Immunregulation & Leberentzündung

  • Entzündungsregulation in der Leber und Autoimmune Lebererkrankungen

    Leberentzündung ist eine physiologische Antwort auf Verletzungen, die zur Heilung und Regeneration des Organs nötig ist. Eine falsch regulierte Entzündungsantwort kann jedoch zu Lebererkrankungen führen. Unsere Forschungsprojekte zielen darauf, die Regulation von Entzündung in der Leber besser zu verstehen, um diese bei Krankheiten gezielt beeinflussen zu können.

    Insbesondere interessiert uns, wie Autoimmune Lebererkrankungen entstehen und wie sie behandelt werden können. Zu diesen gehören die Autoimmune Hepatitis (AIH), die Primär Biliäre Cholangitis (PBC) und die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC). Bei allen drei Erkrankungen stellen unterschiedliche Teile der Leber das Ziel einer Immunantwort dar, bei der das Immunsystem das eigene Gewebe angreift. Unsere Forschungsprojekte versuchen zu entschlüsseln, wie diese Erkrankungen entstehen und wie sie möglicherweise besser behandelt werden können.

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    Ausgewählte Publikationen

    Experimentelle Forschung:

    Carambia A, Freund B, Schwinge D, Heine M, Laschtowitz A, Huber S, Wraith DC, Korn T, Schramm C, Lohse AW, Heeren J, Herkel J. TGF-β-dependent induction of CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ Tregs by liver sinusoidal endothelial cells. J Hepatol 2014;61:594-9.

    Carambia A, Freund B, Schwinge D, Bruns OT, Salmen SC, Ittrich H, Reimer R, Heine M, Huber S, Waurisch C, Eychmüller A, Wraith DC, Korn T, Nielsen P, Weller H, Schramm C, Lüth S, Lohse AW, Heeren J, Herkel J. Nanoparticle-based autoantigen delivery to Treg-inducing liver sinusoidal endothelial cells enables control of autoimmunity in mice. J Hepatol 2015;62:1349-56.

    Schwinge D, Carambia A, Quaas A, Krech T, Wegscheid C, Tiegs G, Prinz I, Lohse AW, Herkel J, Schramm C. Testosterone Suppresses Hepatic Inflammation by the Downregulation of IL-17, CXCL-9, and CXCL-10 in a Mouse Model of Experimental Acute Cholangitis. J Immunol 2015;194:2522-30.

    Schoknecht T, Schwinge D, Stein S, Weiler-Normann C, Sebode M, Mucha S, Otto B, Ellinghaus E, Stahl F, Franke A, Lohse AW, Herkel J, Schramm C. CD4+ T cells from patients with primary sclerosing cholangitis exhibit reduced apoptosis and down-regulation of proapoptotic Bim in peripheral blood. J Leukoc Biol 2016 Sep 14. pii: jlb.5A1015-469R. [Epub ahead of print]

    Schwinge D, von Haxthausen F, Quaas A, Carambia A, Otto B, Glaser F, Höh B, Thiele N, Schoknecht T, Huber S, Steffens N, Lohse AW, Herkel J, Schramm C. Dysfunction of hepatic regulatory T cells in experimental sclerosing cholangitis is related with IL-12 signaling. J Hepatol 2017;66:798-805

    Klinische Forschung:

    Hartl J, Ehlken H, Sebode M, Peiseler M, Krechl T, Zenouzi R, von Felden J, Weiler-Normann C, Schramm C*, Lohse AW*. Usefulness of biochemical remission and transient elastography in monitoring disease course in autoimmune hepatitis. J Hepatol 2017 Nov 24. pii: S0168-8278(17)32445-5. doi: 10.1016/j.jhep.2017.11.020. [Epub ahead of print]

    Peiseler M*, Liebscher T*, Sebode M, Zenouzi R, Hartl J, Ehlken H, Pannicke N, Weiler-Normann C, Lohse AW, Schramm C. Efficacy and Limitations of Budesonide as a Second-line Treatment for Patients With Autoimmune Hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017 Jan 23. pii: S1542-3565(17)30060-5. doi: 10.1016/j.cgh.2016.12.040.

    Rühlemann MC*, Heinsen FH*, Zenouzi R, Lieb W, Franke A*, Schramm C*. Fecal microbiota profiles as diagnostic biomarkers in primary sclerosing cholangitis. Gut 2016 May 23. pii: gutjnl-2016-312180. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312180.

    Hartl J, Denzer U, Ehlken H, Zenouzi R, Peiseler M, Sebode M, Hübener S, Pannicke N, Weiler-Normann C, Quaas A, Lohse AW, Schramm C. Transient elastography in autoimmune hepatitis: Timing determines the impact of inflammation and fibrosis. J Hepatol 2016;65:769-75.

    Ehlken H, Wroblewski R, Corpechot C, Arrivé L, Lezius S, Hartl J, Denzer UW, Lohse AW, Chazouilleres O, Schramm C. Spleen size for the prediction of clinical outcome in patients with primary sclerosing cholangitis. Gut 2016 Feb 26. pii: gutjnl-2016-311452. doi: 10.1136/gutjnl2016-311452. [Epub ahead of print]

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    Verantwortlich für den Inhalt
    Autoren: Prof. Dr. rer. nat. Johannes Herkel / Prof. Dr. med. Christoph Schramm
    Erstellung: 09.12.2016
    Letzte Änderung: 09.12.2016

Molekulare Immunologie und Gastroenterologie

  • General Information and list of ongoing projects

    The incidence and prevalence of immune mediated inflammatory diseases (IMIDs) are steadily increasing. Unfortunately, most therapies used against these diseases have as of yet palliative character and mostly do not offer a cure. Thus life-long treatment using immune-suppressive agents is required in the majority of cases. As a consequence, patients with IMID must live with side effects of these treatments, such as increased risk of opportunistic infections and relapsing flares of the disease itself. Furthermore, chronic inflammation can also promote the development of certain forms of cancer. For example, it has been observed that inflammatory bowel disease (IBD) is associated with an increased risk of developing colorectal cancer, especially in patients suffering from chronic uncontrolled intestinal inflammation. Therefore, there is major need for new therapies, which can modulate the immune response more specifically.

    Recent studies by others and by our group have shown that a specific subset of CD4 T cells, the TH17 cells, and their associated cytokines play an important but ambiguous role in these diseases. These cells are known to play a key role in chronic inflammatory diseases and carcinogenesis. But on the other hand, these same cells and their cytokine products, such as IL-22, also have beneficial properties, like promotion of wound healing and defence against pathogens. This obviously reveals that it is crucial to find out the molecular and cellular mechanisms, which physiologically control TH17 cells. The main goal is to develop therapies which would not just simply deplete them, but rather reset them to their beneficial state. We have indeed already identified several mechanisms, which explain how TH17 cells and their cytokines can be physiologically controlled. Strikingly, we have found that the intestine is an organ which plays a major role in controlling the immunological process. We refer to this concept as Intestinal Immune Regulation, where we propose that the intestine is indeed one of the controlling centers of the immune system and in turn, of the systemic homeostasis. In support of this, we found that TH17 cells can be recruited to the intestine, where they are then controlled by Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) and T regulatory type 1 cells (Tr1) via IL-10. Furthermore, TH17 cells can also acquire regulatory properties and can convert into Tr1 cells in the intestine. Finally, IL-22, a key cytokine produced by TH17 cells, can be controlled via a soluble inhibitor, namely IL-22 binding protein (IL-22BP). As described above, however, TH17 cells are one of the causes of several immune mediated diseases in several different organs, such as kidney and central nervous system (CNS). This usually results from a failure of the physiological regulatory mechanisms which are in place, especially in the intestine. We were indeed able to show in mouse models that the Intestinal Immune Regulation can also actually be used to prevent and treat diseases in peripheral organs. Thus, we are working on the hypothesis that the Intestinal Immune Regulation can be targeted for a wide variety of inflammatory diseases.

    List of ongoing research topics

    • Regulation of TH17 cell migration from several other organs to the intestine and vice versa.

    • Tissue specific control of TH17 cells by regulatory T cells.

    • Modulation of TH17 cell phenotype, stability and plasticity.

    • Identifying the network controlling the IL-22 – IL-22BP axis for targeted therapies

    • Basic and translational research aiming to validate the role of the Intestinal Immune Regulation in IBD, Hepatitis, Nephritis, Multiple Sclerosis, and intestinal carcinogenesis.

    Objectives

    Our long-term goal is to further explore and prove the hypothesis that the intestine serves as a key organ in regulating immune responses. Initially the thymus and the bone marrow were thought to be the sole control center with the ability to set or reset the immune system. In the last years however, we and others have revealed that the intestine is a key organ, which is able to finely-tune the immune system. Furthermore, this regulation also affects diseases in other peripheral organs. Thus, we hypothesize that by controlling the intestinal immune system we can prevent or cure chronic inflammatory and autoimmune diseases in seemingly unrelated organs, such as the CNS, liver and kidney. This hypothesis is based on recent findings by others and by us showing that the intestine plays a key role in modulating the balance between regulatory T cells, such as Foxp3+ Treg, Tr1 cells, and effector T cells, thereby influencing Immune-mediated inflammatory diseases in several organs. However, most T cells and cytokines have both context dependent pathogenic and protective functions. The right balance must be achieved. Thus, one key aspect of our study is to dissect complex biological systems in order to regulate rather than to block immune responses in order to facilitate the beneficial functions of these cells.

    On the basis of our previous work we are working on four connected but independent projects as shown in Figure 1.

    Methods

    General experimental approach

    The aim of our studies is to dissect complex biological systems regulating inflammation, tissue regeneration and carcinogenesis. In order to do so, we are using a step-by-step approach (Figure 2). First, we reduce a complex system to a few key factors. In particular, we break down the complexity of the system to the T cells, cytokines, microbiota, and tissues. Using a reductionist approach, we then try to understand how each factor contributes to the overall picture, depicted in Figure 2 as a house. After that, we formulate a working hypothesis which still needs to hold through in the original complex system. This will be achieved by combining the analysis of knock in and knock out mice, mouse models for human diseases and tissue samples from patients suffering from these diseases.

    Mouse Models

    We are currently maintaining a variety of well-defined transgenic mouse lines, which are important for our research projects. These include several knock in reporter mice, conditional and total knock out strains for example for IL-22, IL-22BP, and IL-22R1. Below is a list of selected mouse lines, which play key roles in the proposed projects.

    Mouse Models of intestinal inflammation, tissue damage and carcinogenesis

    We are using well-established mouse models for intestinal inflammation, tissue damage and carcinogenesis. We will monitor intestinal inflammation and tumor development by colonoscopy, weight loss and end point histology. These include the following:

    • Dextran sodium sulfate (DSS-) colitis
    • T cell transfer Colitis
    • Citrobacter Rodentium infection
    • Colitis associated colon cancer model
    • Intestinal wounding using the endoscopy and a biopsy forceps.
    • Endoscopic disease monitoring

    Mouse models for autoimmune diseases

    • EAE (Experimental autoimmune encephalomyelitis
    • NTN /Nephrotoxic Nephritis)

    16S rRNA sequence analysis:

    One key component influencing the immune system in the intestine is the microbiota. We have established a collaboration with the group from Dr. Till Strowig from the Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig, who is performing these analyses with us.

    Next Gene Seq: to deconvolute the transcriptional changes during the conversion of T helper cells toward alternative fates.

    The usage of unbiased approaches is a key step in analysing complex systems. We have accumulated a lot of experience with the SMARTer Ultra Low RNA kit from Clontech. This kit allows us to sequence the transcriptome from a small number of cells (500). Furthermore, we have established in collaboration with Prof. Gagliani the DropSeq technique, which allows us to simultaneously profile the transcriptome of huge amounts of cells with single-cell resolution. The bioinformatics analysis is performed by Dr. Babett Steglich in my lab. Principle component analysis, heat map, hierarchical cluster analysis, volcano plot and several other analyses will be performed within the scope of the experiment.

    CRISPR/Cas9: to analyse in vivo the role of the candidate genes identified by Next Gen Seq. Our aim is to test the role of candidate genes, identified by next gen sequencing analysis in vivo. With this technology, it is possible to generate multiple conditional knock out mouse lines and test the role of the candidate molecules and in turn disease susceptibility. This technique has been established in the last years in collaboration with Prof. Gagliani and Dr. Irm Hermans-Borgmeyer (transgenic mouse core facility of the UKE), who is also performing the injections into the cytoplasm of fertilized eggs.

    Selected Publications

    Pelczar, P., Witkowski, M., Perez, L.G., Kempski, J., Hammel, A.G., Brockmann, L., Kleinschmidt, D., Wende, S., Haueis, C., Bedke, T., Witkowski, M., Krasemann, S., Steurer, S., Booth, C.J., Busch, P., Konig, A., Rauch, U., Benten, D., Izbicki, J.R., Rosch, T., Lohse, A.W., Strowig, T., Gagliani, N., Flavell, R.A.*, and Huber, S.* (*equally contributing senior authors). (2016) A pathogenic role for T cell-derived IL-22BP in inflammatory bowel disease. Science 354, 358-362.

    Gagliani, N., M. C. Vesely, A. Iseppon, L. Brockmann, H. Xu, N. W. Palm, M. R. de Zoete, P. Licona-Limon, R. S. Paiva, T. Ching, C. Weaver, X. Zi, X. Pan, R. Fan, L. X. Garmire, M. J. Cotton, Y. Drier, B. Bernstein, J. Geginat, B. Stockinger, E. Esplugues, S. Huber*, and R. A. Flavell* (*equally contributing senior authors). (2015). Th17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation. Nature 523, 221-225

    Gagliani, N.*, Magnani, C.F.*, Huber, S.* (*equally contributing authors), Gianolini, M.E., Pala, M., Licona-Limon, P., Guo, B., Herbert, D.R., Bulfone, A., Trentini, F., Di Serio, C., Bacchetta, R., Andreani, M., Brockmann, L., Gregori, S., Flavell, R. A., Roncarolo, M. G. (2013). Coexpression of CD49b and LAG-3 identifies human and mouse T regulatory type 1 cells. Nat Med. 19, 739-46.

    Huber, S.*, Gagliani, N.* (*equally contributing authors), Zenewicz, L.A., Huber, F.J., Bosurgi, L., Hu, B., Hedl, M., Zhang, W., O’Connor, W., Murphy, A.J., Valenzuela, D.M., Yancopoulos, G.D., Booth, C.J. Cho, J.H., Ouyang, W., Abraham, C., and Flavell, R.A. (2012). IL-22BP is regulated by the inflammasome and modulates tumorigenesis in the intestine. Nature 491, 259-263. (S.H and R.A.F. are co-corresponding authors)

    Esplugues, E.*, Huber, S.* (*equally contributing authors), Gagliani, N., Hauser, A.E., Town, T., Wan, Y.Y., O'Connor, W., Jr., Rongvaux, A., Van Rooijen, N., Haberman, A.M., Iwakura, Y., Kuchroo, V.K., Kolls, J.K., Bluestone, J.A., Herold, K.C., and Flavell, R.A. (2011). Control of TH17 cells occurs in the small intestine. Nature 475, 514-518.

    Huber, S.*, Gagliani, N.*, Esplugues, E.* (*equally contributing authors), O'Connor, W., Jr., Huber, F.J., Chaudhry, A., Kamanaka, M., Kobayashi, Y., Booth, C.J., Rudensky, A.Y., Roncarolo, M.G., Battaglia, M., and Flavell, R.A. (2011). Th17 cells express interleukin-10 receptor and are controlled by Foxp3 and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells in an interleukin-10-dependent manner. Immunity 34, 554-565.

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    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: Dr. med. Francis Huber
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 17.01.2018
  • Endogene Alarmsignale in Regulation von Immunantworten

    Entzündliche Prozesse sind Bestandteil der komplexen immunologischen Antwort eines Organismus auf sterile oder infektiöse Schädigung vaskularisierter Gewebe. Während die entzündungsfördernden Funktionen von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen in vielen Geweben gut untersucht und belegt sind, bleibt ungeklärt, auf welche Weise geschädigte Zellen diese Signalkaskaden auslösen, und wie die resultierenden Entzündungsreaktionen reguliert werden. Es wird angenommen, dass in prinzipiell jedem Organ gestresste oder zerfallende Zellen Bestandteile freisetzen können, die über spezifische, evolutionär konservierte Rezeptorsysteme entzündliche Kaskaden und regenerative Prozesse in Gang setzen. Diese zellulären Bestandteile werden als "damage-associated molecular patterns" (DAMPs) oder "Alarmine" bezeichnet. Im Gegensatz dazu gelten klassischerweise molekulare Bestandteile von Pathogenen (z.B. Lipopolysaccharid, LPS) als Auslöser infektassoziierter Entzündungen und werden dementsprechend als "pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs) bezeichnet. Diese ursprünglich fast paradigmatische konzeptuelle Unterscheidung zwischen sterilen und infektiösen Entzündungsmechanismen weicht indes zunehmend einem Verständnis, in dem Parenchymzellen, Entzündungszellen und gegebenenfalls exogene Pathogene in ein komplexes Zusammenspiel dynamischer gegenseitiger Beeinflussung treten.

    Wir haben gezeigt, dass das ubiquitär exprimierte körpereigene Alarmin High-mobility group box 1 (HMGB1) im Zusammenspiel mit seinem Hauptrezeptor RAGE essenziell für die Rekrutierung von Entzündungszellen nach steriler nekrotischer Gewebsschädigung ist, und dass diese Entzündungszellen aktiv zur Gewebsschädigung beitragen. Der evolutionäre Vorteil dieses Mechanismus könnte in einem "Präventivschlag" gegen mikrobielle Besiedelung von Wundflächen liegen, der um den Preis einer zunächst verstärkten Gewebsschädigung erkauft wird. Der Fokus unserer Arbeitsgruppe liegt daher auf der Rolle körpereigener Alarmsignale in der Initiation und Unterhaltung entzündlicher Prozesse im Rahmen von infektiösen Erkrankungen, die in sehr unterschiedlichem Ausmass mit qualitativ und quantitativ heterogenen Zell- und Organschädigungen einhergehen. Neben der Aufklärung relevanter zellulärer Effektoren dieser endogenen Schiene der Immunaktivierung befassen wir uns mit der Frage, inwiefern körpereigene Botenstoffe als immunologisches Adjuvans in der Ausbildung einer adaptiven Immunantwort benötigt werden.

    Dr. Peter Hübener, Oberarzt

    Frau Annika Volmari, M.Sc., Biologiedoktorandin

    Herr Andreas Eder, MTA

    Frau Stephanie Kondratowicz, MTA

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: Dr. Peter Hübener
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015
  • Wirtskinasen, angeborene und adaptive Immunantwort bei Infektionen mit pathogenen E. coli

    Die pathogenen Escherischia coli Stämme EHEC (enterohaemorrhagischer E. coli) und EPEC (enteropathogener E. coli) können Essens- und Wasservorräte kontaminieren und lebensbedrohliche Diarrhoen verursachen. EPEC-Infektionen betreffen vor allem. Säuglinge und Kleinkinder, besonders in Entwicklungsländern. EHEC-Infektionen sind gekennzeichnet durch blutige Diarrhoen und können in schweren Fällen zur Entwicklung eines hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) führen, welches durch das Shiga-Toxin hervorgerufen wird. Kürzlich kam es 2011 zu einer großen STEC-Epidemie (Shiga-Toxin produzierende E.coli) in Deutschland und anderen europäischen Ländern, bei der mehr als 4000 Menschen infiziert und mehr als 50 Todesfälle registriert wurden. Im Rahmen der STEC-Epidemie entwickelten 22 Prozent aller betroffenen Patienten ein HUS. Das hämolytisch-urämische Syndrom ist durch ein akutes Nierenversagen, verminderte Thrombozytenzahl sowie eine hämolytische Anämie gekennzeichnet und kann tödlich verlaufen. Bisher existiert keine wirkungsvolle Therapie gegen STEC-Infektionen. EHEC und EPEC heften sich über Interaktion mit dem Darmepithel und Verwendung von Wirtskinasen an die Darmwand an und verursachen so die Erkrankung. Der Hauptvirulenzfaktor von EHEC ist das Shiga-Toxin. Die therapeutischen Möglichkeiten sind eingeschränkt, so dass die Therapie einer STEC-Infektion und insbesondere eines HUS vorwiegend symptomatisch erfolgt.

    Wir konnten bereits zeigen, dass die Infektion mit Citrobacter rodentium, einem Maus-Pathogen, das EPEC ähnelt, durch die Behandlung mit Kinaseinhibitoren verhindert werden kann.

    Wir wollen über die Untersuchung von Pathomechanismen von STEC-Erregern weitere therapeutische Möglichkeiten untersuchen. Zusätzlich konzentrieren wir uns auf die Charakterisierung der systemischen angeborenen und adaptiven Immunantwort während Infektion mit luminalen Pathogenen durch die Verwendung von konditionellen Knockout-Mäusen. Dies gibt auch neue Einblicke in die Regulation der Immunantwort in anderen gastrointestinalen Erkrankungen, wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

    Wir benutzen ein innovatives Mausmodell (Citrobacter rodentium-Shigatoxin) sowie gut etablierte Inflammationsmodelle, zusätzlich werden humane Proben ausgewertet.

    Kontakt, Ansprechpartner und Mitarbeiter

    • Gebäudeplan
      Standort

      Labor O58

    Dr. med. Carolin Manthey

    Andreas Eder, BTA

    Publikationen

    1. Carolin F. Manthey, Abdel G. Badran, Ulrike W. Denzer. An Unusual Case of Esophageal Ulcer and Weight Loss. Gastroenterology. 2015 Apr 29. S0016-5085(14)01345-6. [Epub ahead of print]

    2. Carolin F. Manthey, Christine B. Calabio, Anna Wosinski, Elaine Hanson, Bruce A. Vallance, Alex Groisman, Martín G. Martín, Jean Y.J. Wang, and Lars Eckmann. Indispensable functions of ABL and PDGF receptor kinases in epithelial adherence of attaching/effacing pathogens under physiological conditions. American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2014 Jul 15;307(2):C180-9.

    3. Carolin F. Manthey, Chloe A. Autran, Lars Eckmann, Lars Bode. Human milk oligosaccharides protect against enteropathogenic E.coli (EPEC) attachment in vitro and EPEC colonization in mice. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2014 Feb;58(2):167-70.

    4. Martina E. Spehlmann, Carolin F. Manthey, Sukhman S. Sandhu, Linus Y. Liu, Farid K. Abdelmalak, Kristin Retzlaff, Jürgen Scheller, Stefan Rose-John, Florian R. Greten, Jean Y.J. Wang, and Lars Eckmann. Trp53 deficiency protects against acute intestinal inflammation. J Immunol. 2013 Jul 15;191(2):837-47.

    5. Carolin F. Manthey, Ansgar W. Lohse, Andrea Pace. Case report of aseptic meningitis in a patient with Crohn's disease under infliximab therapy. Inflamm Bowel Dis. 2011 Feb;17 (2).

    6. Carolin Manthey, Demissew S. Mern, Anja Gutmann, Anne J. Zielinski, Corinna Herz, Silke Lassmann, Jens Hasskarl. Elevated endogenous expression of the dominant negative helix-loop-helix protein ID1 correlates with significant centrosome abnormalities in human tumor cells. BMC Cell Biol. 2010 Jan 14;11:2.

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autorin: Dr. med. Carolin Manthey
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015
  • Postdoctoral/PhD positions are available in the laboratory of Nicola Gagliani (Molecular Immunobiology and Gastroenterology, Medical School

    We are looking for highly motivated candidates with strong interest in basic and translational immunology.
    Autoimmune-mediated diseases and chronic inflammatory diseases are the third leading cause of mortality in developed countries, and the prevalence of these diseases is increasing. Furthermore, chronic inflammation can drive the development and progression of cancer (Huber S. & Gagliani N. et al., 2012 Nature; Gagliani N. et al., Cell, 2014). CD4 T helper cells and innate lymphoid cells (ILCs) not only protect the host against lethal infection, but can also differentiate into pathogenic cells and mediate the effects seen in immune mediated diseases. Our goal is to study the causes and the mechanisms of this lethal chronic immune responses and reveal unexplored therapeutic strategies.
    In particular, we are interested in understanding whether CD4 T helper cell and the ILC differentiation is a linear, irreversible process, which ends with terminally differentiated cells, or it is a more dynamic phenomenon with preserved plastic potential. Studying the molecular mechanisms responsible for cell plasticity will make it possible to therapeutically reset the immune system and avoid the progression of diseases mediated by chronic inflammation. We have developed a large number of transgenic mouse models to study the plasticity of CD4 T helper cells and ILCs and its implications directly in vivo (Gagliani N. et al., Nature, 2015). We are also developing a single cell transcriptome analysis to define the molecular mechanism responsible for cell plasticity at single cell level. By integrating system biology with experimental approaches we aim to identify the molecular mechanism, which orchestrate the dynamic cell biology of T helper cells and ILCs. This will move our understanding beyond viewing these cells as small groups of numbered subsets and finally recognize the potentially enormous diversity and, in turn, therapeutic opportunities intrinsic in T helper and ILC cells.
    Successful applicants are expected to have documented strong scientific background and knowledge in molecular and cellular biology. Experience with mouse models and tissue culture techniques is preferred.


    The positions are available from 1st of November 2016.


    For further information, please contact me at:
    nicolagagliani@hotmail.com
    nicola.gagliani@yale.edu

Infektionsimmunologie

  • General information and list of ongoing projects

    General information:

    The AG Schulze zur Wiesch aims to understand the immunological control and immunopathology of different chronic viral diseases like viral hepatitis and HIV. The focus of our translational investigations is the exact understanding and characterization of the virus-specific T cell response of these diseases and of individual patients (“from bed to bench”). The group consists of both biologists and PhD students as well as MDs and MD students. Funding is provided by a broad range of organizations (DFG SFB841+SFB1328), German Center for Infection (DZIF), EU and AmfAR, altogether reflecting the breadth of the different topics and diseases studied in this group in a collaborative way.

    We are employing a number of different state of the art methods like multicolor flow cytometry, intracellular cytokine staining, MHC class I +II tetramer staining, ELISpot-assays, PCR and cell cultures to understand the molecular mechanisms of viral chronicity in patient blood and tissue samples (eg. liver biopsies and intestinal mucosa). Overall, we see that the virus-specific immune response is blunted in many cases by expression of co-inhibitory molecules and pathways in patients with chronic disease and are trying to find novel avenues to re-invigorate the antiviral immune response.

    As translational immunological group we take part in several clinical vaccine and immune interventional studies.

    List of ongoing research projects:

    HIV-related projects:HIV-related projects:

    • Icistem project
    • European HIV vaccine alliance
    • Studies of the viral reservoir in HIV infection / finding the needle in the haystack
    • Shock and kill strategy to eliminate latently infected cells
    • Gammadelta Regulatory T cells in HIV Infection

    Viral hepatitis-related projects:

    • Ex vivo characterization of coinhibitory molecules on MHC class II tetramer positive HCV-specific T cells in HCV infection

    Malaria-related projects:

    • Specific T cells in Malaria

    HIV related projects

    Figure1: Treatment scheme and variables in allogeneic allogeneic

    Icistem project

    The Icistem project is an international cooperation project supported by the AmfAR Research Consortium on HIV eradication (ARCHE). The primary aim of the project is to guide clinicians involved in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) procedures in HIV infected individuals on clinical procedures, ethical issues, donor search and CCR5Δ32 screening. The scientific aim is to understand the causes for the only successful intervention to cure HIV to date. This requires the identification of immunological mechanisms and predictors of the restriction or eradication of the HIV reservoir. Our group therefore analyses PBMC samples from patients that were collected longitudinally at baseline and multiple time points after HSCT. The study includes over 30 HIV positive patients with hematological malignancies. Most of these patients already received an allogenic transplant. The treatment regimens prior to transplantation differ according to the preexisting condition of the patient and the availability of donors (Figure 1). Via multicolor flow cytometry we analyze possible reservoir CD4+T cell populations such as central, transitional and effector memory cells and Tregs. On these populations and on their CD8+ counterparts we monitor the expression of HIV coreceptors (CCR5, CXCR4), the activation and proliferation capacity (CD38, HLA-DR and Ki-67) as well as the level of exhaustion (PD-1) and capacity to migrate to the gut (α4β7 integrin). These data are correlated with the antigen-specific responses and the presence of viral reservoirs measured within the consortium. Moreover we analyse unconventional T cell populations (γδT cells, MAIT cells, NKT cells) and NK cells that share the capacity for a quick immune response whithout prior clonal expansion.

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    Figure2: FACS plots of monitored T cell pop. and surface markers

    European HIV vaccine alliance

    The European HIV vaccine alliance EHVA is a project funded by the European Union’s Horizon 2020 Research Programme integrating multiple scientific disciplines to develop a broadly effective HIV vaccine. The UKE and our group are participating with its clinical center as well as with its research facility. Our clinical aim is to establish a closely interconnected platform together with the 39 international centers for testing new therapeutic and prophylactic HIV vaccine candidates. Our scientific aim is the identification of immune correlates associated with control of HIV replication following the immunological intervention. To this end we established several multicolor flow cytometry panels to monitor different cell populations (Figure 2) in the first therapeutic trial performed within the EHVA consortium:”A phaseI/II randomized therapeutic HIV vaccine trial in individuals who started antiretrovirals during primary or chronic infection.” It is likely that an effective vaccine needs to induce both a strong T cell and a broad antibody response. One specialized subset that links cellular and humoral immune responses are follicular helper T cells. CD4 T cells in lymph nodes and rectum are enriched in follicular helper T cells that are providing B cell help for antibody production but are also part of the HIV reservoir. During this clinical trial TFH cells are monitored among other T cell populations in different compartments of the body (Figure 2).

    Studies of the viral reservoir in HIV infection / finding the needle in the haystack

    Although HIV infection and further transmission can be well controlled using highly active antiretroviral therapy (HAART), current regimens cannot target the provirus. These so-called reservoirs of replication-competent HIV can cause a quick viral rebound after therapy withdrawal and pose one of the major obstacles to HIV cure. Current methods, such as culture-and PCR-based assays, cannot accurately determine the reservoir size. Therefore, more markers are needed to identify reservoir cells more precisely. Thus, our group is working on identifying novel markers of latently infected cells and validating possible candidates by using multicolour flow cytometry. Our group is involved in several scientific collaborations, one major partner being the German Center for Infection Research .

     Figure 3: Schemtaic overview of shock and kill approach. Figure taken from: Perreau M, Banga R, Pantaleo G. Targeted Immune Interventions for an HIV-1 Cure. Trends in molecular medicine 2017; 23.
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    Figure 3: Schemtaic overview of shock and kill approach.

    Shock and kill strategy to eliminate latently infected cells

    An exciting approach to target the viral reservoir is the so called “shock and kill” strategy (see figure 3). Latently infected cells which do not produce viral particles are triggered by certain agents (LRA) to transcribe and produce HIV (“shock”). In the “kill” phase, these transcriptionally active cells are destroyed by the immune system and by cytopathic effects. The de novo infection of uninfected cells is prevented by the administration of antiviral drugs (ART).

    Our group is using a genetically modified cell line to mimic this latency reversal in order to study possible changes of the phenotype as well as alterations in transcription patterns. To this end, we are using mRNA flow cytometry. The work is conducted within the DZIF-funded project TU 04.810 “An integrated approach for HIV-cure "Shock and Kill" strategies”.

    Gammadelta Regulatory T cells in HIV Infection

    Human immunodeficiency virus (HIV) is a lymphotrophic virus known for CD4 T cell depletion and immune suppression. HIV also affects other lymphocyte subsets like gammadelta T cells (γδT). γδT are T cells which express the gammadelta T cell receptor. They are not fully understood but seem to build a bridge between innate and adaptive immunity. Conventional regulatory T cells (Tregs) are known to be capable of controlling inappropriate or exaggerated immune activation through secretion of immunosuppressive cytokines such as IL-10 and TGF-beta. However, they seem not sufficient enough to control the exaggerated immune activation in primary HIV infection. CD73 and CD39 are ectonucleotidases which are able to hydrolyze the pro-inflammatory molecule ATP to the anti-inflammatory adenosine. Therefore, these surface markers are associated with conventional Tregs. It was investigated that γδT cells could also express CD39 and CD73. My project is the characterisation of the expression of CD39 and CD73 on γδT as well as the analysis if there are regulatory γδT which are able to control infections like HIV.

    Virus hepatitis related projects

    Fig. 1: Increased expression of inhibitory markers on virus-specific CD4+ T cells from acutely and chronically infected HCV patients compared to patients with resolved HCV.
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    Fig.1: Increased expr. of inhibitory markers on CD4+ T cells
    Fig. 2: PD-1/TIGIT expression is upregulated on HCV-specific CD4+ T cells from patients with chronic infection
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    Fig. 2: PD-1/TIGIT expression is upregulated on CD4+ T cells

    Ex vivo characterization of coinhibitory molecules on MHC class II tetramer positive HCV-specific T cells in HCV infection

    In acute HCV infection CD4+ T cells lose their functionality and the infection becomes chronic in a majority of patients. Up-regulation of inhibitory receptors may be a critical step in the development of T cell dysfunction in chronic infection. The comprehensive analysis of this loss of function, including the exact expression profiles and (co-)blockade of these coinhibitory and coactivatory molecules will help to understand the development of chronification versus protection in HCV infection and other viral infections.

    We are able to detect HCV-specific CD4+ T cells from patients with acute, chronic and resolved HCV infection using MHC class II tetramers. We found an increased expression of the inhibitory markers TIGIT and PD-1 on HCV-specific CD4+ T cells. To block molecules such as TIGIT and PD-1 separately or in combination will depend on deeper knowledge of expression patterns and underlying molecular mechanisms. However, these findings reveal TIGIT together with PD-1 as a novel marker of dysfunctional HCV-specific CD4+ T cells and suggest TIGIT along with other checkpoint receptors may be novel curative targets to reverse T cell exhaustion.

    Malaria related projects

    Specific T cells in Malaria

    Malaria is an important global health issue that caused 445 000 deaths in 2016 alone. An additional threat are increasing rates of malaria drug and insecticide resistance. A consistent solution against this disease lies within development of a vaccine. However, exact correlates of immunological control and protection of malaria are still lacking. It has been demonstrated that MHC class I- restricted CD8+ T cell responses are important to achieve sterile protection by vaccination in murine models as well as in humans. The specific CD8- T cell answer has, nonetheless, been poorly described due to its low frequencies. We reviewed more than 100 published CD8+ T cell epitopes and their MHC- class I restriction in antigens that have a crucial function in different Plasmodium life cycle stages as well as in infection. These T- cell epitopes are therefore potential vaccine targets that need further investigation.

    Selected publications

    1. Landahl J, Bockmann JH, Scheurich C, Ackermann C, Matzat V, Heide J, Nuurei T, D'Antonio G, von Felden J, Sette A, Peine S, Lohse AW, Luetgehetmann M, Marget M, Sidney J, Schulze Zur Wiesch J. Detection of a broad range of low level MHC class II-restricted Hepatitis Delta Virus (HDV)-specific T cell responses regardless of the clinical status. J Infect Dis. 2018 Sep 23. doi: 10.1093/infdis/jiy549. [Epub ahead of print]

    2. Wittner M, Dunay GA, Kummer S, Bockhorn M, Hufner A, Schmiedel S, Degen O, van Lunzen J, Eberhard JM and Schulze Zur Wiesch J. CD32 Expression of Different Memory T Cell Subpopulations in the Blood and Lymph Nodal Tissue of HIV Patients and Healthy Controls Correlates With Immune Activation. J Acquir Immune Defic Syndr 2018; 77:345-9.

    3. Dunay GA, Solomatina A, Kummer S, Hüfner A, Bialek JK, Eberhard JM, Tolosa E, Hauber J, Schulze Zur Wiesch J. Assessment of the HIV-1 reservoir in CD4+ regulatory T cells by a Droplet Digital PCR based approach. Virus Res. 2017 Aug 15;240:107-111. doi: 10.1016/j.virusres.2017.07.008. Epub 2017 Jul 16.

    4. Kim ES, Ackermann C, Toth I, Dierks P, Eberhard JM, Wroblewski R, Scherg F, Geyer M, Schmidt RE, Beisel C, Bockhorn M, Haag F, van Lunzen J, Schulze Zur Wiesch J. Down-regulation of CD73 on B cells of patients with viremic HIV correlates with B cell activation and disease progression. J Leukoc Biol 2017; 101:1263-71.

    5. Dierks P, Wroblewski R, Eberhard JM, Martrus G, Degen O, Hertling S, Schmiedel S, Lunemann S, Hufner A, Lohse AW, Altfeld M, van Lunzen J, Schulze Zur Wiesch J. Brief Report: Increased Frequency of CD39+ CD56bright Natural Killer Cells in HIV-1 Infection Correlates With Immune Activation and Disease Progression. J Acquir Immune Defic Syndr 2017; 74:467-72.

    6. Eberhard JM, Kummer S, Hartjen P, Hufner A, Diedrich T, Degen O, Lohse AW, van Lunzen J, Schulze Zur Wiesch J. Reduced CD161(+) MAIT cell frequencies in HCV and HIV/HCV co-infection: Is the liver the heart of the matter? J Hepatol 2016; 65:1261-3.

    7. Eberhard JM, Hartjen P, Kummer S, Schmidt RE, Bockhorn M, Lehmann C, Balagopal A, Hauber J, van Lunzen J, Schulze zur Wiesch J. CD161+ MAIT cells are severely reduced in peripheral blood and lymph nodes of HIV-infected individuals independently of disease progression. PLoS One 2014; 9:e111323.

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    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: PD Dr. med. Julian Schulze zur Wiesch
    Erstellung: 16.10.2018
    Letzte Änderung: 16.10.2018

Virushepatitis

  • Virushepatitis

    Häufigster und wichtigster Auslöser einer Leberschädigung sind Infektionserreger, wobei Hepatitisviren eine zentrale Rolle spielen. Weltweit sind fast 500 Millionen Menschen chronisch mit Hepatitis-B-, D- und C-Viren infiziert. Langfristig führt dies zu einem erhöhten Risiko, an Lebezirrhose und an einem hepatozellulären Karzinom zu erkranken. Das Forschungsfeld der viralen Hepatitis wurde durch das Fehlen geeigneter Zellkultursysteme und Tiermodelle stark limitiert. Unsere Arbeitsgruppe benutzt ein einzigartiges Transplantationsmodell, das auf der Repopulierung der Mausleber mit fremden Hepatozyten basiert. Als Empfängertiere dienen Mäuse, bei denen aufgrund eines leberzell-toxisch wirkenden Transgens (uPA: Uroplasminogenaktivator) endogene Maushepatozyten zu Grunde gehen. Dies ermöglicht eine fast komplette Rekonstitution der Mausleber mit menschlichen Leberzellen. Das dauerhafte Überleben der transplantierten Fremd-Hepatozyten wird durch das Einkreuzen immundefizienter Mäusen (SCID/beige oder SCID/IL2γr) erreicht, sodass keine Abstoßungsreaktionen stattfinden können. Diese "humanisierten" Mäuse können nun mit humanen Hepatitisviren (HBV, HDV, HCV und HEV) infiziert werden (Fig.1), worauf es zu einer persistierenden Virämie kommt, die der natürlichen viralen Infektion beim Menschen vergleichbar ist. Durch die Nutzung dieses Modells können wir erstmalig den kompletten Replikationszyklus dieser Viren in vivo untersuchen, sowie die Wirksamkeit verschiedener, sich in der Entwicklung befindlicher antiviraler Medikamente testen.

    Forschungsschwerpunkt

    • Präklinische Studien um verbesserte Behandlungsmethoden zu entwickeln (Testung neuer Medikamente)
    • Molekulare Mechanismen der HBV- und HDV-Persistenz
    • Interaktionen zwischen humanen hepatotropen Viren (HBV, HDV, HCV, HEV) und der humanen angeborenen Immunantwort (das heißt Interferon-Signalwege)

    Themenbereich HBV (Projektleiterin: Prof. Dr. Maura Dandri)

    Die bisherigen Heilungsraten durch antivirale Therapie mit Inhibitoren der HBV-Replikation (Nukleosidanaloga) oder mit Interferon sind leider gering. Ursächlich ist die fehlende direkte therapeutische Beeinflussbarkeit der im Zellkern von Hepatozyten vorliegenden Form des HBV-Virus, der sog. "covalently closed circular" DNA (cccDNA). Die cccDNA spielt eine zentrale Rolle im HBV-Replikationszyklus, indem sie als ständige Matrize zur Replikation neuer Viruspartikel dient. Mithilfe dieses Maussystems können nun neue antivirale Substanzen getestet werden. So wurde in Zusammenarbeit mit Prof. S. Urban (Heidelberg) der therapeutische Effekt einer Eintrittsblockade auf die HBV-Infektion untersucht und gezeigt, dass der Eintrittshemmer Myrcludex-B in der Lage ist, auch während einer bereits erfolgten Infektion die weitere Ausbreitung der Viren zu blockieren (Volz, J. Hepatology 2013). Das Projekt "Entry inhibition as a novel antiviral concept for hepatotropic viruses" wird vom BMBF (DZIF TTU-Hepatitis 05.804) gefördert. Die präklinische Testung neuerer antiviraler Substanzen in "humanisierten" Mäusen wird auch durch Kooperationen mit internationalen Institutionen und mit der Industrie durchgeführt.

    Im Rahmen des SFB841 (A5: Molecular mechanisms of HBV persistence in chronically infected uPA chimeric mice) untersuchen wir die molekularen Mechanismen der HBV-Persistenz. Insbesondere gehen wir der Frage nach, wodurch die Aktivität der HBV-Matrize, das cccDNA-Molekül, modifiziert wird und welche Rolle die intrahepatische angeborene Immunantwort spielt. Mithilfe innovativer molekularer Methoden und in Zusammenarbeit mit Prof. M. Levrero (Univ. Rome) und Prof. U. Protzer (München) konnten wir zeigen, wie bestimmte Faktoren und therapeutische Zytokine (z.B. IFNα) die Aktivität (Belloni et al.J. Clin.Invest. 2012; Allweiss et al. J. Hepatology 2014) und die Stabilität (Lucifora et al. Science 2014) des viralen cccDNA Minichromosoms beeinflussen können. Beides hat zur Folge, dass die DNA teilweise stillgelegt oder sogar degradiert wird. Um die Interaktionen zwischen angeborener und adaptiver Immunantwort zu untersuchen, sollen uPA Mäuse auch partiell mit humanen Immunzellen rekonstituiert werden. Wir sind fest überzeugt, dass ein besseres Verständnis der HBV-Wirts-Interaktionen die Entwicklung wesentlich effektiverer Therapien ermöglich wird.

    Themenbereich HDV (Projektleiter/in: Dr. Marc Lütgehetmann und Prof. Dr. Maura Dandri)

    Von den 300 Millionen Menschen, die weltweit chronisch mit HBV infiziert sind, haben circa 5% ebenfalls eine Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV). Weil HDV nur mit Hilfe des HBV-Oberflächenproteins die infizierten Zellen verlassen kann, kann es sich auch nur in Verbindung mit einer HBV-Infektion vermehren. Im chronischen Stadium einer HBV/HDV-Koinfektion zeigen die Betroffenen einen Krankheitsverlauf, der im Vergleich zu einer alleinigen HBV-Infektion schneller zur Leberzirrhose führen kann. Wir konnten zeigen, dass die chimären Lebern der HBV-infizierten Mäuse auch mit HDV superinfiziert oder ko-infiziert werden können (Lütgehetmann, Hepatology 2012). im Rahme des SFB841 (A8: Hepatitis-D-Virus-induzierte Pathogenese und Interaktion mit dem angeborenen Immunsystem) untersuchen wir Interaktionen zwischen HBV und HDV und dem humanen angeborenen Immunsystem sowie die virus-induzierte Pathogenese im Laufe einer Infektion mit HDV in humanisierten uPA-Mäusen.

    Kontakt, Ansprechpartner und Mitarbeiter

    Projektleiterin: Prof. Dr. rer. nat. Maura Dandri

    Dr. med. Marc Lütgehetmann

    Dr. rer. nat. Tassilo Volz

    Dr. rer. nat. Lena Allweiss

    Dr. rer. nat. Katja Giersch

    Dr. rer. nat. Janine Kah

    Dr. med. Jan-Hendrik Bockmann

    Oliver Daniel Bhadra, Medizin Student, Grad. Kolleg (GRK841)

    Sebastian Luft, Medizin Student, Grad. Kolleg (GRK841)

    Aktuelle Kooperationen mit anderen Institutionen/Hochschulen

    1) Prof. Dr. Stephan Urban, Department of Infectious Diseases, Molecular Virology, Universitätsklinikum Heidelberg

    2) Prof. Dr. Ulrike Protzer, Institute of Virology,Technische Universität München / Helmholtz Zentrum München

    3) Prof. Dr. med. Jörg Petersen, IFI Institut für interdisziplinäre Medizin an der Asklepiosklinik St. Georg, Hamburg

    4) PD Dr. Jörg-Matthias Pollok, Chirurgisches Zentrum, Universitätsklinikum Bonn

    5) PD Dr. Dieter Glebe, Institut für Medizinische Virologie, Justus-Liebig-Universität Gießen

    6) Prof. Antonio Bertoletti, Emerging Infectious Diseases Duke-Nus Graduate Medical School, Singapore Institute for Clinical Sciences (A*Star), Singapore

    7) Prof. Dr. Teresa Pollicino, Division of Clinical and Molecular Hepatology, University Hospital of Messina, Italy

    8) Prof. Dr. Massimo Levrero, Department of Internal Medicine - DMISM, Laboratory of Gene Expression, La Sapienza University, Rome, Italy

    9) Prof. Dr. John Murray, School of Mathematics and Statistics, Sydney University, Australien

    10) Prof. Dr. Maria Buti, Hepatitis Laboratory, Biochemistry Department Vall d'Hebron Hospital, Barcelona, Spain

    11) Prof. Camille Sureau, Laboratoire de Virologie Moléculaire, Institut National de la Transfusion Sanguine (INTS), Paris, France12.

    12) Prof. Dr. Thomas Baumert, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 1110, Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Strasbourg, France.

    Publikationen

    1. Giersch K, Allweiss L, Volz T, Helbig M, Bierwolf J, Lohse AW, Pollok JM, Petersen J, Dandri M, Lütgehetmann M. Hepatitis Delta co-infection in humanized mice leads to pronounced induction of innate immune responses in comparison to HBV mono-infection. J Hepatol 2015 Mar 17 doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.011. [Epub ahead of print]

    2. Mailly L, Xiao F, Lupberger J, Wilson GK, Aubert P, Duong FH, Calabrese D, Leboeuf C, Fofana I, Thumann C, Bandiera S, Lütgehetmann M, Volz T, Davis C, Harris HJ, Mee CJ, Girardi E, Chane-Woon-Ming B, Ericsson M, Fletcher N, Bartenschlager R, Pessaux P, Vercauteren K, Meuleman P, Villa P, Kaderali L, Pfeffer S, Heim MH, Neunlist M, Zeisel MB, Dandri M, McKeating JA, Robinet E, Baumert TF. Clearance of persistent hepatitis C virus infection in humanized mice using a claudin-1-targeting monoclonal antibody. Nat Biotechnol 2015 Mar 23. doi: 10.1038/nbt.3179. [Epub ahead of print]

    3. Oehler N, Volz T, Bhadra OD, Kah J, Allweiss L, Giersch K, Bierwolf J, Riecken K, Pollok JM, Lohse AW, Fehse B, Petersen J, Urban S, Lütgehetmann M, Heeren J, Dandri M. Binding of hepatitis B virus to its cellular receptor alters the expression profile of genes of bile acid metabolism. Hepatology 2014 Nov;60(5):1483-93

    4. Allweiss L, Volz T, Lütgehetmann M, Giersch K, Bornscheuer T, Lohse AW, Petersen J, Ma H, Klumpp K, Fletcher SP, Dandri M. Immune cell responses are not required to induce substantial hepatitis B virus antigen decline during pegylated interferon-alpha administration. J Hepatol 2014 Mar 60(3):500-7.

    5. Giersch K, Helbig M, Volz T, Allweiss L, Mancke LV, Lohse AW, Polywka S, Pollok JM, Petersen J, Taylor J, Dandri M, Lütgehetmann M. Persistent hepatitis D virus mono-infection in humanized mice is efficiently converted by hepatitis B virus to a productive co-infection. J Hepatol 2014 Mar; 60(3):538-44.

    6. Lucifora J, Xia Y, Reisinger F, Zhang K, Stadler D, Cheng X, Sprinzl MF, Koppensteiner H, Makowska Z, Volz T, Remouchamps C, Chou WM, Thasler WE, Hüser N, Durantel D, Liang TJ, Münk C, Heim MH, Browning JL, Dejardin E, Dandri M, Schindler M, Heikenwalder M, Protzer U. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.

    7. Volz T, Allweiss L, M Barek MB, Warlich M, Lohse AW, Pollok JM, Alexandrov A, Urban S, Petersen J, Lütgehetmann M, Dandri M. The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus. J Hepatol. 2013; 58: 861-7.

    8. Belloni L, Allweiss L, Guerrieri F, Pediconi N, Volz T, Pollicino T, Petersen J, Raimondo G, Dandri M, Levrero M. IFNα inhibits HBV transcription and replication in cell culture and in humanized mice by targeting the epigenetic regulation of the nuclear cccDNA minichromosome. J Clin Invest. 2012 Feb 1;122(2):529-37

    9. Lütgehetmann M, Mancke LV, Volz T, Helbig M, Allweiss L, Bornscheuer T, Pollok JM, Lohse AW, Petersen J, Urban S, Dandri M. Humanized chimeric uPA mouse model for the study of hepatitis B and D virus interactions and preclinical drug evaluation. Hepatology 2012 Mar;55(3):685-94.

    10. Lütgehetmann M, Bornscheuer T, Volz T, Allweiss L, Bockmann JH, Pollok JM, Lohse AW, Petersen J, Dandri M. Hepatitis B Virus Limits Response of Human Hepatocytes to Interferon alpha in Chimeric Mice. Gastroenterology. 2011 Jun;140(7):2074-83.

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autorin: Prof. Dr. rer. nat Maura Dandri
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015

Lebertumoren

  • Hepatokarzinogenese

    Schwerpunkte der Arbeitsgruppe

    Die Arbeitsgruppe Hepatokarzinogenese untersucht die molekulare Pathogenese von hepatozellulären Karzinomen (HCC) im Rahmen chronischer Lebererkrankungen.

    Das HCC stellt weltweit das häufigste direkt mit einer chronischen Entzündung assoziierte Malignom dar. Im Rahmen der mehrstufigen Hepatokarzinogenese ist die zelluläre Immortalisierung, in ca. 80 Prozent der Leberzellkarzinome durch Reaktivierung der Telomerase, ein frühes und notwendiges Ereignis, das alleine jedoch noch keine maligne Transformation auslöst. In unserem Modellsystem Telomerase-immortalisierter humaner fetaler Hepatozyten (FH-hTERT) zeigte die zusätzliche Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, dass proliferierende Hepatozyten nach Immortalisierung eine sehr niedrige Schwelle zur malignen Transformation aufweisen.

    In der Arbeitsgruppe untersuchen wir die zellulären Mechanismen, die im Kontext einer chronischen Entzündung, definiert durch oxidativen und replikativen Stress sowie inflammatorische Zytokine, zu genetischen Alterationen führen und die Expansion von mutierten Zellen fördern. Des Weiteren werden mittels retroviraler Insertionsmutagenese genetische Veränderungen indiziert, die in den immortalisierten Zellen eine maligne Transformation fördern. Transformierte Zellklone werden dann im Vergleich zu nicht-transformierten Zellen molekular und zytogenetisch charakterisiert. Anhand einer Biobank können die Ergebnisse im Zellkulturmodell translational validiert werden.

    Kontakt, Ansprechpartner und Mitarbeiter

    • Kontakt
      E-Mail

      hwege@uke.de

    • Gebäudeplan
      Standort

      O58 (Zahnklinik)

      3. Obergeschoss

      Raum 304 (Labor, S2) und 305 (Büro)

    Leiter der Arbeitsgruppe

    Oberarzt Priv.-Doz. Dr. med. Henning Wege

    Mitarbeiter der Arbeitsgruppe

    • Dr. med. Johann von Felden
    • Dr. med. Kornelius Schulze (zurzeit in Paris)
    • Inés Gil-Ibánez

    Ausgewählte Originalarbeiten der letzten 5 Jahre

    1. Heim D, Cornils K, Schulze K, Fehse B, Lohse AW, Brümmendorf TH, Wege H. Retroviral insertional mutagenesis in telomerase-immortalized hepatocytes identifies RIPK4 as novel tumor suppressor in human hepatocarcinogenesis. Oncogene 2015; 34: 385-393.

    2. Ella E, Heim D, Stoyanov E, Harari-Steinfeld R, Steinfeld I, Pappo O, Schnitzer Perlman T, Nachmansson N, Rivkin L, Olam D, Abramovitch R, Wege H, Galun E, Goldenberg D. Specific genomic and transcriptomic aberrations in tumors induced by partial hepatectomy of a chronically inflamed murine liver. Oncotarget 2014; 15: 10318-10331.

    3. Condiotti R, Goldenberg D, Giladi H, Schnitzer-Perlmann T, Waddington S, Buckley SMK, Heim D, Cheung W, Themis M, Coutelle C, Simerzin A, Osejindu E, Wege H, Themis M, Galun E. Transduction of fetal mice with a feline lentiviral vector induces liver tumors which exhibit an E2F activation signature. Mol Ther 2014; 22: 59-68.

    4. Hartjen P, Höchst B, Heim D, von der Kammer H, Lucke J, Reinholz M, Baier A, Smeets R, Wege H, Borowski P, Schulze zur Wiesch J. The NTPase/helicase domain of hepatitis C virus nonstructural protein 3 inhibits protein kinase C independently of its NTPase activity. Cell Mol Biol Lett 2013; 18: 447-458.

    5. Schulze K, Gasch C, Staufer K, Nashan B, Lohse AW, Pantel K, Riethdorf S*, Wege H*. Presence of EpCAM-positive circulating tumor cells as biomarker for systemic disease strongly correlates to survival in patients with hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 2013; 133: 2165-2171.

    6. Schriefer P, Günes C, Wege H. Rapid quantification of telomerase activity employing an improved real-time telomeric repeat amplification protocol in clinical tissue samples eliminates interference by PCR inhibitors. J Cancer Sci Ther 2011; 3: 176-180.

    7. Wege H, Heim D, Lütgehetmann M, Dierlamm J, Lohse AW, Brümmendorf TH. Forced activation of β-catenin signaling supports the transformation of hTERT-immortalized human fetal hepatocytes. Mol Cancer Res 2011; 9: 1222-1231.

    8. Sass G, Klinger N, Sirma H, Hashemolhosseini S, Hellerbrand C, Neureiter D, Wege H, Ocker M, Tiegs G. Inhibition of experimental HCC growth in mice by use of the kinase inhibitor DMAT. Int J Oncol 2011; 39: 433-42.

    9. Brassat U, Balabanov S, Bali D, Dierlamm J, Braig M, Hartmann U, Sirma H, Günes C, Wege H, Fehse B, Gontarewicz A, Dikomey E, Borgmann K, Brümmendorf TH. Functional p53 is required for effective execution of telomerase inhibition in BCR-ABL positive cells. Exp Hematol 2011; 39: 66-76.

    10. Thill M, Berna MJ, Kunst F, Wege H, Strunnikova NV, Gordiyenko N, Grierson R, Richard G, Csaky KG. VEGFR-2 inhibitor SU5416 down-regulates telomerase activity and induces premature senescence in late-outgrowth endothelial progenitor cells from patients with neovascular AMD. Mol Vis 2011; 17: 85-98.

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: PD Dr. med. Henning Wege
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015

NET

  • Tumormikroenvironment

    Forschungsschwerpunkte

    Der Forschungsschwerpunkt der AG Tumormikroenvironment liegt auf der Untersuchung des entzündlichen Tumorstromas bei Tumoren des gastro-intestinal Traktes. Das Tumorstroma setzt sich aus der extrazellulären Matrix, den Tumorstromazellen (Fibroblasten) und infiltrierenden Entzündungszellen zusammen. Ein Schwerpunkt der Untersuchungen ist der Einfluss der pathologisch erhöhten Matrixfestigkeit in Tumoren (Fibrose) auf die Tumorzellen. Es konnte hier bereits eine Stimulation von Wachstum, Ausprägung eines malignen mesenchymalen Phänotyps (EMT) und Verminderung des Chemotherapieansprechens für Tumorzellen in einer festen Matrixumgebung gezeigt werden. Die Entschlüsselung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten zu diesem Thema. Ein zweiter Schwerpunkt der Untersuchungen zum Tumorstroma betrifft die Kommunikation der Tumorfibroblasten und Tumor-assoziierten Makrophagen mit den Tumorzellen. Es interessiert uns hier welchen Einfluss die Stromazellen auf die Ausprägung eines malignen (mesenchymalen) Phänotyps und das Ansprechen auf Chemotherapie haben. Im Gegenzug wollen wir aber auch verstehen welchen Einfluss die Tumorzellen auf die Stromazellen haben und durch welche Mechanismen/Signalwege ein tumorfördernder Phänotyp in den Stromazellen induziert wird. Die Untersuchungen zum entzündlichen Tumorstroma werden an verschiedenen Tumorentitäten des gastro-intestinal Traktes durchgeführt – insbesondere interessieren uns das hepatozellulären Karzinom (HCC), das duktale Adenokarzinom des Pankreas und das Adenokarzinom des Ösophagus. Es besteht für diesen Forschungsschwerpunkt eine sehr enge Kooperation mit der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie.

    Neben dem Tumorstroma bei gastro-intestinalen Karzinomen liegt ein weiterer Forschungsschwerpunkt auf der Untersuchung neuroendokriner Tumore. Aufgrund der Seltenheit dieser Tumorerkrankung ist bisher wenig über die Tumorbiologie bekannt, und es besteht ein dringender Bedarf neue Therapien zu entwickeln. Bisher waren die präklinischen Forschungsbemühungen durch die eingeschränkte Verfügbarkeit von gut-differenzierten neuroendokrinen Zelllinien limitiert. Durch die erfolgreiche Etablierung zweier neuer primärer Tumorzelllinien aus neuroendokrinen Tumoren des Pankreas in unserem Labor, haben wir die Möglichkeit an klinisch-relevanten Tumorzelllinien neue therapeutische Verfahren zu entwickeln und Untersuchungen zum Verständnis der Tumorbiologie dieser Tumore durchzuführen.

    Kontakt, Ansprechpartner und Mitarbeiter

    Leiter: Dr. Jörg Schrader

    Martina Fahl (MTA)

    Corinna Rhotert (MTA

    Publikationen

    Bacher M*, Schrader J*, Thompson N, Kuschela K, Gemsa D, Waeber G, Schlegel J. Up-regulation of macrophage migration inhibitory factor gene and protein expression in glial tumor cells during hypoxic and hypoglycemic stress indicates a critical role for angiogenesis in glioblastoma multiforme. Am J Pathol. 2003. 162(1):11-7. *equally contributed

    Schrader J, Rennekamp W, Niebergall U, Schoppet M, Jahr H, Brendel MD, Hörsch D, Hofbauer LC. Cytokine induced osteoprotegerin expression protects pancreatic beta cells through p38 MAP kinase signaling against cell death. Diabetologia. 2007. 50(6):1243-7.

    Benten D, Keller G, Quaas A, Schrader J, Gontarewicz A, Balabanov S, Braig M, Wege H, Moll J, Lohse AW, Brummendorf TH. Aurora kinase inhibitor PHA-739358 suppresses growth of hepatocellular carcinoma in vitro and in a xenograft mouse model. Neoplasia. 2009. 11(9):934-44.

    Schrader J, Deuster O, Rinn B, Schulz M, Kautz A, Dodel R, Meyer B, Al-Abed Y, Balakrishnan K, Reese JP, Bacher M. Restoration of contact inhibition in human glioblastoma cell lines after MIF knockdown. BMC Cancer. 2009. 28;9:464.

    Schrader J*, Gordon-Walker TT*, van Deemter M, Aucott RL, Quaas A, Walsh S, Benten D, Forbes SJ, Wells RG, Iredale JP. Matrix stiffness modulates proliferation, chemotherapeutic response and dormancy in hepatocellular carcinoma cells. Hepatology. 2011. 53(4):1192-205. *equally contributed

    Schrader J, Iredale J. The inflammatory microenvironment of HCC – The plot becomes complex. J Hepatol. 2011. 54(5):853-5.

    Lüth S*, Schrader J*, Zander S, Carambia A, Buchkremer J, Huber S, Reifenberg K, Yamamura KI, Schirmacher P, Lohse AW, Herkel J. Chronic inflammatory IFNgamma-signalling suppresses hepatocarcinogenesis in mice by sensitizing hepatocytes for apoptosis. Cancer Res. 2011. 71(11):3763-71. *equally contributed

    Fraedrich K, Schrader J, Ittrich H, Keller G, Gontarewicz A, Matzat V, Kromminga A, Pace A, Moll J, Bläker M, Lohse AW, Hörsch D, Brümmendorf TH, Benten D. Targeting aurora kinases with danusertib (PHA-739358) inhibits growth of liver metastases from gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in an orthotopic xenograft model. Clin Cancer Res. 2012;18(17):4621-32

    Schrader J. The role of MDSCs in hepatocellular carcinoma - in vivo veritas? J Hepatol. 2013;59(5):921-3.

    Schrader J, Niebel P, Rossi A, Archontidou-Aprin E, Hörsch D. Differential signaling by regulatory subunits of phosphoinositide-3-kinase influences cell survival in INS-1E insulinoma cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015;123(3): 118-25

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: Dr. Jörg Schrader
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015

Emerging Infections

  • Die Arbeitsgruppe ist Teil des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) innerhalb der Thematischen Translations-Einheit (TTU) „Neu auftretende Infektionskrankheiten“. Beispiele für neu auftretende Infektionserkrankungen sind z.B. HIV/AIDS, Severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle east respiratory syndrome (MERS), Ebola- und Chikungunya-Fieber. Ausbrüche dieser Infektionserkrankungen können immer wieder unerwartet auftreten und bedrohen die Weltbevölkerung seit Jahrtausenden. Vor mehr als 30 Jahren trat mit HIV/AIDS eine der bedrohlichsten neu auftretenden Viruserkrankungen auf. Auch heute stellt diese Epidemie nach wie vor eine der größten Gesundheitsprobleme unserer Zeit dar. Auch ein Blick auf das Jahr 2014 verdeutlicht die stetige Gefahr, die von neu auftretenden Viren ausgeht. Es ereigneten sich allein in diesem Jahr drei bedeutende Ausbrüche, die durch das Ebola Virus, Chikungunya Virus und MERS-Corona Virus verursacht wurden. Insbesondere der Westafrikanische Ebola Ausbruch veranschaulichte, wie verheerend ein unkontrollierter Ausbruch sein kann. Für keine dieser drei Viren gibt es derzeit zugelassene Impfstoffe, die eine Epidemie eindämmen könnten. Ziel unserer Forschung ist es die translationale Infektionsforschung zu stärken und das Verständnis der natürlichen Immunität gegen Viren bzw. Vakzine zu vertiefen. Der Nachweis von Determinanten, die zum Impfschutz führen ist ein wichtiger Aspekt, um die Impfstoff-Entwicklung zu beschleunigen und zu verbessern. Hier setzt unsere Forschungsarbeit an. Die Forschung an der angeborenen und adaptiven Immunantwort nach Impfung ermöglicht wichtige Einblicke in Mechanismen, die zu einem Impfschutz führen können. Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Aufschlüsselung viral-induzierter Immunantworten. Die Arbeitsgruppe befasst sich hierbei insbesondere mit regulatorischen Lymphozyten und deren Einfluss auf die HIV-induzierte Pathogenese. Zurzeit leben weltweit mehr als 35 Millionen Menschen mit einer HIV-1 Infektion. Trotz großer Fortschritte in der Entwicklung antiviraler Medikationen stellt HIV/AIDS auch heute noch eines der größten internationalen Gesundheitsprobleme dar.

    Projektbeschreibung: Impfstudie. Epidemien erfordern ein rasches Eingreifen, um ihre Ausbreitung zu verhindern. Wichtig ist neben der Etablierung von Diagnostika und antiviralen Medikamenten insbesondere die Entwicklung von Impfstoffen. In unserer Arbeitsgruppe wurde die klinische Phase-I-Prüfung eines potenziellen Impfstoffs gegen das Ebola-Virus durchgeführt. Von der WHO wurde ein VSV-EBOV Konsortium (VEBCON) gegründet, welches an vier Standorten (Kenya, Gabon, Schweiz, Deutschland) erfolgreich Phase I-Prüfungen des rVSV-EBOV Vakzins durchgeführt hat. Der Impfstoff wurde an insgesamt 158 freiwilligen gesunden Erwachsenen untersucht; Hamburg schloss 30 Probanden ein, die mit drei verschiedenen Dosisstufen geimpft wurden. Die erzielten Ergebnisse zur Verträglichkeit, Sicherheit und zur Immunantwort waren vielversprechend. Zudem wiesen alle Probanden Ebola spezifische Antikörper sowie Ebola-neutralisierende Antikörper nach. Diese wichtigen Ergebnisse dienten als Grundlage zur Dosis Bestimmung für die Phase II/III-Prüfungen, die zurzeit in den noch betroffenen Gegenden in Sierra Leone und Guinea stattfinden (Agnandji et al.). Derzeit forschen wir an der angeborenen und adaptiven Immunantwort gegenüber des Impfstoffs rVSV-ZEBOV um die protektiven Korrelate zu entschlüsseln.

    Virus Immunologie. Ein Schwerpunkt der Virus Immunologie liegt im Verständnis der Wechselwirkung Mensch-HIV. Unsere Arbeit befasst sich mit der Wechselwirkung Mensch und HI-Virus. Es ist z.B. bisher noch nicht ausreichend verstanden, inwieweit regulatorische Lymphozyten Einfluss auf die HIV-induzierte Pathogenese spielen. Eine Herausforderung bei der Behandlung von HIV-1-infizierten Menschen stellt die Balance zwischen Immunaktivierung und Immunsuppression dar. Beide können das Fortschreiten der Pathogenese sowie die virale Persistenz beeinflussen. Eine Behandlungsstrategie involviert regulatorische Lymphozyten als Zielzellen. Regulatorische T und B Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immun-Homöostase. Daher liegt es nahe, dass regulatorische Lymphozyten einen wichtigen Beitrag bei Immuntherapien wie z.B. gegen HIV leisten.

    Post-Docs:

    • Dr. rer. nat. Christine Dahlke
    • Dr. rer. nat. Rahel Kasonta
    • Dr. med. Madeleine Zinser
    • Dr. med. Anne Rechtien (Co-Supervisor: Prof. Marcus Altfeld)
    • Dr. med. Angelique Hölzemer (Co-Supervisor: Prof. Marcus Altfeld)

    Doktorand:

    • Joseph Pötsch

    MTA:

    • My Linh Ly

    Alumni

    • Hans Stubbe
    • Pauline Courtel
    • Julia Spötter
    • Cornelia Woermann

    Marylyn Addo
    Prof. Dr.
    Marylyn Addo
    • Leiterin Sektion Infektiologie
    • Fachärztin für Innere Medizin
    Kontakt

    Standort

    Hauptgebäude O10 , 2. Etage

    Publikationen

    2015

    Sada-Ovalle I, Ocaña-Guzman R, Pérez-Patrigeón S, Chávez-Galán L, Sierra-Madero J, Torre-Bouscoulet L, Addo MM. Tim-3 blocking rescue macrophage and T cell function against Mycobacterium tuberculosis infection in HIV+ patients. J Int AIDS Soc. 2015 Oct 19;18(1):20078.
    Huttner A, Dayer JA, Yerly S, Combescure C, Auderset F, Desmeules J, Eickmann M, Finckh A, Goncalves AR, Hooper JW, Kaya G, Krähling V, Kwilas S, Lemaître B, Matthey A, Silvera P, Becker S, Fast PE, Moorthy V, Kieny MP, Kaiser L, Siegrist CA; VSV-Ebola Consortium. The effect of dose on the safety and immunogenicity of the VSV Ebola candidate vaccine: a randomised double-blind, placebo-controlled phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1156-66.
    Lehmann M, Bruenahl CA, Addo MM, Becker S, Schmiedel S, Lohse AW, Schramm C, Löwe B. Acute Ebola virus disease patient treatment and health-related quality of life in health care professionals: A controlled study. J Psychosom Res. 2015 Sep 24. pii: S0022-3999(15)00539-5.
    Hartl J, Kreuels B, Polywka S, Addo MM, Luethgehetmann M, Dandri M, Dammermann W, Sterneck M, Lohse AW, Pischke S. Comparison of autochthonous and imported cases of hepatitis A or hepatitis E. Z Gastroenterol 2015; 53(07): 639-643
    Lehmann M, Bruenahl CA, Löwe B, Addo MM, Schmiedel S, Lohse AW, Schramm C. Ebola and Psychological Stress of Health Care Professionals. Emerg Infect Dis. 2015 May; 21(5): 913–914.
    Sharei A, Trifonova R, Jhunjhunwala S, Hartoularos GC, Eyerman AT, Lytton-Jean A, Angin M, Sharma S, Poceviciute R, Mao S, Heimann M, Liu S, Talkar T, Khan OF, Addo MM, von Andrian UH, Anderson DG, Langer R, Lieberman J, Jensen KF. Ex Vivo Cytosolic Delivery of Functional Macromolecules to Immune Cells. PLoS One. 2015; 10(4): e0118803.
    Kreuels B, Addo MM, Schmiedel S. Severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia. N Engl J Med. 2015 Apr 2;372(14):1377.
    Agnandji ST, Huttner A, Zinser ME, Njuguna P, Dahlke C, Fernandes JF, Yerly S, Dayer JA, Kraehling V, Kasonta R, Adegnika AA, Altfeld M, Auderset F, Bache EB, Biedenkopf N, Borregaard S, Brosnahan JS, Burrow R, Combescure C, Desmeules J, Eickmann M, Fehling SK, Finckh A, Goncalves AR, Grobusch MP, Hooper J, Jambrecina A, Kabwende AL, Kaya G, Kimani D, Lell B, Lemaître B, Lohse AW, Massinga-Loembe M, Matthey A, Mordmüller B, Nolting A, Ogwang C, Ramharter M, Schmidt-Chanasit J, Schmiedel S, Silvera P, Stahl FR, Staines HM, Strecker T, Stubbe HC, Tsofa B, Zaki S, Fast P, Moorthy V, Kaiser L, Krishna S, Becker S, Kieny MP, Bejon P, Kremsner PG, Addo MM, Siegrist CA. Phase 1 Trials of rVSV Ebola Vaccine in Africa and Europe - Preliminary Report. N Engl J Med. 2015 Apr 1.

    2014

    Kreuels B, Wichmann D, Emmerich P, Schmidt-Chanasit J, de Heer G, Kluge S, Sow A, Renné T, Günther S, Lohse AW, Addo MM, Schmiedel S. A Case of Severe Ebola Virus Infection Complicated by Gram-Negative Septicemia. N Engl J Med 2014; 371:2394-2401.
    Angin M, Sharma S, King M, Murooka TT, Ghebremichael M, Mempel TR, Walker BD, Bhasin MK, Addo MM. HIV-1 Infection Impairs Regulatory T-Cell Suppressive Capacity on a Per-Cell Basis. J Infect Dis. 2014 Sep 15; 210(6): 899–903.
    Kreuels B., Wichmann D., Emmerich P., Schmidt-Chanasit J., de Heer G., Kluge S., Sow A., Renné T., Günther S., Lohse AW., Addo MM., Schmiedel. A case of severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia. NEJM, 2014, 2394-401.
    Angin M, Klarenbeek PL, King M, Sharma SM, Moodley ES, Rezai A, Piechocka-Trocha A, Toth I, Chan AT, Goulder PJ, Ndung'u T, Kwon DS, Addo MM. Regulatory T Cells Expanded from HIV-1-Infected Individuals Maintain Phenotype, TCR Repertoire and Suppressive Capacity. PLoS One. 2014; 9(2): e86920.

    2013

    Jost S, Moreno-Nieves UY, Garcia-Beltran WF, Rands K, Reardon J, Toth I, Piechocka-Trocha A, Altfeld M, Addo MM. Dysregulated Tim-3 expression on natural killer cells is associated with increased Galectin-9 levels in HIV-1 infection. Retrovirology. 2013; 10: 74.
    Angin M, King M, Addo MM. New Tools to Expand Regulatory T Cells from HIV-1-infected Individuals. J Vis Exp. 2013; (75): 50244.

    2012

    Angin M, King M, Altfeld M, Walker BD, Wucherpfennig KW, Addo MM. Identification of HIV-1-specific regulatory T-cells using HLA class II tetramers. AIDS, 2012 Oct 23, 26(16): 10.1097/QAD.0b013e328358cc75.
    Rangachari M, Zhu C, Sakuishi K, Xiao S, Karman J, Chen A, Angin M, Wakeham A, Greenfield EA, Sobel RA, Okada H, McKinnon PJ, Mak TW, Addo MM, Anderson AC, Kuchroo VK. Bat3 Protects T cell Responses by Repressing Tim-3-Mediated Exhaustion and Death. Nat Med, 2012 Sep, 18(9): 1394–1400.

    Review Article

    2015

    Dahlke C., Addo MM. Eine globale Herausforderung, Emerging Infections. Biologie in unserer Zeit, 6/2015 (in press).

    Beisel C, van Lunzen J, Lohse AW, Addo MM, Altfeld M. Sex differences in infectious diseases and their clinical consequences. Dtsch med Wochenschr 2015; 140(18): 1385-1390.

    2014

    Gray CM, Addo MM, Schmidt RE; Clinical Immunology Committee of the IUIS. A Dead-End Host: Is There a Way Out? A Position Piece on the Ebola Virus Outbreak by the International Union of Immunology Societies. Front Immunol. 2014; 5: 562.
    Addo MM, Altfeld M. Sex-based differences in HIV type 1 pathogenesis. J Infect Dis. 2014 Jul 15;209 Suppl 3:S86-92.

Tropenmedizinische Forschung

  • Fall-Kontroll-Studie zu respiratorischen Erregern

    Respiratorische Infektionen gehören weltweit zu den häufigsten Ursachen für eine fieberhafte Erkrankung bei Kindern, insbesondere auch im tropischen Afrika. Aktuell wird zur Diagnostik bei schweren respiratorischen Erkrankungen, bei vorhandenen Möglichkeiten, meist eine Multiplex-PCR auf bis zu 15 verschiedene Erreger durchgeführt. Da entsprechende Erreger häufig auch bei Gesunden nachgewiesen werden können,ist die Bedeutung einer positiven Reaktion in diesen Untersuchungen häufig unklar.

    Um diese Frage zu klären, führen wir aktuell eine Fall-Kontroll-Studie in einem Krankenhaus in Ghana durch, bei der sowohl von Kindern, die sich wegen einem Atemwegsinfekt in stationärer Behandlung befinden, als auch von Kindern einer gesunden Kontrollgruppe Abstriche des Nasenrachenraumes angefertigt und auf insgesamt 20 mögliche bakterielle und virale Erreger untersucht werden. Durch den Vergleich der Prävalenz zwischen den Gruppen wird dann eine Aussage zur klinischen Relevanz der Erreger ermöglicht.

    Untersuchung der nosokomialen Transmission von Multiresistenten Gram-negativen Erregern

    Die weltweit zunehmende Bedeutung von multiresistenten bakteriellen Erregern ist unbestritten. Neben MRSA haben in den letzten Jahren gerade Resistenzen bei gram-negativen Erregern im Darm deutlich zugenommen, allerdings ist die Datenlage zur Prävalenz von Resistenzen in West Afrika sehr dürftig. Studien bei Reisenden zeigen eine vermehrte Akquisition von multiresistenten Erregern bei Reisen nach Asien und Afrika und Daten aus einer früheren Studie bei Kindern in Agogo (Ghana) zeigen eine Prävalenz von bis zu 80% extended spectrum beta lactamase (ESBL) produzierende Klebsiellen in
    Blutkulturen.

    Daher führen wir zur Zeit eine Studie in einem ghanaischen Krankenhaus durch, in der wir die Prävalenz und nosokomiale Transmission der Besiedelung mit ESBL- und Carbapenemase-produzierenden Bakterien untersuchen.

    Publikationen

    Association Between Malaria and Invasive non-typhoid Salmonella Infection in a Hospital Study – Accounting for Berkson’s Bias. Krumkamp , Kreuels B, Sarpong N, Gyau K, Foli G, Hogan B, Jaeger A, Reigl L, Zeeb H, Marks F, Adu-Sarkodie Y, May J. Clin Infect Dis 2015, In Press

    A case of severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia. Kreuels B, Wichmann D, Emmerich P, Schmidt-Chanasit J, de Heer G, Kluge S, Sow A, Renné T, Günther S, Lohse AW, Addo MM, Schmiedel S. N Engl J Med. 2014

    The causal effect of malaria on stunting: a Mendelian randomization and matching approach. Kang H*, Kreuels B*, Adjei O, Krumkamp R, May J, Small DS. Int J Epidemiol. 2013 *Equally contributed

  • Malaria Immunologie

    Wir untersuchen die Immunantwort bei Plasmodium falciparum Malaria. Hier stehen insbesondere die Regulation der adaptiven Immunantwort, die Entwicklung des immunologischen Gedächtnisses sowie die Ausbildung einer protektiven Immunität im Zentrum unseres Interesses. Studien werden hier in Hamburg sowie in Kumasi, Ghana durchgeführt.

    Kooperationspartner

    PD Dr Thomas Jacobs, Bernhard-Nocht-Institut, Hamburg
    Dr Ellis Owusu-Dabo, KCCR, Kumasi, Ghana

    Mitarbeiter

    Annemieke Abel, Msc, Doktorandin

    Publikationen

    Mackroth M.S., Malhotra I, Mungai P, Koech D, Muchiri E, King C.L.: Human cord blood CD4+CD25hi regulatory T cells suppress prenatally acquired T cell responses to Plasmodium falciparum antigens, Journal of Immunology, 2011 Mar 1;186(5):2780-91

    Mackroth M.S., Irwin K., Vandelaer J., Hombach J., Eckert L.O.: Immunizing school-age children and adolescents: Experience from low-and middle-income countries, Vaccine, 2010 Feb 3;28(5):1138-47

  • Infektiologie in den Tropen

    Antimikrobielle Resistenzen in Afrika

    Antimikrobielle Resistenzen stellen weltweit eine große Gefahr für Patienten dar. Aufgrund des weitgehend unregulierten Umgangs mit Antiinfektiva und fehlender mikrobiologischer Diagnostik ist die Gefahr der Entstehung und Verbreitung von Antibiotikaresistenzen in Afrika besonders groß. Im Rahmen einer durch die Gesellschaft für Internationale Zusammenarbeit (GIZ) geförderten Hochschulpartnerschaft mit Universitätskliniken in Ghana und der Elfenbeinküste, wollen wir Ärzten vor Ort ermöglichen eine standardisierte mikrobiologische Diagnostik, von z.B. Blut- und Urinkulturen, mit entsprechender Resistenztestung durchführen zu können.

    Dies ermöglicht uns auch erstmals für diese Region der Stellenwert resistenter Bakterien in Blutstrom- und Harnwegsinfekten zu beschreiben. Mit Hilfe dieser Daten sollen in Zukunft sinnvolle Interventionen zum rationalen Einsatz von Antiinfektiva und besserer Therapie bakterieller Infektionen erarbeitet werden.

    Erreger von Durchfallerkrankungen bei afrikanischen Kindern

    Durchfallerkrankungen sind eine der häufigsten Todesursachen bei Kindern weltweit. Nachdem sie in der Forschung über lange Zeit vernachlässigt wurden, zeigten Studien in den letzten Jahren die Komplexität dieser Erkrankungen auf. Anders als in entwickelten Ländern, kommen Kinder beispielsweise in Afrika schon sehr früh mit Durchfallerregern in Kontakt und tragen – unabhängig von einer symptomatischen Erkrankung - bereits in den ersten Lebensmonaten viele von diesen in ihrem Darm. Dies führt zu großen diagnostischen Herausforderungen, insbesondere in Ländern mit eingeschränkter mikrobiologischer Infrastruktur.

    Im Rahmen von Projekten in Ghana und der Elfenbeinküste möchten wir besser verstehen lernen, welche Auslöser zu symptomatischem Durchfall führen und welche Auswirkungen dies mittel- und langfristig auf die Kinder hat.

    Epidemiologie impfpräventabler Erkrankungen

    In den vergangenen Jahren haben wir neben Impfstudien im Bernhard Nocht Centre for Clinical Trials (BNCCT) auch in Afrika epidemiologische Untersuchungen zu impfpräventablen Erkrankungen durchgeführt. Aktuell untersuchen wir Fälle von Meningokokken- und Pneumokokken-Meningitis in der Brong Ahafo Region im Norden Ghanas. Im Jahr 2016 war es hier zu einer hohen Anzahl von Erkrankungen gekommen, die über 100 Menschen das Leben kostete. Mit Hilfe eingehender Untersuchungen möchten wir unter anderem die Frage untersuchen, ob eine angepasste Impfstrategie in Zukunft, mehr als heute schon, solche Ereignisse verhindern kann.

    Evidenzbasierte Reisemedizin

    Die meisten Präventions- und Therapiestudien zu reise- und tropenmedizinischen Erkrankungen (wie der Malaria, der Bilharziose oder durch Mücken übertragene Viruserkrankungen) sind in Endemiegebieten Afrikas oder Asiens durchgeführt worden. Eine direkte Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Reisende ist schwierig und evidenzbasierte Empfehlungen sind daher bis heute eine der großen Herausforderungen der Reisemedizin.

    Durch beobachtende Studien an einer großen Zahl von Reisenden unserer reisemedizinischen Sprechstunden möchten wir diese Situation verbessern. In einer Studie bei über 800 Reisenden nach Südostasien konnten wir beispielsweise zeigen, dass die gängige Praxis Reisenden mit diesem Zielgebiet grundsätzlich eine sogenannte „Stand-by“-Medikation mit einem Anti-Malariamittel zu verschreiben nicht sinnvoll ist.

    Aktuell führen wir weitere Studien zu Ursachen von reiseassoziierten Durchfallerkrankungen und Erfahrungen Reisender in Länder mit Gelbfieberimpfpflicht durch

    Behandlungsassoziierte Hämolyse nach Therapie der schweren Malaria

    Artesunat und seine Derivate sind weltweit die Mittel der Wahl zur Therapie der Malaria. Nach Therapie mit Artesunat tritt jedoch in bis zu einem Viertel der Fälle eine klinisch relevante Hämolyse (Zerstörung der roten Blutzellen und damit einhergehende Blutarmut) nach Beendigung der Therapie auf. Einige dieser Patienten benötigen mehrfach Bluttransfusionen zum Ausgleich der Blutarmut. Unsere Arbeitsgruppe war die erste, die in einer Studie in Ghana und Gabun zeigen konnte, dass diese verzögerte Hämolyse nicht nur ein Problem bei europäischen Patienten ist, sondern auchauch bei afrikanischen Kindern auftritt. In unseren aktuellen suchen wir nun nach prädiktiven Faktoren, die eine bessere Vorhersage der Hämolyse ermöglichen. Zudem analysieren wir die Ursachen, die zu einer Anämie nach Artesunattherapie führen.

    Publikationen

    1. Vinnemeier CD, Klupp EM, Krumkamp R, Rolling T, Fischer N, Owusu-Dabo E, Addo MM, Adu-Sarkodie Y, Kasmaier J, Aepfelbacher M, Cramer JP, May J, Tannich E: Tropheryma whipplei in children with diarrhoea in rural Ghana. Clin Microbiol Infect 2016, 22:65 e61-65 e63.

    2. Vinnemeier CD, Brust P, Owusu-Dabo E, Sarpong N, Sarfo EY, Bio Y, Rolling T, Dekker D, Adu-Sarkodie Y, Eberhardt KA, May J, Cramer JP: Group B Streptococci serotype distribution in pregnant women in Ghana: assessment of potential coverage through future vaccines. Trop Med Int Health 2015, 20:1516-1524.

    3. Rolling T, Muhlenpfordt M, Addo MM, Cramer JP, Vinnemeier CD: Pre-travel advice at a crossroad: Medical preparedness of travellers to South and Southeast-Asia - The Hamburg Airport Survey. Travel Med Infect Dis 2017, 18:41-45.

    4. Rolling T, Agbenyega T, Issifou S, Adegnika AA, Sylverken J, Spahlinger D, Ansong D, Lohr SJ, Burchard GD, May J, Mordmuller B, Krishna S, Kremsner PG, Cramer JP: Delayed hemolysis after treatment with parenteral artesunate in African children with severe malaria--a double-center prospective study. J Infect Dis 2014, 209:1921-1928.

    5. Vinnemeier CD, Rothe C, Kreuels B, Addo MM, Vygen-Bonnet S, Cramer JP, Rolling T: Response to fever and utilization of standby emergency treatment (SBET) for malaria in travellers to Southeast Asia: a questionnaire-based cohort study. Malar J 2017, 16:44.

    Mitarbeiter

    Projektleiter:

    Dr. Thierry Rolling

    Dr. Christof Vinnemeier

    Medizinische Doktoranden:

    Svenja Fürst

    Katrin Scheu

    Cornelia Strauchs

    Mary Wachira

    Studienkoordination:

    Sabine Eberhardt

    Anja Wentzin