Klinische Pharmakologie

  • Homoarginin und seine Rolle im NO-Stoffwechsel

    Unter physiologischen Bedingungen wird im vaskulären Endothel ausreichend NO aus der Aminosäure L-Arginin gebildet. Aufgrund von mechanischer Verletzung des Endothels oder biochemischen Störungen, z.B. durch vermehrte Bildung oder verminderten Abbau endogener methylierter L-Arginin-Derivate (wie Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA), SDMA und L-NMMA kann es zu einer nicht auszureichenden NO-Biosynthese, zur Ausbildung einer endothelialen Dysfunktion kommen (Abbildung 1). Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass es in der DDAH-defizienten Maus, in der ADMA nicht mehr metabolisiert werden kann, zu einer Erhöhung des Blutdrucks und einem verminderten Ansprechen der Aorta auf Acetylcholin kommt [1]. Im Gegensatz zu ADMA zeigen sich für das L-Arginin-Derivat Homoarginin protektive Eigenschaften bei kardiovaskulären Erkrankungen, sowie bezüglich der kardiovaskulären Mortalität [2]. Mit Hilfe von massenspektrometrischen Messverfahren können wir Homoarginin im Hochdurchsatz messen und dadurch große klinische Kollektive untersuchen. Neben der klinischen Forschung arbeitet unsere Arbeitsgruppe auch an der Untersuchung des mechanistischen Zusammenhanges zwischen Homoarginin, bzw. Homoarginin-Mangel und der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen. In Kooperation mit dem Institut für Experimentelle Neuropädiatrie, ZMNH und der Klinik für Kardiologie konnten wir die L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase (AGAT) als das verantwortliche Enzym für die Homoarginin-Synthese identifizieren [3]. In tierexperimentellen Ansätzen wird nun die Bedeutung der AGAT für die Entstehung der Atherosklerose sowie für Änderungen in der Gefäßfunktion und -struktur untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe werden metabolische Untersuchungen mit massenspektrometrischen Techniken sowohl in Tiermodell als auch in klinischen Proben sein. Dazu wurde die 2012 Core Unit "Cardometrics" des DZHK (Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung) gegründet, die zielgerichtete Untersuchungen des Metaboloms in Blutplasma und Gewebeproben anbietet.

    Die Arbeiten werden unterstützt durch Mittel des DZHK e.V.

    Literatur

    [1] Hu X, Atzler D, Xu X, Zhang P, Guo H, Lu Z, Fassett J, Schwedhelm E, Böger RH, Bache RJ, Chen Y. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1 is the critical enzyme for degrading the cardiovascular risk factor asymmetrical dimethylarginine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31:1540-6.
    [2] Atzler D, Schwedhelm E, Choe CU. L-homoarginine and cardiovascular disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015; 18:83-8.
    [3] Choe CU, Atzler D, Wild PS, Carter AM, Böger RH, Ojeda F, Simova O, Stockebrand M, Lackner K, Nabuurs C, Marescau B, Streichert T, Müller C, Lüneburg N, De Deyn PP, Benndorf RA, Baldus S, Gerloff C, Blankenberg S, Heerschap A, Grant PJ, Magnus T, Zeller T, Isbrandt D, Schwedhelm E. Homoarginine levels are regulated by L-arginine:glycine amidinotransferase and affect stroke outcome: results from human and murine studies. Circulation. 2013; 128:1451-61.

    Mitarbeiter

    Kathrin Cordts
    Anna Steenpass

    PD Dr. Edzard Schwedhelm
    schwedhelm@uke.de

    Homoarginin
    Vasodilatation

    Homoarginin und seine Rolle im NO-Stoffwechsel

  • Diabetes und Endothelfunktionen
    Diabetes und Endothelfunktionen

    Diabetiker haben ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen, wobei die Rolle des asymmetrischen Dimethylarginins (ADMA), eines bekannten kardiovaskulären Risikofaktors, bei diesen Patienten bislang noch nicht eindeutig geklärt ist. Wir versuchen aufzuklären, welche Beziehung zwischen metabolischen Veränderungen, kardiovaskulären Komplikationen und den Dimethylarginine besteht. Uns interessiert, ob Patienten mit Insulinresistenz oder Diabetes mellitus im Vergleich zu nicht-diabetischen Patienten unterschiedliche L-Arginin, ADMA oder SDMA Plasmakonzentrationen aufweisen und welchen Einfluss diese auf das kardiovaskuläre Risiko oder das Mortalitätsrisiko dieser Patienten haben. Außerdem wollen wir herausfinden, welche Mechanismen der von uns vermuteten Beziehung zu Grunde liegen und in welcher Richtung die Interaktion stattfindet – beeinflussen Dimethylarginine die Entwicklung oder die klinische Symptomatik der Insulinresistenz bzw. welchen Einfluss haben umgekehrt die metabolischen Veränderungen oder medikamentösen Therapien in diesen Patienten auf die Methylarginine. Neben klinischen Studien führen wir hierzu experimentelle Untersuchungen durch mit dem Ziel, die Mechanismen der von uns vermuteten Wechselwirkungen aufzuklären.

    Des Weiteren interessieren wir uns in unserer Arbeitsgruppe für die Rolle der Dimethylarginine in der Pathogenese der Präeklampsie. In einer aktuellen Studie, die wir zusammen mit der Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Pränatalmedizin durchführen, untersuchen wir die Dimethylarginine bei gesunden Schwangeren sowie bei Frauen, die während der Schwangerschaft eine Präeklampsie entwickeln. Wir wollen herausfinden, ob es Zusammenhänge zwischen den ADMA-Konzentrationen, der Expression bzw. Aktivität der Enzyme, die für den ADMA-Abbau zuständig sind und den klinischen Symptomen der Präeklampsie bestehen. Wir erhoffen uns hierdurch ein besseres Verständnis für die Mechanismen zu entwickeln, die der Ausbildung dieser schwerwiegenden Schwangerschaftskomplikation zugrunde liegen.

  • Isoprostane in der Pathogenese der koronaren Herzkrankheit

    Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung kommt es zur vermehrten Bildung von oxidierten Lipidmediatoren, darunter die Isoprostane [1]. Isoprostane sind Isomere der Prostaglandine, die jedoch im Gegensatz zu diesen durch nicht-enzymatische Lipidperoxidation gebildet werden. Sie sind potente Vasokonstriktoren, können die Plättchenaggregation verstärken, aktivieren Monozyten und hemmen die Angiogenese. All diese biologischen Effekte werden durch die Aktivierung des Thromboxan-Rezeptors (TP) vermittelt. Dies ist bedeutsam, da der bekannte endogene Ligand des TP, das Thromboxan A2 (TxA2), sich in wenigen Sekunden nach Bildung durch Umlagerung inaktiviert. Isoprostane zeigen jedoch chemische und biologische Stabilität und können so zu einer lang anhaltenden Aktivierung des TP führen. Bisherige anti-aggregatorische Therapien bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung zielen u. a. auf die Unterdrückung der TxA2-Bildung durch COX-Hemmung ab (ASS). Bestimmte Patientengruppen mit koronarer Herzerkrankung, z.B. solche mit ASS-Resistenz, könnten jedoch von einer Blockade des TP in besonderem Maße profitieren [2].

    Literatur

    [1] Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA. Pathophysiology of isoprostanes in the cardiovascular system: implications of isoprostane-mediated thromboxane A2 receptor activation. Br J Pharmacol. 2014; 171:3115-31.
    [2] Schwedhelm E, Bierend A, Maas R, Trinks R, Kom GD, Tsikas D, Böger RH. Redox-generated isoprostanes are associated with residual platelet activity in aspirin-treated patients with stable coronary heart disease. J. Thromb. Haemost. 2010; 8, 2662-70.

    Mitarbeiter

    Eileen Mudersbach
    Mariola Kastner

    PD Dr. Edzard Schwedhelm
    schwedhelm@uke.de

  • Pulmonale Hypertonie und Genetics
    Pulmonale Hypertonie und Genetics

    Arbeitsgruppe Pulmonale Hypertonie und GeneticsZahlreiche kardiovaskuläre Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit einer endothelialen Dysfunktion, die auf einen gestörten NO-Stoffwechsel zurückzuführen ist. Wichtige endogene Regulatoren der NO-Synthese sind u.a. methylierte L-Argininanaloga - Asymmetrisches-Dimethylarginin (ADMA) und Symmetrisches Dimethylarginin (SDMA). ADMA ist ein kompetitiver Inhibitor der NO-Synthase und wir konnten bereits in zahlreichen prospektiven klinischen Studien einen Zusammenhang zwischen erhöhten ADMA-Plasmakonzentrationen und dem Auftreten schwerwiegender Herzkreislauferkrankungen und der Mortalität zeigen.

    Metabolisiert wird ADMA durch die Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolase (DDAH), von der bisher zwei Isoformen mit einer unterschiedlichen Gewebeverteilung bekannt sind. DDAH kann über die Regulierung der ADMA-Konzentration im Gewebe und Plasma die NO-Bildung beeinflussen. Vor allem interessieren uns genetische Regulationsmechansimen im L-Arginine/NO-Stoffwechsel. Wir konnten genetische Variationen der DDAH2 identifizieren, die im Zusammenhang mit einer erhöhten Hypertonie-Prävalenz stehen. Die genetischen Variationen befinden sich in der regulatorischen Promoterregion des DDAH2 Gens und werden mittels Promoteraktivitätsassays in unserer Arbeitsgruppe auf ihre Funktionalität hin untersucht. Durch Genom-weite Assoziationsstudien konnten wir weitere Enzyme, die an der Metabolisierung der Dimethylarginine beteiligt sind, identifizieren.

    In Kooperation mit der Abteilung für Pneumologie des UKEs liegt ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe in der Identifikation und Evaluation neuer prognostischer Marker und Therapieoptionen in der pulmonalen Hypertonie. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass erhöhte ADMA-Konzentrationen in der Lunge die Entstehung einer pulmonalen Hypertonie begünstigen können. Die Supplementation von L-Arginin hat einen positiven Effekt auf die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie, der auf eine gesteigerte Angiogenese im pulmonalen Kreislauf zurückzuführen ist. Welche Funktion die methylierten L-Argininanaloga bei der Entstehung und der Progression einer pulmonalen Hypertonie haben ist bisher weitestgehend unklar und wird von unserer Arbeitsgruppe sowohl in klinischen Studien als auch in experimentellen Modellen untersucht.

    Die Arbeiten werden unterstützt durch Fördermittel der Werner-Otto-Stiftung (2/75) sowie der DFG (Bo 1431/4-).

Pharmakologie für Pharmazeuten

  • Molekulare Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 und seiner Komplikationen

    Diabetes mellitus gehört zu den weltweit am stärksten zunehmenden Erkrankungen. Mikro- und makrovaskuläre Komplikationen mit Erkrankungen des kardiovaskulären Systems zählen zu den Folgeerkrankungen von Diabetes. Neben der peripheren Insulinresistenz führt der Verlust der Funktion und der Masse der Insulin produzierenden pankreatischen beta-Zellen zu Diabetes Typ 2. Unsere eigenen Untersuchungen zeigen, dass die dual leucine zipper kinase (DLK) beta-Zellapoptose und damit beta-Zellverlust induziert und die Insulinsekretion und –biosynthese als wichtige Funktionen der beta-Zelle hemmt. Wir untersuchen jetzt die Rolle der DLK für die Entstehung von Diabetes und dessen Folgeerkrankungen. Ferner untersuchen wir die Regulation dieser Kinase.

    Hypothese wie DLK zu der Entstehung von Diabetes mellitus beiträgt

    Unsere Hypothese ist, dass die DLK in der Beta-Zelle durch Hemmung von wichtigen Transkriptionsfaktoren zu der Enstehung von Diabetes mellitus beiträgt.

    Mitarbeiter:

    Jorge Duque Escobar

    Kyra Köster

    Sabine Schröder

    Elke Oetjen Kontakt

    Förderung:

    Danone Institut für Ernährung e.V.

    Unsere Publikationen zu diesem Projekt:

    Oetjen E, Lechleiter A, Blume R, Nihalani D, Holzman L, Knepel W (2006) Inhibition of membrane depolarisation-induced CREB activity by the dual-leucine-zipper-bearing kinase in a pancreatic islet cell line. Diabetologia 49: 332-342

    Plaumann S, Blume R, Börchers S, Steinfelder HJ, Knepel W, Oetjen E (2008) Activation of the dual-leucine-zipper bearing kinase (DLK) and induction of b-cell apoptosis by the immunosuppressive drug cyclosporin A. Mol Pharmacol 73: 652-659

    Phu DT, Wallbach M, Depatie C, Fu A, Screaton RA, Oetjen E (2011) Regulation of the CREB coactivator TORC by the dual leucine zipper kinase at different levels. Cell Signal, 23: 344-353

    Stahnke M-J, Dickel C, Schröder S, Kaiser D, Blume R, Stein R, Pouponnot C, Oetjen E (2014) Inhibition of human insulin gene transcription and MafA transcriptional activity by the dual leucine zipper kinase. Cell Signal, 26: 1792-1799

    Wallbach M, Duque Escobar J, Babaeikelishomi R, Stahnke M-J, Blume R, Schröder S, Kruegel J, Maedler K, Kluth O, Kehlenbach RH, Miosge N, Oetjen E (2016) Distinct functions of the dual leucine zipper kinase depending on its subcellular function. Cell Signal, 28: 272- 283

    Oetjen E, Lemcke T (2016) Dual leucine zipper kinase (MAP3K12) modulators: a patent review (2010-2015). Expert Opin Ther Pat, 25: 607-616

    Oetjen E (2016) Regulation of Beta-Cell function and mass by the dual leucine zipper kinase. Arch Pharm (Weinheim). 2016 Apr 21. doi: 10.1002/ardp.201600053. [Epub ahead of print] Review.

  • Rolle des transkriptionellen Koaktivators CRTC1 für die Entwicklung maladaptiver Herzhypertrophie.

    Die maladaptive Herzhypertrophie führt zu einer Herzinsuffizienz, die einen der häufigsten Gründe für eine Krankenhauseinweisung darstellt. Das Enstehen dieser Herzhypertrophie ist noch nicht vollkommen verstanden. Unsere eigenen Ergebnisse zeigen, dass cyclic AMP regulated transcriptional co-activator 1 (CRTC1) in Kardiomyozyten durch beta-adrenerge Signale reguliert wird. In humanen und murinen Herzen mit HCM findet sich ein erhöhter Gehalt an CRTC1. Wir untersuchen deshalb die Rolle von CRTC1 für die Entwicklung der kardialen Hypertrophie.

    Regulation des transkriptionellen Koaktivators CRTC1

    CRTC1 wird durch cAMP- und Kalzium abhängige Signalwege dephosphoryliert, wandert in den Zellkern und aktiviert die Gentranskription.

    Mitarbeiter:

    Karoline Morhenn

    Anna Laura Gundler

    Sabine Schröder

    Elke Oetjen Kontakt

    Förderung:

    DZHK