Klinische Forschung

Klinische Forschung findet vor allem im Bereich der Klinisches Studienzentrum statt. Darüber hinaus gibt es weitere Projekte, die wir hier vorstellen werden.

Experimentelle Forschung

Im Mittelpunkt der Forschungsaktivitäten der Experimentellen Ophthalmologie stehen neurodegenerative Erkrankungen der Netzhaut, die zunächst zu progredienten Beeinträchtigungen des Sehvermögens und schließlich zur vollständigen Erblindung führen.

Durch Phänotypisierungen von Mausmodellen für beispielsweise die Retinitis pigmentosa, das Glaukom oder verschiedene lysosomale Speichererkrankungen versuchen wir Einblicke in die Pathomechanismen neurodegenerativer retinaler Erkrankungen zu erhalten. Wir interessieren uns außerdem für innovative Therapieansätze für diese bisher nicht oder nur unzureichend therapierbaren degenerativen Erkrankungen der Netzhaut. Neben Zellersatzstrategien evaluiert unsere Arbeitsgruppe dabei insbesondere die Effektivität zellbasierter neuroprotektiver Therapieansätze. Für diese Untersuchungen haben wir eine Methode etabliert, mit der wir über intravitreale Transplantationen von lentiviral modifizierten und klonal abgeleiteten neuralen Stammzelllinien kontinuierlich und über lange Zeiträume neuroprotektive Faktoren in die Netzhäute von Mausmodellen für retinale Dystrophien einschleusen können.

Mit diesem methodischen Ansatz analysieren wir gegenwärtig das neuroprotektive Potential einer zellbasierten intraokulären Applikation von bekannten und neu identifizierten neuroprotektiven Faktoren und versuchen, die erzielten neuroprotektiven Effekte auf Photorezeptoren und retinale Ganglienzellen zu optimieren. Das Labor hat zudem ein langjähriges Interesse an den molekularen Grundlagen der Myelinisierung von retinalen Ganglienzellaxonen, der differentiellen Verteilung von Oligodendrozyten und Myelin im primären visuellen System und der axonalen Regeneration von retinalen Ganglienzellen. Wir beschäftigen uns außerdem mit der Ableitung retinaler Zelltypen aus pluripotenten Stammzellen mit dem Ziel, diese Zellen für Zellersatzstrategien und „disease modeling“ einzusetzen.

Recoverin
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Abb. 1

Abb.1: Neuroprotektion von Photorezeptoren in einem Mausmodell für Retinitis pigmentosa. In Pde6brd1 Mausmutanten, einem Tiermodell für Retinitis pigmentosa, wurden vor Beginn der Degeneration der Photorezeptoren intravitreal Kontroll-Stammzellen (a,b) oder eine klonal abgeleitete neurale Stammzelllinie mit einer ektopischen Expression des neurotrophen Faktors „ciliary neurotrophic factor“ (CNTF) transplantiert (c,d). Die Photorezeptoren wurden mit anti-Recoverin Antikörpern (a,c) und die Zellkerne mit 4',6-diamidino-2-phenylindole (DAPI; b,d) angefärbt. In den Augen mit den transplantierten CNTF-exprimierenden Stammzellen ist die Degeneration der Photorezeptoren im Vergleich zu den Augen mit den transplantierten Kontrollzellen deutlich verzögert. Die Pfeilspitzen markieren die Dicke der Photorezeptorzellschicht. inl: innere nukleäre Schicht; onl: äußere nukleäre Schicht. Modifiziert aus: Jung et al. (2013) Stem Cells Translational Medicine 2:1001-1010.

Abb. 2
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Abb. 2

Abb. 2: Neuroprotektion von retinalen Ganglienzellen in einem Mausmodell für das Glaukom. Eine Degeneration retinaler Ganglienzellen wurde in adulten Mäusen durch eine intraorbitale Läsion des optischen Nerven induziert. Einen Tag später wurden intravitreal entweder CNTF-exprimierende neurale Stammzellen (CNTF-Stammzellen; a-d) oder Kontroll-Stammzellen (a´-d´) transplantiert. Die überlebenden Ganglienzellen wurden 1, 2, 3 und 4 Monate nach der Läsion in retinalen „flat-mount“ Präparaten über Anfärbungen mit anti-Brn-3a Antikörpern sichtbar gemacht (rotes Signal in a-d´). Zu allen Analysezeitpunkten waren in den CNTF-behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren signifikant mehr überlebende retinale Ganglienzellen nachweisbar. DAPI: 4',6-diamidino-2-phenylindole. Modifiziert aus: Flachsbarth et al. (2014) Investigative Ophthalmology & Visual Science 55:7029-7039.

Ausgewählte Publikationen

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  • Bartsch U, Storch S (2022) Experimental Therapeutic Approaches for the Treatment of Retinal Pathology in Neuronal Ceroid Lipofuscinoses. Frontiers in neurology 13:866983. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35509995
  • Liu J, Bassal M, Schlichting S, Braren I, Di Spiezio A, Saftig P, Bartsch U (2022) Intravitreal gene therapy restores the autophagy-lysosomal pathway and attenuates retinal degeneration in cathepsin D-deficient mice. Neurobiology of disease 164:105628. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35033660
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  • Marques ARA, Di Spiezio A, Thiessen N, Schmidt L, Grotzinger J, Lullmann-Rauch R, Damme M, Storck SE, Pietrzik CU, Fogh J, Bar J, Mikhaylova M, Glatzel M, Bassal M, Bartsch U, Saftig P (2020) Enzyme replacement therapy with recombinant pro-CTSD (cathepsin D) corrects defective proteolysis and autophagy in neuronal ceroid lipofuscinosis. Autophagy 16:811-825. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31282275
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  • Flachsbarth K, Jankowiak W, Kruszewski K, Helbing S, Bartsch S, Bartsch U (2018) Pronounced synergistic neuroprotective effect of GDNF and CNTF on axotomized retinal ganglion cells in the adult mouse. Experimental eye research 176:258-265. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30237104
  • Kruszewski K, Lullmann-Rauch R, Dierks T, Bartsch U, Damme M (2016) Degeneration of Photoreceptor Cells in Arylsulfatase G-Deficient Mice. Investigative ophthalmology & visual science 57:1120-1131. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26975023
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  • Jung G, Sun J, Petrowitz B, Riecken K, Kruszewski K, Jankowiak W, Kunst F, Skevas C, Richard G, Fehse B, Bartsch U (2013) Genetically modified neural stem cells for a local and sustained delivery of neuroprotective factors to the dystrophic mouse retina. Stem cells translational medicine 2:1001-1010. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24167317
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  • Bartsch U, Oriyakhel W, Kenna PF, Linke S, Richard G, Petrowitz B, Humphries P, Farrar GJ, Ader M (2008) Retinal cells integrate into the outer nuclear layer and differentiate into mature photoreceptors after subretinal transplantation into adult mice. Experimental eye research 86:691-700. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18329018
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