Barrierefunktion der Haut

Die Haut ist eine essentielle Barriere für unseren Körper. Sie verhindert das Eindringen von Pathogenen, Allergenen und sonstigen Fremdstoffen sowie den Verlust von Wasser und gelösten Stoffen. Eine Beeinträchtigung der Hautbarriere ist Auslöser oder verschlimmert verschiedene Hauterkrankungen.

  • Die Hautbarriere setzt sich zusammen aus verschiedenen Komponenten: den mechanischen Barrieren des Stratum corneums und der Tight Junctions, der Mikrobiom-Barriere, der immunologischen Barriere bestehend aus Immunzellen und Cytokinen und der chemischen Barriere bestehend aus antimikrobiellen Peptiden. Diese Barrieren stehen in Interaktion miteinander und die Veränderung einer bestimmten Komponente beeinflusst die anderen Komponenten.

    Die Hautbarriere spielt eine wichtige Rolle bei Erkrankungen. Es ist mittlerweile beispielsweise bekannt, dass bei der Atopischen Dermatitis (Neurodermitis) ein Hautbarrieredefekt, der verschiedene Ursachen haben kann, zu einem Teufelskreis der Erkrankung führt: Das Eindringen von Allergenen und die Besiedelung/Infektion mit Pathogenen aufgrund der verminderten Barrierefunktion führt zu einer (überschiessenden) Reaktion des Immunsystems mit einer kutanen Entzündung, die wiederum zu einer weiteren Verschlechterung der Hautbarriere führt. Auch bei Wunden ist der komplette Verlust der Hautbarriere ein gravierendes Problem, da durch das erleichterte Eindringen von Pathogenen sowie dem Austrocknen der Wunden der Entwicklung von chronischen Wunden Vorschub geleistet wird.

    Im Zentrum unseres Interesses liegen die Tight Junctions (TJs), und ihre Interaktion mit den anderen Hautbarrieren. TJs sind Zell-Zellverbindungen, die im Stratum granulosum eine Barriere ausbilden. Der Verlust des TJ Proteins Claudin-1 führt in Mäusen am ersten Tag nach Geburt zum Tod aufgrund von starker Dehydratation über die Haut. TJs werden sowohl in der interfollikulären Epidermis, als auch im Haarfollikel gefunden. Ihr Aufbau ist äußerst komplex mit einer Vielzahl von Transmembran- und TJ Plaque Proteinen, die zum einen die Dichtigkeit der TJs bestimmen und regulieren, zum anderen Signale in die Zelle weiterleiten und somit am cell signaling beteiligt sind. Wir konnten in den letzten Jahren zeigen, dass TJ Proteine - neben der Barrierefunktion - eine Rolle in Differenzierung, Proliferation, Apoptose und Zell-Zell-Adhäsion von Keratinocyten spielen. Diese Funktionen werden, zumindest zum Teil, von TJ Proteinen ausserhalb von TJ-Strukturen vermittelt, sind also TJ-unabhängig.

    TJs interagieren mit dem Stratum corneum, der immunologischen Barriere und den antimikrobiellen Peptiden.

    Bei verschiedenen Hauterkrankungen sind TJs bzw. TJ-Proteine verändert. Dabei unterscheidet man Erkrankungen, bei denen ein TJ-Defekt ursächlich ist und Erkrankungen, bei denen der TJ Proteindefekt im Laufe der Erkrankung auftritt und der so zur Pathogenese beiträgt. Zu ersteren gehört das NISCH (neonatal ichthyosis sclerosing cholangitis)-Syndrom, das durch einem Verlust des TJ-Proteins Claudin-1 bedingt ist, zu zweiteren Psoriasis vulgaris und Ichthyosis vulgaris. Für die atopische Dermatitis konnte man in einer nordamerikanischen Kohorte eine genetische Korrelation mit dem Claudin-1 Gen finden, in europäischen Kohorten ist dies aber nicht der Fall, TJ-Proteine sind dort aber sekundär verändert.

    Neben der negativen Beeinträchtigung der Hautbarriere bei Erkrankungen gibt es aber auch Situationen, in denen die Hautbarriere bewusst beeinträchtigt werden soll, nämlich bei der topischen Applikation von Arzneimitteln („drug delivery“).
    Ein besseres Verständnis der TJ Barriere im Speziellen und ihrer Interaktion mit anderen Barrieren wird in Zukunft helfen, Formulierungen für die topische Applikation zu optimieren. Zur Testung dieser Formulierungen haben wir verschiedene Modellsysteme entwickelt (ex-vivo Hautmodelle , 3D-Epidermismodelle, ex-vivo Schleimhautmodelle, siehe auch Dienstleistungen ).

    MitarbeiterInnen:

    Katja Bäsler (biol. Doktorandin)
    Sophia Bergmann (biol. Doktorandin)
    Barbara von Bünau (med. Doktorandin)
    Pia Houdek (MTA)
    Katharina Rose (med. Doktorandin)
    Germar Schüring (M.A., IT-Kaufmann)
    Christopher Ueck (biol. Doktorand)
    Dr. Domenica Varwig-Janßen (Ärztin)
    Sabine Vidal-y-Sy (MTA)
    Ewa Wladykowski (MTA)
    Michaela Zorn-Kruppa (PostDoc)

    Publikationen

    J.M. Brandner, S. Kief, C. Grund, M. Rendl, P. Houdek, C. Kuhn, E. Tschachler, W.W. Franke, I. Moll
    Organization and formation of the tight junction system in human epidermis and cultured keratinocytes
    Eur J Cell Biol, 81 (2002) 253-263

    J.M. Brandner, M. McIntyre, S. Kief, E. Wladykowski, I. Moll
    Expression and localization of tight junction-associated proteins in human hair follicles
    Arch Dermatol Res, 295 (2003) 211-221

    J.M. Brandner, J.D. Schulzke
    Hereditary barrier-related diseases involving the tight junction: lessons from skin and intestine
    Cell Tissue Res, 360 (2015) 723-748

    J.M. Brandner, M. Zorn-Kruppa, T. Yoshida, I. Moll, L.A. Beck, A. De Benedetto
    Epidermal tight junctions in health and disease
    Tissue Barriers, 3 (2015) e974451

    R. Gruber, P.M. Elias, D. Crumrine, T.K. Lin, J.M. Brandner, J.P. Hachem, R.B. Presland, P. Fleckman, A.R. Janecke, A. Sandilands, W.H. McLean, P.O. Fritsch, M. Mildner, E. Tschachler, M. Schmuth
    Filaggrin genotype in ichthyosis vulgaris predicts abnormalities in epidermal structure and function
    Am J Pathol, 178 (2011) 2252-2263

    R. Gruber, C. Bornchen, K. Rose, A. Daubmann, T. Volksdorf, E. Wladykowski, Y.S.S. Vidal, E.M. Peters, M. Danso, J.A. Bouwstra, H.C. Hennies, I. Moll, M. Schmuth, J.M. Brandner
    Diverse Regulation of Claudin-1 and Claudin-4 in Atopic Dermatitis
    Am J Pathol, 185 (2015) 2777-2789

    N. Kirschner, C. Poetzl, P. von den Driesch, E. Wladykowski, I. Moll, M.J. Behne, J.M. Brandner
    Alteration of tight junction proteins is an early event in psoriasis: putative involvement of proinflammatory cytokines
    Am J Pathol, 175 (2009) 1095-1106

    N. Kirschner, C. Bohner, S. Rachow, J.M. Brandner
    Tight junctions: is there a role in dermatology?
    Arch Dermatol Res, 302 (2010) 483-493

    N. Kirschner, P. Houdek, M. Fromm, I. Moll, J.M. Brandner
    Tight junctions form a barrier in human epidermis
    Eur J Cell Biol, 89 (2010) 839-842

    N. Kirschner, M. Haftek, C.M. Niessen, M.J. Behne, M. Furuse, I. Moll, J.M. Brandner
    CD44 regulates tight-junction assembly and barrier function
    J Invest Dermatol, 131 (2011) 932-943

    N. Kirschner, J.M. Brandner
    Barriers and more: functions of tight junction proteins in the skin
    Ann N Y Acad Sci, 1257 (2012) 158-166

    N. Kirschner, R. Rosenthal, D. Gunzel, I. Moll, J.M. Brandner
    Tight junctions and differentiation--a chicken or the egg question?
    Exp Dermatol, 21 (2012) 171-175

    N. Kirschner, R. Rosenthal, M. Furuse, I. Moll, M. Fromm, J.M. Brandner
    Contribution of tight junction proteins to ion, macromolecule, and water barrier in keratinocytes
    J Invest Dermatol, 133 (2013) 1161-1169

    S. Rachow, M. Zorn-Kruppa, U. Ohnemus, N. Kirschner, S. Vidal-y-Sy, P. von den Driesch, C. Bornchen, J. Eberle, M. Mildner, E. Vettorazzi, R. Rosenthal, I. Moll, J.M. Brandner
    Occludin is involved in adhesion, apoptosis, differentiation and Ca2+-homeostasis of human keratinocytes: implications for tumorigenesis
    PLoS One, 8 (2013) e55116

Entwicklung von Testsystemen

Neue Wirkstoffe, Formulierungen und physikalische Therapieoptionen müssen präklinisch an geeigneten Testsystemen auf ihre Wirksamkeit aber auch auf ihre Unbedenklichkeit überprüft werden. Auch eine Optimierung von Formulierungen ist möglichst an tierversuchsfreien Testsystemen durchzuführen. Darüber hinaus sind durch das Inkrafttreten von REACH (Registration, Evaluation, Authorization, and Restriction of Chemicals) valide in-vitro Testsysteme für eine Vielzahl von toxikologische Unbedenklichkeitsprüfungen nötig. Wir entwickeln Testsysteme für Haut, Schleimhaut und Auge.


Diese bieten wir teilweise auch als Dienstleistungen an.

  • Zur Untersuchung von physiologischen und pathophysiologischen Vorgängen in der Haut haben wir folgende Modelle entwickelt und führen weiterhin Grundlagenforschung und Testungen mit ihnen durch:

    • Porcines und humanes ex-vivo Wundheilungsmodell
    • Porcines Ex-vivo Infektionsmodell
    • Humane 3D Epidermis- und Vollhautmodelle
    • Porcines und humanes ex-vivo Penetrationsmodell (Hamburg model of penetration)
    • Porcines Mundschleimhautmodell

    Porcines und humanes ex-vivo Wundheilungsmodell

    Bei diesem Modell handelt es sich um ein patentiertes Vollhaut-Wundmodell, das sowohl auf Basis von Schweinehaut, als auch von menschlicher Haut generiert werden kann. Das Modell kann 5-7 Tage für die Beobachtung von allgemeinen Wundheilungsvorgängen oder für die Testung von Wirkstoffen, Cremes, Gelen, Wundauflagen, physikalischen Wundbehandlungen etc. verwendet werden. Es umfasst sowohl Teile der 1. Wundheilungsphase (Entzündungsphase) als auch die 2. Wundheilungsphase (Regenerationsphase).

    In den letzten Jahren haben wir dieses Modell zu einem infizierten ex-vivo Wundheilungsmodell weiterentwickelt (siehe Dienstleistungen ).

    Publikationen

    J.M. Brandner, S. Kief, C. Grund, M. Rendl, P. Houdek, C. Kuhn, E. Tschachler, W.W. Franke, I. Moll
    Organization and formation of the tight junction system in human epidermis and cultured keratinocytes
    Eur J Cell Biol, 81 (2002) 253-263

    J.M. Brandner, P. Houdek, B. Husing, C. Kaiser, I. Moll
    Connexins 26, 30, and 43: differences among spontaneous, chronic, and accelerated human wound healing
    J Invest Dermatol, 122 (2004) 1310-1320

    J.M. Brandner, P. Houdek, T. Quitschau, U. Siemann-Harms, U. Ohnemus, I. Willhardt, I. Moll
    An ex-vivo model to evaluate dressings and drugs for wound healing.
    EWMA J, 6 (2006) 11-15

    J.M. Brandner, S. Zacheja, P. Houdek, I. Moll, R. Lobmann
    Expression of matrix metalloproteinases, cytokines, and connexins in diabetic and nondiabetic human keratinocytes before and after transplantation into an ex vivo wound-healing model
    Diabetes Care, 31 (2008) 114-120

    I. Moll, P. Houdek, Schmidt H, Moll R
    Characterization of epidermal wound healing in a human skin organ culture model: Acceleration by transplanted keratinocytes
    J Invest Dermatol, 111 (1998) 251-258

    A. Neub, P. Houdek, U. Ohnemus, I. Moll, J.M. Brandner
    Biphasic regulation of AP-1 subunits during human epidermal wound healing
    J Invest Dermatol, 127 (2007) 2453-2462

    C.S. Wright, S. Pollok, D.J. Flint, J.M. Brandner, P.E. Martin
    The connexin mimetic peptide Gap27 increases human dermal fibroblast migration in hyperglycemic and hyperinsulinemic conditions in vitro
    J Cell Physiol, 227 (2012) 77-87

    M. Vockel, S. Pollok, U. Breitenbach, I. Ridderbusch, H.J. Kreienkamp, J.M. Brandner
    Somatostatin inhibits cell migration and reduces cell counts of human keratinocytes and delays epidermal wound healing in an ex vivo wound model
    PLoS One, 6 (2011) e19740

    S. Ebeling, K. Naumann, S. Pollok, T. Wardecki, Y.S.S. Vidal, J.M. Nascimento, M. Boerries, G. Schmidt, J.M. Brandner, I. Merfort
    From a traditional medicinal plant to a rational drug: understanding the clinically proven wound healing efficacy of birch bark extract
    PLoS One, 9 (2014) e86147

    M. Zubair, H. Nybom, C. Lindholm, J.M. Brandner, K. Rumpunen
    Promotion of wound healing by Plantago major L. leaf extracts - ex-vivo experiments confirm experiences from traditional medicine
    Nat Prod Res, (2015) 1-3

    Porcines Ex-vivo Infektionsmodell

    Bei diesem Modell handelt es sich um ein Vollhaut-Modell, das mit Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa oder Candida albicans infiziert wird.
    Wir verwenden dieses Modell, um die Interaktion von Bakterien/Pilzen mit den verschiedenen Komponenten der Hautbarriere aufzuklären. Darüberhinaus kann man das Modell zur Testung der antimikrobiellen/fungiziden Wirkung von Substanzen oder Wundauflagen in einem Kontext, der nicht nur die Pathogene und die Substanzen/Wundauflagen sondern auch die Interaktion mit der Haut berücksichtigt, verwenden (siehe auch Dienstleistungen).
    Die Arbeiten werden in Kooperation mit Prof. Holger Rohde (Institut für Med. Mikrobiologie, Virologie und Hygiene) durchgeführt.
    Wir haben dieses Modell auch in nicht-infizierter Form verwendet, um die Wirkung von Schlangengiften zu testen.

    Publikationen

    M. Molander, D. Staerk, H. Morck Nielsen, J.M. Brandner, D. Diallo, C. Kusamba Zacharie, J. van Staden, A.K. Jager
    Investigation of skin permeation, ex vivo inhibition of venom-induced tissue destruction, and wound healing of African plants used against snakebites
    J Ethnopharmacol, 165 (2015) 1-8

    U. Ohnemus, K. Kohrmeyer, P. Houdek, H. Rohde, E. Wladykowski, S. Vidal, M.A. Horstkotte, M. Aepfelbacher, N. Kirschner, M. J. Behne, I. Moll, J. M. Brandner
    Regulation of epidermal tight-junctions (TJ) during infection with exfoliative toxin-negative Staphylococcus strains.
    J Invest Dermatol 128 (2008) 906-916

    Humane 3D Epidermis- und Vollhautmodelle

    Der Aufbau der 3D Epidermismodelle erfolgt aus primären Keratinozyten, die durch spezielle Kultivierungsbedingungen (Air-Liquid-Interface) innerhalb eines bestimmten Zeitraums eine ordentlich geschichtete Epidermis und eine funktionsfähige Stratum corneum- und Tight Junction-Barriere ausbilden. Bei 3D Vollhautmodellen werden Fibroblasten in eine Kollagenmatrix eingesät, anschließend Keratinozyten auf diesem Konstrukt ausgesät und schließlich im Air-Liquid Interface-Verfahren kultiviert.
    Epidermis- und Vollhautmodelle werden immunhistologisch, biochemisch, molekularbiologisch und funktionell untersucht sowie z.B. durch knock-down von bestimmten Proteinen oder die Verwendung von (genetisch veränderten) Patientenzellen manipuliert.

    Publikationen

    J.M. Brandner, S. Kief, C. Grund, M. Rendl, P. Houdek, C. Kuhn, E. Tschachler, W.W. Franke, I. Moll
    Organization and formation of the tight junction system in human epidermis and cultured keratinocytes
    Eur J Cell Biol, 81 (2002) 253-263.

    R. Gruber, P.M. Elias, D. Crumrine, T.K. Lin, J.M. Brandner, J.P. Hachem, R.B. Presland, P. Fleckman, A.R. Janecke, A. Sandilands, W.H. McLean, P.O. Fritsch, M. Mildner, E. Tschachler, M. Schmuth
    Filaggrin genotype in ichthyosis vulgaris predicts abnormalities in epidermal structure and function
    Am J Pathol, 178 (2011) 2252-2263

    S. Rachow, M. Zorn-Kruppa, U. Ohnemus, N. Kirschner, S. Vidal-y-Sy, P. von den Driesch, C. Bornchen, J. Eberle, M. Mildner, E. Vettorazzi, R. Rosenthal, I. Moll, J.M. Brandner
    Occludin is involved in adhesion, apoptosis, differentiation and Ca2+-homeostasis of human keratinocytes: implications for tumorigenesis
    PLoS One, 8 (2013) e55116

    Porcines und humanes ex-vivo Penetrationsmodell (Hamburg model of penetration)

    Dieses porcine bzw. humane Vollhautmodell dient Untersuchungen zur Penetration von Substanzen (z.B. in unterschiedlichen Formulierungen) in verschiedene Schichten der Haut. Wir konnten zeigen, dass dieses Modell viabel und metabolisch aktiv ist, dass es eine normale Differenzierung, Tight Junction-Barriere und Proliferation aufweist, und dass humane und porcine Haut sich vergleichbar verhalten.

    Publikationen

    M.E. Herbig, P. Houdek, S. Gorissen, M. Zorn-Kruppa, E. Wladykowski, T. Volksdorf, S. Grzybowski, G. Kolios, C. Willers, H. Mallwitz, I. Moll, J.M. Brandner
    A custom tailored model to investigate skin penetration in porcine skin and its comparison with human skin
    Eur J Pharm Biopharm, 95 (2015) 99-109

    Porcines Munschleimhautmodell

    In diesem auf porciner Mundschleimhaut basierten Modell können wir beispielsweise die Wirksamkeit von verschiedenen Antimykotika, Antiseptika oder Waschlotionen auf ihre antimykotische/antibakterielle Wirkung testen (siehe auch Dienstleistungen , aber auch auf zellbiologische Parameter der Mundschleimhaut wie beispielsweise Viabilität, Proliferation, Apoptose, Differenzierung und Barrierefunktion.

    Publikationen

    U. Ohnemus, C. Willers, M. Bubenheim, M. A. Horstkotte, P. Houdek, F. Fischer, P. Schmage, I. Moll, J. M. Brandner
    An ex-vivo oral mucosa infection model for the evaluation of the topical activity of antifungal agents. Mycoses 51 (2008) 21-29

    MitarbeiterInnen:

    Pia Houdek (MTA)
    Germar Schüring (M.A., IT-Kaufmann)

Molekulare Andrologie

  • Bisher ist es nicht gelungen, die Identität der humanen spermatogonialen Stammzellen hinreichend aufzuklären. Diese Zellen könnten jedoch therapeutisch eingesetzt werden.

    Wir haben mittels Microarray-Analyse den Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) als Spermatogonien-spezifischen Marker identifiziert. Er kommt auf der Zelloberfläche und im Cytoplasma von nicht-proliferierenden und nicht-differenzierenden A-Spermatogonien vor, die zusätzlich den Pluripotenzmarker UTF1 exprimieren. Außerdem findet man das FGFR3-Protein lediglich in kleinen spermatogonialen Zellclustern. Diese Befunde legen den möglichen Stammzellcharakter der FGFR3-positiven Spermatogonien nahe.

    Im laufenden Projekt werden nun mit Hilfe magnetischer Beads isolierte FGFR3-positive Spermatogonien per self renewal in einer optimierten Zellkultur unter Anwendung unterschiedlicher Protokolle und verschiedener Wachstumsfaktoren vermehrt, mit dem Ziel, genügend Zellen für eine spätere Xenotransplantation zu generieren. Mit dieser kann der Stammzellcharakter der FGFR3-positiven Spermatogonien bewiesen werden. Vor und nach der Zellkultur sollen die Zellen hinsichtlich ihrer Markerexpression auf verschiedenen Genexpressionsebenen sowie ihrer epigenetischen Merkmale analysiert werden, um potentielle Veränderungen zu detektieren bzw. auszuschließen.

    Die gewonnenen Erkenntnisse könnten zu einem therapeutischen Einsatz von humanen spermatogonialen Stammzellen in der Medizin führen und neue Grundlagen zum Verständnis der humanen Spermatogenese schaffen.

    Mitarbeiterin

    Beate Roth (MTA)

  • In unserer Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns mit der Gen-Expression (das Ein- und Ausschalten von Genen) während der Spermatogenese (Keimzellreifung) im Hoden und in den Spermien (Samenzellen) des Mannes.
    Viele Männer haben eine sog. „idiopathische Infertilität“, d.h. man kennt nicht die Ursachen der verminderten Spermatogenese, die zu einer reduzierten Zahl von Spermien im Ejakulat (Samenflüssigkeit) führt. Hier ist es unser Ziel molekulare Prozesse aufzudecken, welche die Entwicklung der Keimzellen im Hoden stören. Einige Männer besitzen jedoch ein völlig normales Ejakulat, und obwohl die Partnerin gynäkologisch unauffällig ist, kommt es trotzdem über längere Zeit nicht zu einer Schwangerschaft.
    Wir untersuchen, ob bei diesen Männern molekulare Störungen in den Spermien vorliegen, die man nicht in einem normalen Spermiogramm (Analyse der Ejakulat-Qualität) sieht und welche zu einer gestörten Interaktion zwischen Spermium und Eizelle führen könnten.

    Mitarbeiterinnen

    Dr. Heike Cappallo-Obermann (PostDoc)
    Beate Roth (MTA)
    Dr. Andrea Salzbrunn (Ärztin)
    Dr. Varwig-Janßen (Ärztin)

Tumorbiologie

Hauttumore sind ein wichtiges Forschungsgebiet, da sie sehr häufig sind (z.B. Basalzellkarzinom, Inzidenz 100 /100 000 Einwohner/Jahr) bzw. einen sehr aggressiven Verlauf nehmen können (malignes Melanom, Merkelzellkarzinom). Wir beschäftigen uns sowohl in der Grundlagenforschung als auch in der klinischen Forschung mit verschiedenen Hauttumoren. Darüber hinaus untersuchen wir uns im Rahmen der Infertilitätssprechstunde Hodentumoren.

Wundheilung

Barrierefunktion der Haut

In unseren Arbeitsgruppen beschäftigen wir uns sowohl mit Grundlagenaspekten der Wundheilung als auch mit der Entwicklung und Testung von neuen Therapien, z.B. mit transplantierten Keratinocyten oder Naturstoffen.

Grundlagenforschung

  • Die Wundheilung ist ein komplexer Prozess, der in drei einander überlappenden Phasen verläuft:

    1) Entzündungsphase (Abwehr!)
    2) Regenerationsphase (Gewebewachstum!)
    3) Remodellierungsphase (Narbenbildung!)

    Die erste Phase dient dem akuten Verschluss durch Koagulation, der Reinigung der Wunde, der Bildung einer provisorischen Matrix und dem Start der Wundregeneration. Dies wird erreicht durch die Aktivierung von Blutplättichen und Blutgerinnungsfaktoren, durch das Einwandern von Makrophagen und Neutrophilen und die Abgabe von reaktiven Sauerstoffspezies sowie durch das Ausschütten von proinflammatorischen Cytokinen und Wachstumsfaktoren.
    In der zweiten Phase regenerieren sich sowohl Dermis als auch Epidermis durch Proliferation und Migration von Keratinocyten und Fibroblasten, dem Wachstum von neuen Blutgefäßen und der Bildung von extrazellulärer Matrix. In dieser Phase wird die Wunde durch Granulationsgewebe aufgefüllt und durch ein neues Epithel verschlossen.
    Die dritte Phase dient der weitgehend vollständigen Wiederherstellung der Funktionalität der Haut (Barrierefunktion, Reissfestigkeit, Sensitivität). Sie ist gekennzeichnet durch einen Umbau der extrazellulären Matrix, der Verminderung von Myofibroblasten und Blutgefäßen durch Apoptose und der Atrophie der hypertrophen Epidermis. Normalerweise führt die Remodellierung zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Narbe.

    Geraten diese stark kontrollierten und gut aufeinander abgestimmten Vorgänge aus dem Gleichgewicht, entstehen chronische Wunden. Von einer chronischen Wunde spricht man, wenn diese nicht innerhalb von 4-12 Wochen Heilungstendenzen zeigt, obwohl sie fach- und sachgerecht behandelt wurde.
    Ursachen für chronische Wunden sind venöse oder arterielle Gefäßerkrankungen (z.B. Ulcus cruris venosum), metabolische Erkrankungen wie Diabetes melitus (z.B. diabetisches Fußsyndrom), eine falsche Lagerung des Körpers (Decubitus Ulcus) sowie immunologische Erkrankungen (z.B. Pyoderma gangränosum). Darüber hinaus können Infektionen ursächlich oder verstärkend für chronische Wunden sein.

    Tight Junctions sind Barriere bildende Zell-Zell-Verbindungen.
    Die sie aufbauenden Proteine sind aber darüber hinaus auch in Proliferation, Differenzierung, Zell-Zell-Adhäsion und Apoptose involviert. Während der Wundheilung werden TJ Proteine sehr früh wieder in der regenerierenden Epidermis exprimiert. Die Rolle von TJ Proteinen in aktuten und chronischen Wunden sowohl in gesunder als auch in diabetischer Haut und in verschiedenen chronischen Wunden wird derzeit intensiv in unserem Labor erforscht.

    Gap Junctions sind Kanal bildende Zellverbindungen, die die direkte Kommunikation von Zellen vermitteln.
    Sie erlauben den Austausch von Ionen, second messenger Molekülen und Metaboliten bis zu 1000 Da. Gap Junctions werden aus einer Familie von Transmembranproteinen, den Connexinen, aufgebaut. Wir und andere konnten zeigen, dass Gap Junctions bzw. Connexine in der Wundheilung eine wichtige Rolle spielen. Sie beeinflussen Migration, Proliferation, Differenzierung und Apoptose sowie die Cytokinausschüttung von Zellen. Dabei zeigen sich teilweise Unterschiede zwischen „normalen“ Zellen und Zellen diabtischen Ursprungs. In unseren aktuellen Arbeiten untersuchen wir die Wechselwirkung von Connexinen mit anderen Zellverbindungen und Signale, die Gap Junctions während der Wundheilung beeinflussen.

    Publikationen

    J.M. Brandner, P. Houdek, B. Husing, C. Kaiser, I. Moll
    Connexins 26, 30, and 43: differences among spontaneous, chronic, and accelerated human wound healing
    J Invest Dermatol, 122 (2004) 1310-1320

    J.M. Brandner, S. Zacheja, P. Houdek, I. Moll, R. Lobmann
    Expression of matrix metalloproteinases, cytokines, and connexins in diabetic and nondiabetic human keratinocytes before and after transplantation into an ex vivo wound-healing model
    Diabetes Care, 31 (2008) 114-120

    J.M. Brandner, J.D. Schulzke
    Hereditary barrier-related diseases involving the tight junction: lessons from skin and intestine
    Cell Tissue Res, 360 (2015) 723-748

    J.M. Brandner, M. Zorn-Kruppa, T. Yoshida, I. Moll, L.A. Beck, A. De Benedetto
    Epidermal tight junctions in health and disease
    Tissue Barriers, 3 (2015) e974451

    N. Kirschner, M. Haftek, C.M. Niessen, M.J. Behne, M. Furuse, I. Moll, J.M. Brandner
    CD44 regulates tight-junction assembly and barrier function
    J Invest Dermatol, 131 (2011) 932-943

    N. Kirschner, R. Rosenthal, D. Gunzel, I. Moll, J.M. Brandner
    Tight junctions and differentiation--a chicken or the egg question?
    Exp Dermatol, 21 (2012) 171-175

    N. Kirschner, R. Rosenthal, M. Furuse, I. Moll, M. Fromm, J.M. Brandner
    Contribution of tight junction proteins to ion, macromolecule, and water barrier in keratinocytes
    J Invest Dermatol, 133 (2013) 1161-1169

    A. Neub, P. Houdek, U. Ohnemus, I. Moll, J.M. Brandner
    Biphasic regulation of AP-1 subunits during human epidermal wound healing
    J Invest Dermatol, 127 (2007) 2453-2462

    S. Pollok, A.C. Pfeiffer, R. Lobmann, C.S. Wright, I. Moll, P.E. Martin, J.M. Brandner
    Connexin 43 mimetic peptide Gap27 reveals potential differences in the role of Cx43 in wound repair between diabetic and non-diabetic cells
    J Cell Mol Med, 15 (2011) 861-873

    S. Rachow, M. Zorn-Kruppa, U. Ohnemus, N. Kirschner, S. Vidal-y-Sy, P. von den Driesch, C. Bornchen, J. Eberle, M. Mildner, E. Vettorazzi, R. Rosenthal, I. Moll, J.M. Brandner
    Occludin is involved in adhesion, apoptosis, differentiation and Ca2+-homeostasis of human keratinocytes: implications for tumorigenesis
    PLoS One, 8 (2013) e55116

    C.S. Wright, S. Pollok, D.J. Flint, J.M. Brandner, P.E. Martin
    The connexin mimetic peptide Gap27 increases human dermal fibroblast migration in hyperglycemic and hyperinsulinemic conditions in vitro
    J Cell Physiol, 227 (2012) 77-87

    MitarbeiterInnen

    Pia Houdek (MTA)
    Kathrin Schawjinski (med. Doktorandin)
    Sabine Vidal-y-Sy (MTA)
    Ewa Wladykowski (MTA)