Klinische Forschung findet vor allem im Bereich der Therapiestudien statt. Darüber hinaus gibt es weitere Projekte, die wir hier vorstellen werden.

Im Mittelpunkt der Forschungsaktivitäten der Experimentellen Ophthalmologie stehen neurodegenerative Erkrankungen der Netzhaut, die zunächst zu progredienten Beeinträchtigungen des Sehvermögens und schließlich zur vollständigen Erblindung führen.

Durch Phänotypisierungen von Mausmodellen für beispielsweise die Retinitis pigmentosa, das Glaukom oder verschiedene lysosomale Speichererkrankungen versuchen wir Einblicke in die Pathomechanismen neurodegenerativer retinaler Erkrankungen zu erhalten. Wir interessieren uns außerdem für innovative Therapieansätze für diese bisher nicht oder nur unzureichend therapierbaren degenerativen Erkrankungen der Netzhaut. Neben Zellersatzstrategien evaluiert unsere Arbeitsgruppe dabei insbesondere die Effektivität zellbasierter neuroprotektiver Therapieansätze. Für diese Untersuchungen haben wir eine Methode etabliert, mit der wir über intravitreale Transplantationen von lentiviral modifizierten und klonal abgeleiteten neuralen Stammzelllinien kontinuierlich und über lange Zeiträume neuroprotektive Faktoren in die Netzhäute von Mausmodellen für retinale Dystrophien einschleusen können.

Mit diesem methodischen Ansatz analysieren wir gegenwärtig das neuroprotektive Potential einer zellbasierten intraokulären Applikation von bekannten und neu identifizierten neuroprotektiven Faktoren und versuchen, die erzielten neuroprotektiven Effekte auf Photorezeptoren und retinale Ganglienzellen zu optimieren. Das Labor hat zudem ein langjähriges Interesse an den molekularen Grundlagen der Myelinisierung von retinalen Ganglienzellaxonen, der differentiellen Verteilung von Oligodendrozyten und Myelin im primären visuellen System und der axonalen Regeneration von retinalen Ganglienzellen. Wir beschäftigen uns außerdem mit der Ableitung retinaler Zelltypen aus pluripotenten Stammzellen mit dem Ziel, diese Zellen für Zellersatzstrategien und „disease modeling“ einzusetzen.

Abb.1: Neuroprotektion von Photorezeptoren in einem Mausmodell für Retinitis pigmentosa. In Pde6brd1 Mausmutanten, einem Tiermodell für Retinitis pigmentosa, wurden vor Beginn der Degeneration der Photorezeptoren intravitreal Kontroll-Stammzellen (a,b) oder eine klonal abgeleitete neurale Stammzelllinie mit einer ektopischen Expression des neurotrophen Faktors „ciliary neurotrophic factor“ (CNTF) transplantiert (c,d). Die Photorezeptoren wurden mit anti-Recoverin Antikörpern (a,c) und die Zellkerne mit 4',6-diamidino-2-phenylindole (DAPI; b,d) angefärbt. In den Augen mit den transplantierten CNTF-exprimierenden Stammzellen ist die Degeneration der Photorezeptoren im Vergleich zu den Augen mit den transplantierten Kontrollzellen deutlich verzögert. Die Pfeilspitzen markieren die Dicke der Photorezeptorzellschicht. inl: innere nukleäre Schicht; onl: äußere nukleäre Schicht. Modifiziert aus: Jung et al. (2013) Stem Cells Translational Medicine 2:1001-1010.

Abb. 2: Neuroprotektion von retinalen Ganglienzellen in einem Mausmodell für das Glaukom. Eine Degeneration retinaler Ganglienzellen wurde in adulten Mäusen durch eine intraorbitale Läsion des optischen Nerven induziert. Einen Tag später wurden intravitreal entweder CNTF-exprimierende neurale Stammzellen (CNTF-Stammzellen; a-d) oder Kontroll-Stammzellen (a´-d´) transplantiert. Die überlebenden Ganglienzellen wurden 1, 2, 3 und 4 Monate nach der Läsion in retinalen „flat-mount“ Präparaten über Anfärbungen mit anti-Brn-3a Antikörpern sichtbar gemacht (rotes Signal in a-d´). Zu allen Analysezeitpunkten waren in den CNTF-behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren signifikant mehr überlebende retinale Ganglienzellen nachweisbar. DAPI: 4',6-diamidino-2-phenylindole. Modifiziert aus: Flachsbarth et al. (2014) Investigative Ophthalmology & Visual Science 55:7029-7039.

Ausgewählte Publikationen:

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• Ludewig P, Flachsbarth K, Wegscheid C, Tiegs G, Richard G, Wagener C, Bartsch U, Horst AK. (2014) CEACAM1 confers resistance toward oxygen-induced vessel damage in a mouse model of retinopathy of prematurity. Investigative ophthalmology & visual science 55:7950-7960.

• Damme M, Brandenstein L, Fehr S, Jankowiak W, Bartsch U, Schweizer M, Hermans-Borgmeyer I, Storch S. (2014) Gene disruption of Mfsd8 in mice provides the first animal model for CLN7 disease. Neurobiology of Disease 65:12-24.

• Oliveira-Ferrer L, Wellbrock J, Bartsch U, Penas EM, Hauschild J, Klokow M, Bokemeyer C, Fiedler W, Schuch G. (2013) Combination therapy targeting integrins reduces glioblastoma tumor growth through antiangiogenic and direct antitumor activity and leads to activation of the pro-proliferative prolactin pathway. Molecular Cancer 12:144.

• Czekaj M, Haas J, Gebhardt M, Müller-Reichert T, Humphries P, Farrar J, Bartsch U, Ader M. (2012) In vitro expanded stem cells from the developing retina fail to generate photoreceptors but differentiate into myelinating oligodendrocytes. PLoS One 7:e41798.

• Altmeppen HC, Prox J, Puig B, Kluth MA, Bernreuther C, Thurm D, Jorissen E, Petrowitz B, Bartsch U, De Strooper B, Saftig P, Glatzel M. (2011) Lack of a-disintegrin-and-metalloproteinase ADAM10 leads to intracellular accumulation and loss of shedding of the cellular prion protein in vivo. Molecular Neurodegeneration 6:36.

• Del Río P, Irmler M, Arango-González B, Favor J, Bobe C, Bartsch U, Vecino E, Beckers J, Hauck SM, Ueffing M. (2011) GDNF-induced osteopontin from Müller glial cells promotes photoreceptor survival in the Pde6brd1 mouse model of retinal degeneration. Glia 59:821-832.

• Dulz S, Wagenfeld L, Nickel M, Richard G, Schwartz R, Bartsch U, Kohlschutter A, Schulz A (2015) Novel morphological macular findings in juvenile CLN3 disease. The British journal of ophthalmology.

• Jankowiak W, Kruszewski K, Flachsbarth K, Skevas C, Richard G, Ruther K, Braulke T, Bartsch U (2015) Sustained Neural Stem Cell-Based Intraocular Delivery of CNTF Attenuates Photoreceptor Loss in the nclf Mouse Model of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. PloS one 10:e0127204.
• Flachsbarth K, Kruszewski K, Jung G, Jankowiak W, Riecken K, Wagenfeld L, Richard G, Fehse B, Bartsch U (2014) Neural stem cell-based intraocular administration of ciliary neurotrophic factor attenuates the loss of axotomized ganglion cells in adult mice. Investigative ophthalmology & visual science 55:7029-7039.
• Bartsch U, Galliciotti G, Jofre GF, Jankowiak W, Hagel C, Braulke T (2013) Apoptotic photoreceptor loss and altered expression of lysosomal proteins in the nclf mouse model of neuronal ceroid lipofuscinosis. Investigative ophthalmology & visual science 54:6952-6959.

• Jung G, Sun J, Petrowitz B, Riecken K, Kruszewski K, Jankowiak W, Kunst F, Skevas C, Richard G, Fehse B, Bartsch U (2013) Genetically modified neural stem cells for a local and sustained delivery of neuroprotective factors to the dystrophic mouse retina. Stem cells translational medicine 2:1001-1010.

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• Becker T, Anliker B, Becker CG, Taylor J, Schachner M, Meyer RL, Bartsch U (2000) Tenascin-R inhibits regrowth of optic fibers in vitro and persists in the optic nerve of mice after injury. Glia 29:330-346.

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• Schachner M, Bartsch U (2000) Multiple functions of the myelin-associated glycoprotein MAG (siglec-4a) in formation and maintenance of myelin. Glia 29:154-165.

• Bartsch U (1996) The extracellular matrix molecule tenascin-C: expression in vivo and functional characterization in vitro. Progress in neurobiology 49:145-168.

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