Unsere Projekte

  • Prof. Tobias Lange I Prostatakarzinom-Xenografts
  • Prof. Tobias Lange I Prostatakarzinom-Xenografts

    Translationale Forschung zur Metastasierung des Prostatakarzinoms

    Die Prognose von Prostatakarzinom-Patienten verschlechtert sich rapide mit dem Auftreten hämatogener Metastasen. Oft ist es unklar, welche Patienten im Krankheitsverlauf Metastasen entwickeln werden.

    Das Ziel dieses Projektes ist daher, Moleküle zu identifizieren, die funktionell bedeutsam sind für die hämatogene Metastasierung humaner Prostatakarzinomzellen. Auf diese Weise wollen wir dazu beitragen, einerseits potenzielle neue therapeutische Zielstrukturen zu entdecken und andererseits den klinischen Verlauf besser vorhersagen zu können.

    Zur Realisierung dieses Ziels verwenden wir eine Reihe von Prostatakarzinomzelllinien, die im spontan metastasierenden Xenograftmodell ein unterschiedlich starkes Metastasierungsverhalten zeigen. Durch die vergleichende Analyse der Gen- und Proteinexpression in den unterschiedlich metastatischen Xenografttumoren können wir Rückschlüsse auf möglicherweise metastasierungsrelevante Gene oder Proteine ziehen, die als zukünftige Zielstrukturen geeignet sein könnten. In Zusammenarbeit mit der Martini-Klinik und dem Institut für Pathologie können sie zudem hinsichtlich ihrer prognostischen Bedeutung an Patientenmaterial getestet werden.

    Umgekehrt können einzelne Moleküle, die durch die immer detailliertere Charakterisierung des Prostatakarzinom-Genoms von anderen Gruppen neu identifiziert werden, in unseren Modellen hinsichtlich der funktionellen Bedeutung für Tumorwachstum und -metastasierung getestet werden.

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  • Prof. Tobias Lange I Die Adhäsionskaskade im Prostatakarzinom
  • Prof. Tobias Lange I Die Adhäsionskaskade im Prostatakarzinom

    Die funktionelle Bedeutung von Adhäsionsmolekülen der Leukozytenadhäsionskaskade bei der Metastasierung des Prostatakarzinoms

    In diesem Projekt erforschen wir im Allgemeinen die Bedeutung der Tumorzell-/Endothel-Interaktion für die Metastasierung des Prostatakarzinoms und im Speziellen den Einfluss einzelner Adhäsionsmoleküle auf diesen Prozess. Durch Hemmung dieser Moleküle versuchen wir, die Verweildauer der Tumorzellen im Blutstrom zu verlängern und somit die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass sie zugrunde gehen, bevor sie Metastasen bilden.

    Hierfür verwenden wir unsere spontan metastasierenden Prostatakarzinom-Xenograftmodelle.

    Als weiteres Resultat dieses Projektes habe wir einen bislang unbekannten Zusammenhang zwischen der Tumorzelladhäsion über Selektine und der Tumorzelladhäsion über Integrine entdeckt, dessen zugrundeliegender Mechanismus in diesem Projekt zusätzlich erforscht wird.

    Das Projekt wird von der Deutschen Forschungsgesellschaft (DFG) gefördert.

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  • Prof. Tobias Lange I E-Selektin-Liganden auf Tumorzellen
  • Prof. Tobias Lange I E-Selektin-Liganden auf Tumorzellen

    Charakterisierung von E-Selektin-Liganden auf Tumorzellen und deren Bedeutung für unterschiedliche endotheliale Adhäsionsmuster

    Tumore des Menschen leiten sich von einer Vielzahl unterschiedlichster Organe bzw. Gewebe ab. Umso überraschender ist es, dass viele Tumoren unabhängig von ihrer Herkunft die Fähigkeit teilen, E-Selektin zu binden und sich dadurch an Endothelzellen anzuheften.

    Wir haben kürzlich herausgefunden, dass Tumoren unterschiedlicher Herkunft sich aber in den dafür verwendeten Zuckerstrukturen (=E-Selektin-Liganden) auf ihrer Oberfläche unterscheiden. Neben den bereits lange bekannten E-Selektin-Liganden sialyl-Lewis X und sialyl-Lewis A konnten wir weitere Zuckerstrukturen identifizieren, die von bestimmten Tumoren für die E-Selektinbindung und folglich die Anheftung fürs Endothel genutzt werden. Wir konnten beobachten, dass die Art der verwendeten Zucker über die Affinität für das E-Selektin entscheidet und unterschiedliche endotheliale Adhäsionsmuster bedingt. In diesem Projekt widmen wir uns der näheren Charakterisierung weiterer E-Selektin-Liganden auf menschlichen Tumorzellen, den jeweiligen Trägerproteinen und den Synthesewegen, die zur Herstellung dieser Zuckerreste notwendig sind.

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  • Prof. Christine Stürken, Dr. Vera Freytag M. Sc. I Metastasierung von Ovarialkarzinomen
  • Prof. Christine Stürken, Dr. Vera Freytag M. Sc. I Metastasierung von Ovarialkarzinomen

    Untersuchung der peritonealen Metastasierung von Ovarialkarzinomen

    An der peritonealen Karzinose, einem tumorösen Befall des Bauchfells (Peritoneum) erkranken jährlich über 20.000 Menschen in Deutschland. Die meisten Patienten versterben daran innerhalb eines Jahres. Der Befall des Peritoneums durch Tumorzellen geht in der Regel nicht vom Peritoneum selbst aus. Ursache hierfür sind Karzinome des Ovars, des Magens und des Pankreas. Während solide Primärtumore durch gezielte Maßnahmen häufig therapiert werden können, ist die erfolgreiche Behandlung ins Peritoneum eingewanderter und metastasierender Tumorzellen bis heute sehr schwierig.

    Trotz Fortschritten aus der Grundlagenforschung ist der komplexe Mechanismus der Metastasierung gerade im Hinblick auf das Peritoneum bislang noch immer unverstanden. Die Ausbreitung im Peritoneum stellt ein massives medizinisches Therapieproblem dar, da das Wachstum von Metastasen zu Funktionsstörungen der befallenen Bauchorgane führen kann. Auch kann es durch die Ansammlung von entzündlichem Bauchwasser (Ascites) zur Verdrängung oder Einengung der Bauchorgane kommen. Eine Peritoneal-Karzinose ist immer Ausdruck einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung und geht mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung einher.

    Gegenwärtig ist die Datenlage noch unzureichend. Entscheidend ist die Frage, inwieweit Zelladhäsionsmoleküle der Integrin-Familie auf der Tumorzelle oder auf dem Mesothel des Peritoneums die Metastasierung fördern und welche molekularen Vorgänge dahinter stehen. Viele Mitglieder der Integrin-Familie spielen eine entscheidende Rolle im Prozess der Leukozyten-Emigration im Rahmen von Entzündungsreaktionen und bei Vorgängen, die zu neoplastischen Transformationen sowie zur Metastasenbildung führen. Hier ist vor allem die Integrin-vermittelte Wechselwirkung zwischen Zellen und der extrazellulären Matrix gestört. Integrine fungieren als sogenannte Matrixrezeptoren, d.h. sie vermitteln hauptsächlich eine Bindung an Komponenten der extrazellulären Matrix, sind aber ebenso in der Lage, heterophile Interaktionen mit anderen Adhäsionsmolekülen einzugehen. Diese Rezeptorfunktionen sind von entscheidender Bedeutung für die Migration der Tumorzellen ins Gewebe, weil sie einerseits den Kontakt zur Matrix fördern und andererseits für das Überleben der Tumorzellen im Blutstrom notwendig sind.

    Ziel des Versuchsvorhabens ist es, Erkenntnisse darüber zu gewinnen, welchen Einfluss Integrine auf die peritoneale Karzinose ausüben und welcher Regulation die Integrine bei der peritonealen Metastasierung unterliegen.

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  • Prof. Christine Stürken I Transkriptionsfaktoren beim Mammakarzinom
  • Prof. Christine Stürken I Transkriptionsfaktoren beim Mammakarzinom

    Die Rolle von Transkriptionsfaktoren der AP1-Familie beim Mammakarzinom

    Das Mammakarzinom ist mit einer Inzidenz von über 28% aller Krebsneuerkrankungen die häufigste Krebserkrankung der Frau (GEKID, 2010).

    In diesem Versuchsvorhaben wird ein besonderes Augenmerk auf die Metastasierung des Mammakarzinoms mit Hinblick auf die Zelladhäsionsmoleküle und deren Beeinflussung durch Transkriptionsfaktoren gelegt. Das zentrale Problem bei der Metastasierung besteht in der Veränderung der Anheftungseigenschaften der Tumorzellen. Unter dem Begriff Zelladhäsionsmoleküle wird eine Gruppe von Molekülen verstanden, die auf Oberflächen von Zellen vorkommen. Es handelt sich hierbei um membranständige Zuckerstrukturen, die aufgrund ihrer Struktur in vier verschiedene Adhäsionsmolekül-Familien (Cadherine, Integrine, Selektine und Immunglobuline) zusammengefasst werden können.

    Eine Beteiligung bei der Metastasierung von Mammakarzinomen konnte für zahlreiche Mitglieder dieser Adhäsionsmoleküle nachgewiesen werden. In normalen Geweben werden biologische Vorgänge, wie beispielsweise Proliferation, Differenzierung (Spezialisierung), Apoptose oder auch die Zelladhäsion (Anheftung) durch die Regulation spezifischer Gene mit Hilfe von Signalketten koordiniert. Am Ende solcher Signalketten stehen in der Regel Transkriptionsfaktoren, die entweder an spezifische DNA-Bindungssequenzen binden oder mit dem RNA-Polymerase II-Initiationskomplex in Kontakt treten und somit die Transkription des jeweiligen Zielgens aktivieren oder unterdrücken. Die Mitglieder der AP-1 Familie (activating protein-1) sind solche Transkriptionsfaktoren, die angeregt durch externe Stimuli (wie Hormone, Wachstumsfaktoren oder Strahlung etc.) verschiedene Prozesse in der Zelle aktivieren. Zu der AP-1 Familie gehören hauptsächlich die Mitglieder der Fos-Proteine (cFosB, FosB, Fra-1 und Fra-2) und der Jun-Proteine (cJun, JunB und JunD).

    In diesem Versuchsvorhaben geht es im Wesentlichen um einen Vertreter der Fos-Familie Fra-2. Die Datenlage des Transkriptionsfaktors Fra-2 (Fos-related antigen 2) bezüglich seines Einflusses in die Karzinogenese beim Mammakarzinom ist noch unzureichend. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe um Frau Dr. rer. nat. habil. Karin Milde-Langosch (Gynäkologie/Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf) konnte in den vergangenen Jahren belegt werden, dass die Mitglieder der Fos-Familie (cFos, Fra-1 und Fra-2) eine regulatorische Rolle bei der Metastasierung von Mammakarzinomen einnehmen. Anhand von Xenograft-Modellen soll die Rolle von Fra-2 beim Mammakarzinom weiter aufgeklärt werden.

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  • PD Dr. Ursula Valentiner I Die Adhäsionskaskade beim Neuroblastom
  • PD Dr. Ursula Valentiner I Die Adhäsionskaskade beim Neuroblastom

    Die Rolle von Zelladhäsionsmolekülen bei der Metastasierung von Neuroblastomen

    Das Neuroblastom ist mit sechs bis acht Prozent der zweithäufigste solide Tumor des Kindesalters. Es ist ein embryonaler Tumor, der aus unreifen Zellen des sympathischen Nervensystems entsteht, am häufigsten im Nebennierenmark oder paravertebral im Bereich des sympathischen Grenzstrangs.
    Das klinische Bild des Tumors ist sehr heterogen. So gibt es einerseits metastasierende Neuroblastome im frühen Kindesalter (< achtzehn Monate) im sogenannten Stadium 4s, die spontan regredieren oder differenzieren und andererseits aggressiv wachsende Neuroblastome, die schwer behandelbar sind.

    Die Prognose hängt von der Ausbreitung, dem Vorliegen von Fernmetastasen und der Malignität des Tumors ab. Dabei gehen mikroskopische und molekulargenetische Kriterien wie die Amplifikation des Onkogens MYCN in die Malignitätsbeurteilung ein. Ältere Kinder mit metastasiertem Neuroblastom (Stadium 4) haben nach wie vor eine ungünstige Prognose trotz intensiver Therapie. Bei fast der Hälfte dieser Kinder liegen zum Zeitpunkt der Diagnose schon Fernmetastasen vor. Metastasen treten beim Neuroblastom am häufigsten im Knochenmark und in der Leber, seltener im Gehirn und in der Lunge auf.

    Das Auftreten von Fernmetastasen stellt auch beim Neuroblastom einen entscheidenden prognostischen Faktor dar. Um neue therapeutische Ansätze entwickeln zu können, ist es daher wichtig die komplexen Mechanismen der Metastasierung besser zu verstehen.

    Zelladhäsionsmoleküle (CAM) spielen bei der Metastasierung eine entscheidende Rolle. So müssen CAMs, die die Zell-Zelladhäsion zwischen den Tumorzellen vermitteln, herunterreguliert werden, damit Tumorzellen aus dem Primärtumor ins Blutgefäßsystem einwandern können. CAMs hingegen, die die Adhäsion an das Gefäßendothel vermitteln, müssen am Ort der Metastasierung hochreguliert werden, da die Adhäsion an das Endothel eine notwendige Voraussetzung für die Extravasation der Tumorzellen ist.
    Zu den Zelladhäsionsmolekülen gehört die Familie der Integrine, die bei der Leukozyten-Emigration im Rahmen von Entzündungsreaktionen und bei Vorgängen, die zu neoplastischen Transformationen sowie zur Metastasierung führen, von Bedeutung sind. Integrine binden sowohl an Komponenten der extrazellulären Matrix als auch heterophil an andere Zellen. Diese Bindungen führen zu Signalübertragungen zwischen Zellen und ihrer Umgebung und beeinflussen so das Überleben und die Migration der Zellen.

    Ziel unserer Untersuchungen ist es Erkenntnisse über den Einfluss insbesondere von Integrinen, aber auch anderen Zelladhäsionsmolekülen, wie z.B. CAMs der Immunglobulin Superfamilie, auf die Metastasierung von Neuroblastomen zu gewinnen. Dazu wird die Rolle dieser Moleküle bezüglich Zellproliferation, Migration, Invasion und adhäsiver Eigenschaften in vitro untersucht, sowie das Tumorwachstum und die Metastasierung im Xenograft-Modell.

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  • Prof. Daniel Wicklein I Intraperitoneale Karzinose beim Pankreaskarzinom
  • Prof. Daniel Wicklein I Intraperitoneale Karzinose beim Pankreaskarzinom

    Intraperitoneale Karzinose beim Pankreaskarzinom

    Die nach wie vor hohe Sterblichkeit bei Karzinompatienten ist zu ca. 90% durch metastatische Prozesse bedingt. Neben der lymphatischen Ausbreitung von Tumorzellen oder der hämatogenen (Fern-)Metastasierung (z.B. in Lunge und Leber) tritt in der Bauchhöhle eine besondere Form der Metastasierung, die peritoneale Karzinose, auf.

    Die peritoneale Karzinose stellt vor allem beim Ovarial-, Magen- und Pankreaskarzinom ein typisches Progressionsstadium der Erkrankung dar und ist eine häufige postoperative Komplikation.
    Peritonealkarzinosen führen bislang unausweichlich zum Tod der Patienten. Eine kurative Therapiemöglichkeit existiert bislang nicht, weshalb neue Erkenntnisse zu den Mechanismen dieser peritonealen Aussaat von Tumorzellen dringend erforderlich sind, um neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Insbesondere ein besseres Verständnis der Rolle des Plattenepithels der Bauchhöhle, des peritonealen Mesothels, könnte hierbei sehr hilfreich sein.

    In mehreren Arbeiten konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass bei der hämatogenen Metastasierung solche Zelladhäsionsmoleküle eine entscheidende Rolle spielen, welche die Transmigration von Leukozyten in einen Entzündungsherd steuern. Der erste Schritt dieser Kaskade besteht darin, dass E- und P-Selektine auf den Endothelzellen der Gefäße die im Blutstrom zirkulierenden Leukozyten anhalten.

    Da Endo- und Mesothelzellen des humanen und murinen Peritoneums E- und P-Selektin exprimieren, lag eine Analogie im Verhalten zwischen Endothel- und Mesothelzellen nahe, insbesondere da beide Epithelarten embryologisch, strukturell und funktionell sehr ähnlich sind. Wir konnten in einem Xenograft-Modell zeigen, dass die Selektine offensichtlich essentiell an der Ausbildung der intraperitonealen Karzinose beteiligt sind.

    Da das Fehlen der Selektine zwar die Karzinose drastisch reduzierte, aber nicht völlig verhinderte, lag es nahe weitere Moleküle der Adhäsionskaskade zu untersuchen. Den Selektinen in der Kaskade unmittelbar nachgeschaltet ist die Gruppe der Integrine. Da wir in den intraperitonealen Karzinosen, die sich im Xenograft-Modell des Pankreaskarzinoms trotz Fehlen der Selektine entwickelten, deutliche Hinweise darauf fanden, dass Integrine verstärkt vorhanden waren, veränderten wir die Pankreaskarzinomzellen derart, dass sie kaum noch in der Lage waren, diese Integrine zu bilden. In ersten Versuchen zeigte sich für diese Zellen, dass das Tumorwachstum signifikant geringer war als für die unveränderten Kontrollen.

    Zurzeit wird ein therapeutisches Xenograft-Modell entwickelt, um die Wirksamkeit von Selektin- und Integrin-Blockern bzw. eine Kombination aus beiden in Bezug auf die Ausbildung der peritonealen Karzinose zu untersuchen.

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