Immunregulation & Leberentzündung

  • Entzündungsregulation in der Leber und Autoimmune Lebererkrankungen

    Leberentzündung ist eine physiologische Antwort auf Verletzungen, die zur Heilung und Regeneration des Organs nötig ist. Eine falsch regulierte Entzündungsantwort kann jedoch zu Lebererkrankungen führen. Unsere Forschungsprojekte zielen darauf, die Regulation von Entzündung in der Leber besser zu verstehen, um diese bei Krankheiten gezielt beeinflussen zu können.

    Insbesondere interessiert uns, wie Autoimmune Lebererkrankungen entstehen und wie sie behandelt werden können. Zu diesen gehören die Autoimmune Hepatitis (AIH), die Primär Biliäre Cholangitis (PBC) und die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC). Bei allen drei Erkrankungen stellen unterschiedliche Teile der Leber das Ziel einer Immunantwort dar, bei der das Immunsystem das eigene Gewebe angreift. Unsere Forschungsprojekte versuchen zu entschlüsseln, wie diese Erkrankungen entstehen und wie sie möglicherweise besser behandelt werden können.

    Kontakt

    Mitarbeiter

    Dr. rer. nat. Claudia Bovensiepen (PostDoc)

    Dr. rer. nat. Antonella Carambia (PostDoc)

    Marko Hilken (technician)

    Sabrina Kreß (technician)

    Daria Krzikalla (Ph.D. student)

    Anna-Lena Müller (Ph.D. student)

    Tobias Poch (Ph.D. student)

    Max Preti (Ph.D. student)

    Miriam Schakat (Ph.D. student)

    Gela Schmidt (technician)

    Dr. rer. nat. Dorothee Schwinge (PostDoc)

    Dr. Marcial Sebode (PostDoc)

    Stephanie Stein (Ph.D. student)

    Nina Verse (technician)

    Dr. med. Christina Weiler-Normann

    Jennifer Wigger (technician)

    Prof. Dr. rer. nat. Johannes Herkel (Projektleiter)

    Prof. Dr. med. Christoph Schramm (Projekteiter)

    Ausgewählte Publikationen

    Schoknecht T, Schwinge D, Stein S, Weiler-Normann C, Sebode M, Mucha S, Otto B, Ellinghaus E, Stahl F, Franke A, Lohse AW, Herkel J, Schramm C. CD4+ T cells from patients with primary sclerosing cholangitis exhibit reduced apoptosis and down-regulation of proapoptotic Bim in peripheral blood. J Leukoc Biol 2016 Sep 14. pii: jlb.5A1015-469R. [Epub ahead of print]

    Hartl J, Denzer U, Ehlken H, Zenouzi R, Peiseler M, Sebode M, Hübener S, Pannicke N, Weiler-Normann C, Quaas A, Lohse AW, Schramm C. Transient elastography in autoimmune hepatitis: Timing determines the impact of inflammation and fibrosis. J Hepatol. 2016 Oct;65(4):769-75.

    Rühlemann MC, Heinsen FA, Zenouzi R, Lieb W, Franke A, Schramm C. Faecal
    microbiota profiles as diagnostic biomarkers in primary sclerosing cholangitis.
    Gut. 2016 May 23. pii: gutjnl-2016-312180. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312180. [Epub
    ahead of print]

    Carambia A, Freund B, Schwinge D, Bruns OT, Salmen SC, Ittrich H, Reimer R, Heine M, Huber S, Waurisch C, Eychmüller A, Wraith DC, Korn T, Nielsen P, Weller H, Schramm C, Lüth S, Lohse AW, Heeren J, Herkel J. Nanoparticle-based autoantigen delivery to Treg-inducing liver sinusoidal endothelial cells enables control of autoimmunity in mice. J Hepatol. 2015 Jun;62(6):1349-56.

    Schwinge D, Carambia A, Quaas A, Krech T, Wegscheid C, Tiegs G, Prinz I, Lohse AW, Herkel J, Schramm C. Testosterone Suppresses Hepatic Inflammation by the Downregulation of IL-17, CXCL-9, and CXCL-10 in a Mouse Model of Experimental Acute Cholangitis. J Immunol. 2015 Mar 15;194(6):2522-30.

    Carambia A, Freund B, Schwinge D, Heine M, Laschtowitz A, Huber S, Wraith DC, Korn T, Schramm C, Lohse AW, Heeren J, Herkel J. TGF-β-dependent induction of CD4+CD25+Foxp3+ Tregs by liver sinusoidal endothelial cells. J Hepatol. 2014 Sep;61(3):594-9.

    Sebode M, Peiseler M, Franke B, Schwinge D, Schoknecht T, Wortmann F, Quaas A, Petersen BS, Ellinghaus E, Baron U, Olek S, Wiegard C, Weiler-Normann C, Lohse AW, Herkel J, Schramm C. Reduced FOXP3+ regulatory T cells in patients with primary sclerosing cholangitis are associated with IL2RA gene polymorphisms. J Hepatol. 2014 May;60(5):1010-6.

    Carambia A, Frenzel C, Bruns OT, Schwinge D, Reimer R, Hohenberg H, Huber S, Tiegs G, Schramm C, Lohse AW, Herkel J. Inhibition of inflammatory CD4 T cell activity by murine liver sinusoidal endothelial cells. J Hepatol. 2013 Jan;58(1):112-8.

    Katt J, Schwinge D, Schoknecht T, Quaas A, Sobottka I, Burandt E, Becker C, Neurath MF, Lohse AW, Herkel J, Schramm C. Increased T helper type 17 response to pathogen stimulation in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2013 Sep;58(3):1084-93.

    Carambia A, Frenzel C, Bruns OT, Schwinge D, Reimer R, Hohenberg H, Huber S, Tiegs G, Schramm C, Lohse AW, Herkel J. Inhibition of inflammatory CD4 T cell activity by murine liver sinusoidal endothelial cells. J Hepatol. 2013 Jan;58(1):112-8.

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    Verantwortlich für den Inhalt
    Autoren: Prof. Dr. rer. nat. Johannes Herkel / Prof. Dr. med. Christoph Schramm
    Erstellung: 09.12.2016
    Letzte Änderung: 09.12.2016

Molekulare Immunologie und Gastroenterologie

  • Kontrolle von CD4+ T Helfer Zellen

    T-Helfer (TH) Zellen koordinieren die Abwehr von pathogenen Keimen, aber verursachen auf der anderen Seite auch verschiedene Arten der Gewebsentzündung. In den letzten Jahren wurden verschiedene Subtypen der CD4+ T Helfer Zellen identifiziert. Hierbei unterscheidet man Effektor T-Zellen, wie TH1, TH2, TH17, die pro-inflammatorische Eigenschaften haben, und regulatorische oder immunsuppressive T-Zellen, wie TH3, Tr1, and Foxp3+Treg. TH17 Zellen, ein spezifischer Subtyp dieser T-Helfer Zellen, sind wichtig für die Abwehr von extra-zellulären Keimen. Jedoch können diese TH17 Zellen, wenn sie nicht kontrolliert werden, auch autoimmune und chronisch entzündliche Erkrankungen verursachen. Chronische Entzündungen können wiederum die Entstehung von Krebs begünstigen. Dies ist von besonderem Interesse im Darm, wo das Immunsystem tolerant gegenüber einer Vielzahl von nicht pathogenen Darmkeimen sein muss. Der Hauptschwerpunkt der Arbeitsgruppe ist es, zu verstehen, wie CD4+ T Helfer Zellen kontrolliert werden können. Hierbei verfolgen wir zwei Ansätze:

    A) Wir haben kürzlich gezeigt, dass pro-inflammatorische Effektor TH17 Zellen (eTH17) in den Dünndarm umgeleitet werden können. Im Dünndarm konnten diese Zellen dann kontrolliert werden, und sogar regulatorische oder immunsuppressive Eigenschaften erwerben (rTH17). Wir haben des Weiteren gefunden, dass zwei Subtypen der regulatorischen T-Zellen, nämlich Tr1 und Foxp3+Treg Zellen, im Dünndarm die Expansion der TH17 inhibieren. Dies war wiederum wichtig, damit die TH17 Zellen regulatorische Eigenschaften erwerben konnten. Unser Ziel ist es nun genauer zu untersuchen, wie TH17 Zellen von Tr1 und Foxp3+Treg Zellen im Dünndarm kontrolliert werden.

    B) Ein Schlüsselzytokin der TH17 Zellen ist IL-22. IL-22 hatte protektive Eigenschaften während der Wundheilung nach einer Gewebsschädigung. Andererseits hat IL-22 aber auch pathogene Eigenschaften, und kann die Entstehung von Krankheiten begünstigen, wenn die Konzentration zu hoch ist. So kann IL-22 beispielsweise die Entstehung von Krebs begünstigen. Folglich ist es wichtig IL-22 zu kontrollieren. So gibt es einen IL-22 Rezeptor, der nicht an die Zellmembran gebunden ist (IL-22 binding protein, IL-22BP). Dieser kann IL-22 binden und neutralisieren. Interessanterweise sind IL-22 und IL-22BP während einer Gewebsschädigung invers mit einander korreliert. Dies lässt wiederum vermuten, dass IL-22BP wichtig ist, um die Effekte von IL-22 zu kontrollieren. Leider ist bisher unbekannt, welcher Zelltyp IL-22BP produziert, wie die Produktion gesteuert wird, und ob IL-22BP wichtig in der Verhinderung von Krebs ist.

    Kontakt

    Mitarbeiter

    Prof. Dr. med. Samuel Huber (Projektleiter)

    Dr. med. Francis Huber

    Dr. rer. nat. Tanja Bedke

    Dr. rer. nat. Leonie Brockmann

    Dr. rer. nat. Anastasios Giannou

    Dr. rer. nat. Penelope Pelczar

    Dr. med. Karl-Frederick Karstens (aus der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie)

    Babett Steglich, Ph.D. (auch AG Gagliani )

    Laura Garcia Perez, Dipl.Biol.

    Dörte Kleinschmidt, Dipl.Biol.

    Shiwa Soukou, M.Sc.

    Technische Assistenten:

    Cathleen Haueis, BTA

    Sandra Wende, BTA

    Ausgewählte Publikationen

    1. Nicola Gagliani, Andrea Iseppon, Carolina Amezcua Vesely, Leonie Brockmann, Hao Xu, Noah W. Palm, Marcel R. de Zoete, Paula Licona-Limón, Ricardo Paiva, Travers Ching, Casey Weaver, Xiaoyuan Zi, Rong Fan, Lana X. Garmire, Matthew J. Cotton, Yotam Drier, Bradley Bernstein, Jens Geginat, Brigitta Stockinger, Enric Esplugues, Samuel Huber# and Richard A. Flavell# (S.H. and R.A.F. are co-corresponding authors) (2015) Th17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation. Nature doi:10.1038/nature14452

    2. Gagliani, N., Hu, B., Huber, S., Elinav, E., Flavell, R. A. (2014) The Fire Within: Microbes Inflame Tumors. Cell 157, 776-783

    3. Gagliani N*, Magnani CF*, Huber S*, Gianolini ME, Pala M, Licona-Limon P, Guo B, Herbert DR, Bulfone A, Trentini F, Di Serio C, Bacchetta R, Andreani M, Brockmann L, Gregori S, Flavell RA, Roncarolo MG. (2013). Coexpression of CD49b and LAG-3 identifies human and mouse T regulatory type 1 cells. Nat Med 19:739-46 *contributed equally

    4. Hu B, Elinav E, Huber S, Strowig T, Hao L, Hafemann A, Jin C, Eisenbarth SC, Flavell RA (2013). Microbiota-induced activation of epithelial IL-6 signaling links inflammasome-driven inflammation with transmissible cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 110:9862-7

    5. Huber S*, Gagliani N*, Zenewicz LA, Huber FJ, Bosurgi L, Hu B, Hedl M, Zhang W, O’Connor W, Murphy AJ, Valenzuela DM, Yancopoulos GD, Booth CJ, Cho JH, Ouyang W, Abraham C, Flavell RA (2012). IL-22BP is regulated by the inflammasome and modulates tumorigenesis in the intestine. Nature 491:259-263 *contributed equally

    6. Esplugues E*, Huber S*, Gagliani N, Hauser AE, Town T, Wan YY, O'Connor WJr, Rongvaux A, Van Rooijen N, Haberman AM, Iwakura Y, Kuchroo VK, Kolls JK, Bluestone JA, Herold KC, Flavell RA (2011). Control of TH17 cells occurs in the small intestine. Nature 475:514-518 *contributed equally

    7. Huber S*, Gagliani N*, Esplugues E*, O'Connor WJr, Huber FJ, Chaudhry A, Kamanaka M, Kobayashi Y, Booth CJ, Rudensky AY, Roncarolo MG, Battaglia M, Flavell RA (2011). Th17 cells express interleukin-10 receptor and are controlled by Foxp3 and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells in an interleukin-10-dependent manner. Immunity 34: 554-565 *contributed equally

    8. Kamanaka M*, Huber S*, Zenewicz LA*, Gagliani N, Rathinam C, O'Connor WJr, Wan YY, Nakae S, Iwakura Y, Hao L, Flavell RA (2011). Memory/effector (CD45RB(lo)) CD4 T cells are controlled directly by IL-10 and cause IL-22-dependent intestinal pathology. J Exp Med 208:1027-1040 *contributed equally

    9. Hu B, Elinav E, Huber S, Booth CJ, Strowig T, Jin C, Eisenbarth SC, Flavell RA. (2010). Inflammation-induced tumorigenesis in the colon is regulated by caspase-1 and NLRC4. Proc Natl Acad Sci U S A 107:21635-21640

    10. Huber S, Stahl FR, Schrader J, Luth S, Presser K, Carambia A, Flavell RA, Werner S, Blessing M, Herkel J, Schramm C (2009). Activin a promotes the TGF-beta-induced conversion of CD4+CD25- T cells into Foxp3+ induced regulatory T cells. J Immunol 182:4633-4640

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: Dr. med. Francis Huber
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015
  • Endogene Alarmsignale in Regulation von Immunantworten

    Entzündliche Prozesse sind Bestandteil der komplexen immunologischen Antwort eines Organismus auf sterile oder infektiöse Schädigung vaskularisierter Gewebe. Während die entzündungsfördernden Funktionen von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen in vielen Geweben gut untersucht und belegt sind, bleibt ungeklärt, auf welche Weise geschädigte Zellen diese Signalkaskaden auslösen, und wie die resultierenden Entzündungsreaktionen reguliert werden. Es wird angenommen, dass in prinzipiell jedem Organ gestresste oder zerfallende Zellen Bestandteile freisetzen können, die über spezifische, evolutionär konservierte Rezeptorsysteme entzündliche Kaskaden und regenerative Prozesse in Gang setzen. Diese zellulären Bestandteile werden als "damage-associated molecular patterns" (DAMPs) oder "Alarmine" bezeichnet. Im Gegensatz dazu gelten klassischerweise molekulare Bestandteile von Pathogenen (z.B. Lipopolysaccharid, LPS) als Auslöser infektassoziierter Entzündungen und werden dementsprechend als "pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs) bezeichnet. Diese ursprünglich fast paradigmatische konzeptuelle Unterscheidung zwischen sterilen und infektiösen Entzündungsmechanismen weicht indes zunehmend einem Verständnis, in dem Parenchymzellen, Entzündungszellen und gegebenenfalls exogene Pathogene in ein komplexes Zusammenspiel dynamischer gegenseitiger Beeinflussung treten.

    Wir haben gezeigt, dass das ubiquitär exprimierte körpereigene Alarmin High-mobility group box 1 (HMGB1) im Zusammenspiel mit seinem Hauptrezeptor RAGE essenziell für die Rekrutierung von Entzündungszellen nach steriler nekrotischer Gewebsschädigung ist, und dass diese Entzündungszellen aktiv zur Gewebsschädigung beitragen. Der evolutionäre Vorteil dieses Mechanismus könnte in einem "Präventivschlag" gegen mikrobielle Besiedelung von Wundflächen liegen, der um den Preis einer zunächst verstärkten Gewebsschädigung erkauft wird. Der Fokus unserer Arbeitsgruppe liegt daher auf der Rolle körpereigener Alarmsignale in der Initiation und Unterhaltung entzündlicher Prozesse im Rahmen von infektiösen Erkrankungen, die in sehr unterschiedlichem Ausmass mit qualitativ und quantitativ heterogenen Zell- und Organschädigungen einhergehen. Neben der Aufklärung relevanter zellulärer Effektoren dieser endogenen Schiene der Immunaktivierung befassen wir uns mit der Frage, inwiefern körpereigene Botenstoffe als immunologisches Adjuvans in der Ausbildung einer adaptiven Immunantwort benötigt werden.

    Dr. Peter Hübener, Arzt

    Frau Annika Volmari, M.Sc., Biologiedoktorandin

    Herr Andreas Eder, MTA

    Frau Stephanie Kondratowicz, MTA

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: Dr. Peter Hübener
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015
  • Wirtskinasen, angeborene und adaptive Immunantwort bei Infektionen mit pathogenen E. coli

    Die pathogenen Escherischia coli Stämme EHEC (enterohaemorrhagischer E. coli) und EPEC (enteropathogener E. coli) können Essens- und Wasservorräte kontaminieren und lebensbedrohliche Diarrhoen verursachen. EPEC-Infektionen betreffen vor allem. Säuglinge und Kleinkinder, besonders in Entwicklungsländern. EHEC-Infektionen sind gekennzeichnet durch blutige Diarrhoen und können in schweren Fällen zur Entwicklung eines hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) führen, welches durch das Shiga-Toxin hervorgerufen wird. Kürzlich kam es 2011 zu einer großen STEC-Epidemie (Shiga-Toxin produzierende E.coli) in Deutschland und anderen europäischen Ländern, bei der mehr als 4000 Menschen infiziert und mehr als 50 Todesfälle registriert wurden. Im Rahmen der STEC-Epidemie entwickelten 22 Prozent aller betroffenen Patienten ein HUS. Das hämolytisch-urämische Syndrom ist durch ein akutes Nierenversagen, verminderte Thrombozytenzahl sowie eine hämolytische Anämie gekennzeichnet und kann tödlich verlaufen. Bisher existiert keine wirkungsvolle Therapie gegen STEC-Infektionen. EHEC und EPEC heften sich über Interaktion mit dem Darmepithel und Verwendung von Wirtskinasen an die Darmwand an und verursachen so die Erkrankung. Der Hauptvirulenzfaktor von EHEC ist das Shiga-Toxin. Die therapeutischen Möglichkeiten sind eingeschränkt, so dass die Therapie einer STEC-Infektion und insbesondere eines HUS vorwiegend symptomatisch erfolgt.

    Wir konnten bereits zeigen, dass die Infektion mit Citrobacter rodentium, einem Maus-Pathogen, das EPEC ähnelt, durch die Behandlung mit Kinaseinhibitoren verhindert werden kann.

    Wir wollen über die Untersuchung von Pathomechanismen von STEC-Erregern weitere therapeutische Möglichkeiten untersuchen. Zusätzlich konzentrieren wir uns auf die Charakterisierung der systemischen angeborenen und adaptiven Immunantwort während Infektion mit luminalen Pathogenen durch die Verwendung von konditionellen Knockout-Mäusen. Dies gibt auch neue Einblicke in die Regulation der Immunantwort in anderen gastrointestinalen Erkrankungen, wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

    Wir benutzen ein innovatives Mausmodell (Citrobacter rodentium-Shigatoxin) sowie gut etablierte Inflammationsmodelle, zusätzlich werden humane Proben ausgewertet.

    Kontakt, Ansprechpartner und Mitarbeiter

    • Gebäudeplan
      Standort

      Labor O58

    Dr. med. Carolin Manthey

    Andreas Eder, BTA

    Publikationen

    1. Carolin F. Manthey, Abdel G. Badran, Ulrike W. Denzer. An Unusual Case of Esophageal Ulcer and Weight Loss. Gastroenterology. 2015 Apr 29. S0016-5085(14)01345-6. [Epub ahead of print]

    2. Carolin F. Manthey, Christine B. Calabio, Anna Wosinski, Elaine Hanson, Bruce A. Vallance, Alex Groisman, Martín G. Martín, Jean Y.J. Wang, and Lars Eckmann. Indispensable functions of ABL and PDGF receptor kinases in epithelial adherence of attaching/effacing pathogens under physiological conditions. American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2014 Jul 15;307(2):C180-9.

    3. Carolin F. Manthey, Chloe A. Autran, Lars Eckmann, Lars Bode. Human milk oligosaccharides protect against enteropathogenic E.coli (EPEC) attachment in vitro and EPEC colonization in mice. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2014 Feb;58(2):167-70.

    4. Martina E. Spehlmann, Carolin F. Manthey, Sukhman S. Sandhu, Linus Y. Liu, Farid K. Abdelmalak, Kristin Retzlaff, Jürgen Scheller, Stefan Rose-John, Florian R. Greten, Jean Y.J. Wang, and Lars Eckmann. Trp53 deficiency protects against acute intestinal inflammation. J Immunol. 2013 Jul 15;191(2):837-47.

    5. Carolin F. Manthey, Ansgar W. Lohse, Andrea Pace. Case report of aseptic meningitis in a patient with Crohn's disease under infliximab therapy. Inflamm Bowel Dis. 2011 Feb;17 (2).

    6. Carolin Manthey, Demissew S. Mern, Anja Gutmann, Anne J. Zielinski, Corinna Herz, Silke Lassmann, Jens Hasskarl. Elevated endogenous expression of the dominant negative helix-loop-helix protein ID1 correlates with significant centrosome abnormalities in human tumor cells. BMC Cell Biol. 2010 Jan 14;11:2.

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autorin: Dr. med. Carolin Manthey
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015
  • Postdoctoral/PhD positions are available in the laboratory of Nicola Gagliani (Molecular Immunobiology and Gastroenterology, Medical School

    We are looking for highly motivated candidates with strong interest in basic and translational immunology.
    Autoimmune-mediated diseases and chronic inflammatory diseases are the third leading cause of mortality in developed countries, and the prevalence of these diseases is increasing. Furthermore, chronic inflammation can drive the development and progression of cancer (Huber S. & Gagliani N. et al., 2012 Nature; Gagliani N. et al., Cell, 2014). CD4 T helper cells and innate lymphoid cells (ILCs) not only protect the host against lethal infection, but can also differentiate into pathogenic cells and mediate the effects seen in immune mediated diseases. Our goal is to study the causes and the mechanisms of this lethal chronic immune responses and reveal unexplored therapeutic strategies.
    In particular, we are interested in understanding whether CD4 T helper cell and the ILC differentiation is a linear, irreversible process, which ends with terminally differentiated cells, or it is a more dynamic phenomenon with preserved plastic potential. Studying the molecular mechanisms responsible for cell plasticity will make it possible to therapeutically reset the immune system and avoid the progression of diseases mediated by chronic inflammation. We have developed a large number of transgenic mouse models to study the plasticity of CD4 T helper cells and ILCs and its implications directly in vivo (Gagliani N. et al., Nature, 2015). We are also developing a single cell transcriptome analysis to define the molecular mechanism responsible for cell plasticity at single cell level. By integrating system biology with experimental approaches we aim to identify the molecular mechanism, which orchestrate the dynamic cell biology of T helper cells and ILCs. This will move our understanding beyond viewing these cells as small groups of numbered subsets and finally recognize the potentially enormous diversity and, in turn, therapeutic opportunities intrinsic in T helper and ILC cells.
    Successful applicants are expected to have documented strong scientific background and knowledge in molecular and cellular biology. Experience with mouse models and tissue culture techniques is preferred.


    The positions are available from 1st of November 2016.


    For further information, please contact me at:
    nicolagagliani@hotmail.com
    nicola.gagliani@yale.edu

Virushepatitis

  • Virushepatitis

    Häufigster und wichtigster Auslöser einer Leberschädigung sind Infektionserreger, wobei Hepatitisviren eine zentrale Rolle spielen. Weltweit sind fast 500 Millionen Menschen chronisch mit Hepatitis-B-, D- und C-Viren infiziert. Langfristig führt dies zu einem erhöhten Risiko, an Lebezirrhose und an einem hepatozellulären Karzinom zu erkranken. Das Forschungsfeld der viralen Hepatitis wurde durch das Fehlen geeigneter Zellkultursysteme und Tiermodelle stark limitiert. Unsere Arbeitsgruppe benutzt ein einzigartiges Transplantationsmodell, das auf der Repopulierung der Mausleber mit fremden Hepatozyten basiert. Als Empfängertiere dienen Mäuse, bei denen aufgrund eines leberzell-toxisch wirkenden Transgens (uPA: Uroplasminogenaktivator) endogene Maushepatozyten zu Grunde gehen. Dies ermöglicht eine fast komplette Rekonstitution der Mausleber mit menschlichen Leberzellen. Das dauerhafte Überleben der transplantierten Fremd-Hepatozyten wird durch das Einkreuzen immundefizienter Mäusen (SCID/beige oder SCID/IL2γr) erreicht, sodass keine Abstoßungsreaktionen stattfinden können. Diese "humanisierten" Mäuse können nun mit humanen Hepatitisviren (HBV, HDV, HCV und HEV) infiziert werden (Fig.1), worauf es zu einer persistierenden Virämie kommt, die der natürlichen viralen Infektion beim Menschen vergleichbar ist. Durch die Nutzung dieses Modells können wir erstmalig den kompletten Replikationszyklus dieser Viren in vivo untersuchen, sowie die Wirksamkeit verschiedener, sich in der Entwicklung befindlicher antiviraler Medikamente testen.

    Forschungsschwerpunkt

    • Präklinische Studien um verbesserte Behandlungsmethoden zu entwickeln (Testung neuer Medikamente)
    • Molekulare Mechanismen der HBV- und HDV-Persistenz
    • Interaktionen zwischen humanen hepatotropen Viren (HBV, HDV, HCV, HEV) und der humanen angeborenen Immunantwort (das heißt Interferon-Signalwege)

    Themenbereich HBV (Projektleiter: Prof. Dr. Maura Dandri)

    Die bisherigen Heilungsraten durch antivirale Therapie mit Inhibitoren der HBV-Replikation (Nukleosidanaloga) oder mit Interferon sind leider gering. Ursächlich ist die fehlende direkte therapeutische Beeinflussbarkeit der im Zellkern von Hepatozyten vorliegenden Form des HBV-Virus, der sog. "covalently closed circular" DNA (cccDNA). Die cccDNA spielt eine zentrale Rolle im HBV-Replikationszyklus, indem sie als ständige Matrize zur Replikation neuer Viruspartikel dient. Mithilfe dieses Maussystems können nun neue antivirale Substanzen getestet werden. So wurde in Zusammenarbeit mit Prof. S. Urban (Heidelberg) der therapeutische Effekt einer Eintrittsblockade auf die HBV-Infektion untersucht und gezeigt, dass der Eintrittshemmer Myrcludex-B in der Lage ist, auch während einer bereits erfolgten Infektion die weitere Ausbreitung der Viren zu blockieren (Volz, J. Hepatology 2013). Das Projekt "Entry inhibition as a novel antiviral concept for hepatotropic viruses" wird vom BMBF (DZIF TTU-Hepatitis 05.804) gefördert. Die präklinische Testung neuerer antiviraler Substanzen in "humanisierten" Mäusen wird auch durch Kooperationen mit internationalen Institutionen und mit der Industrie durchgeführt.

    Im Rahmen des SFB841 (A5: Molecular mechanisms of HBV persistence in chronically infected uPA chimeric mice) untersuchen wir die molekularen Mechanismen der HBV-Persistenz. Insbesondere gehen wir der Frage nach, wodurch die Aktivität der HBV-Matrize, das cccDNA-Molekül, modifiziert wird und welche Rolle die intrahepatische angeborene Immunantwort spielt. Mithilfe innovativer molekularer Methoden und in Zusammenarbeit mit Prof. M. Levrero (Univ. Rome) und Prof. U. Protzer (München) konnten wir zeigen, wie bestimmte Faktoren und therapeutische Zytokine (z.B. IFNα) die Aktivität (Belloni et al.J. Clin.Invest. 2012; Allweiss et al. J. Hepatology 2014) und die Stabilität (Lucifora et al. Science 2014) des viralen cccDNA Minichromosoms beeinflussen können. Beides hat zur Folge, dass die DNA teilweise stillgelegt oder sogar degradiert wird. Um die Interaktionen zwischen angeborener und adaptiver Immunantwort zu untersuchen, sollen uPA Mäuse auch partiell mit humanen Immunzellen rekonstituiert werden. Wir sind fest überzeugt, dass ein besseres Verständnis der HBV-Wirts-Interaktionen die Entwicklung wesentlich effektiverer Therapien ermöglich wird.

    Themenbereich HDV (Projektleiter: Dr. Marc Lütgehetmann und Prof. Dr. Maura Dandri)

    Von den 300 Millionen Menschen, die weltweit chronisch mit HBV infiziert sind, haben circa 5% ebenfalls eine Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV). Weil HDV nur mit Hilfe des HBV-Oberflächenproteins die infizierten Zellen verlassen kann, kann es sich auch nur in Verbindung mit einer HBV-Infektion vermehren. Im chronischen Stadium einer HBV/HDV-Koinfektion zeigen die Betroffenen einen Krankheitsverlauf, der im Vergleich zu einer alleinigen HBV-Infektion schneller zur Leberzirrhose führen kann. Wir konnten zeigen, dass die chimären Lebern der HBV-infizierten Mäuse auch mit HDV superinfiziert oder ko-infiziert werden können (Lütgehetmann, Hepatology 2012). im Rahme des SFB841 (A8: Hepatitis-D-Virus-induzierte Pathogenese und Interaktion mit dem angeborenen Immunsystem) untersuchen wir Interaktionen zwischen HBV und HDV und dem humanen angeborenen Immunsystem sowie die virus-induzierte Pathogenese im Laufe einer Infektion mit HDV in humanisierten uPA-Mäusen.

    Kontakt, Ansprechpartner und Mitarbeiter

    Projektleiterin: Prof. Dr. rer. nat. Maura Dandri

    Dr. med. Marc Lütgehetmann

    Dr. rer. nat. Tassilo Volz

    Dr. rer. nat. Lena Allweiss

    Dr. rer. nat. Katja Giersch

    Dr. rer. nat. Janine Kah

    Dr. med. Jan-Hendrik Bockmann

    Anne Groth, Tierärztin

    Claudia Dettmer, Biologielaborantin

    Oliver Daniel Bhadra, Medizin Student, Grad. Kolleg (GRK841)

    Sebastian Luft, Medizin Student, Grad. Kolleg (GRK841)

    Gianna Rapp (FWJ)

    Aktuelle Kooperationen mit anderen Institutionen/Hochschulen

    1) Prof. Dr. Stephan Urban, Department of Infectious Diseases, Molecular Virology, Universitätsklinikum Heidelberg

    2) Prof. Dr. Ulrike Protzer, Institute of Virology,Technische Universität München / Helmholtz Zentrum München

    3) Prof. Dr. med. Jörg Petersen, IFI Institut für interdisziplinäre Medizin an der Asklepiosklinik St. Georg, Hamburg

    4) PD Dr. Jörg-Matthias Pollok, Chirurgisches Zentrum, Universitätsklinikum Bonn

    5) PD Dr. Dieter Glebe, Institut für Medizinische Virologie, Justus-Liebig-Universität Gießen

    6) Prof. Antonio Bertoletti, Emerging Infectious Diseases Duke-Nus Graduate Medical School, Singapore Institute for Clinical Sciences (A*Star), Singapore

    7) Prof. Dr. Teresa Pollicino, Division of Clinical and Molecular Hepatology, University Hospital of Messina, Italy

    8) Prof. Dr. Massimo Levrero, Department of Internal Medicine - DMISM, Laboratory of Gene Expression, La Sapienza University, Rome, Italy

    9) Prof. Dr. John Murray, School of Mathematics and Statistics, Sydney University, Australien

    10) Prof. Dr. Maria Buti, Hepatitis Laboratory, Biochemistry Department Vall d'Hebron Hospital, Barcelona, Spain

    11) Prof. Camille Sureau, Laboratoire de Virologie Moléculaire, Institut National de la Transfusion Sanguine (INTS), Paris, France12.

    12) Prof. Dr. Thomas Baumert, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 1110, Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Strasbourg, France.

    Publikationen

    1. Giersch K, Allweiss L, Volz T, Helbig M, Bierwolf J, Lohse AW, Pollok JM, Petersen J, Dandri M, Lütgehetmann M. Hepatitis Delta co-infection in humanized mice leads to pronounced induction of innate immune responses in comparison to HBV mono-infection. J Hepatol 2015 Mar 17 doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.011. [Epub ahead of print]

    2. Mailly L, Xiao F, Lupberger J, Wilson GK, Aubert P, Duong FH, Calabrese D, Leboeuf C, Fofana I, Thumann C, Bandiera S, Lütgehetmann M, Volz T, Davis C, Harris HJ, Mee CJ, Girardi E, Chane-Woon-Ming B, Ericsson M, Fletcher N, Bartenschlager R, Pessaux P, Vercauteren K, Meuleman P, Villa P, Kaderali L, Pfeffer S, Heim MH, Neunlist M, Zeisel MB, Dandri M, McKeating JA, Robinet E, Baumert TF. Clearance of persistent hepatitis C virus infection in humanized mice using a claudin-1-targeting monoclonal antibody. Nat Biotechnol 2015 Mar 23. doi: 10.1038/nbt.3179. [Epub ahead of print]

    3. Oehler N, Volz T, Bhadra OD, Kah J, Allweiss L, Giersch K, Bierwolf J, Riecken K, Pollok JM, Lohse AW, Fehse B, Petersen J, Urban S, Lütgehetmann M, Heeren J, Dandri M. Binding of hepatitis B virus to its cellular receptor alters the expression profile of genes of bile acid metabolism. Hepatology 2014 Nov;60(5):1483-93

    4. Allweiss L, Volz T, Lütgehetmann M, Giersch K, Bornscheuer T, Lohse AW, Petersen J, Ma H, Klumpp K, Fletcher SP, Dandri M. Immune cell responses are not required to induce substantial hepatitis B virus antigen decline during pegylated interferon-alpha administration. J Hepatol 2014 Mar 60(3):500-7.

    5. Giersch K, Helbig M, Volz T, Allweiss L, Mancke LV, Lohse AW, Polywka S, Pollok JM, Petersen J, Taylor J, Dandri M, Lütgehetmann M. Persistent hepatitis D virus mono-infection in humanized mice is efficiently converted by hepatitis B virus to a productive co-infection. J Hepatol 2014 Mar; 60(3):538-44.

    6. Lucifora J, Xia Y, Reisinger F, Zhang K, Stadler D, Cheng X, Sprinzl MF, Koppensteiner H, Makowska Z, Volz T, Remouchamps C, Chou WM, Thasler WE, Hüser N, Durantel D, Liang TJ, Münk C, Heim MH, Browning JL, Dejardin E, Dandri M, Schindler M, Heikenwalder M, Protzer U. Specific and nonhepatotoxic degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.

    7. Volz T, Allweiss L, M Barek MB, Warlich M, Lohse AW, Pollok JM, Alexandrov A, Urban S, Petersen J, Lütgehetmann M, Dandri M. The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus. J Hepatol. 2013; 58: 861-7.

    8. Belloni L, Allweiss L, Guerrieri F, Pediconi N, Volz T, Pollicino T, Petersen J, Raimondo G, Dandri M, Levrero M. IFNα inhibits HBV transcription and replication in cell culture and in humanized mice by targeting the epigenetic regulation of the nuclear cccDNA minichromosome. J Clin Invest. 2012 Feb 1;122(2):529-37

    9. Lütgehetmann M, Mancke LV, Volz T, Helbig M, Allweiss L, Bornscheuer T, Pollok JM, Lohse AW, Petersen J, Urban S, Dandri M. Humanized chimeric uPA mouse model for the study of hepatitis B and D virus interactions and preclinical drug evaluation. Hepatology 2012 Mar;55(3):685-94.

    10. Lütgehetmann M, Bornscheuer T, Volz T, Allweiss L, Bockmann JH, Pollok JM, Lohse AW, Petersen J, Dandri M. Hepatitis B Virus Limits Response of Human Hepatocytes to Interferon alpha in Chimeric Mice. Gastroenterology. 2011 Jun;140(7):2074-83.

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autorin: Prof. Dr. rer. nat Maura Dandri
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015

Lebertumoren

  • Hepatokarzinogenese

    Schwerpunkte der Arbeitsgruppe

    Die Arbeitsgruppe Hepatokarzinogenese untersucht die molekulare Pathogenese von hepatozellulären Karzinomen (HCC) im Rahmen chronischer Lebererkrankungen.

    Das HCC stellt weltweit das häufigste direkt mit einer chronischen Entzündung assoziierte Malignom dar. Im Rahmen der mehrstufigen Hepatokarzinogenese ist die zelluläre Immortalisierung, in ca. 80 Prozent der Leberzellkarzinome durch Reaktivierung der Telomerase, ein frühes und notwendiges Ereignis, das alleine jedoch noch keine maligne Transformation auslöst. In unserem Modellsystem Telomerase-immortalisierter humaner fetaler Hepatozyten (FH-hTERT) zeigte die zusätzliche Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, dass proliferierende Hepatozyten nach Immortalisierung eine sehr niedrige Schwelle zur malignen Transformation aufweisen.

    In der Arbeitsgruppe untersuchen wir die zellulären Mechanismen, die im Kontext einer chronischen Entzündung, definiert durch oxidativen und replikativen Stress sowie inflammatorische Zytokine, zu genetischen Alterationen führen und die Expansion von mutierten Zellen fördern. Des Weiteren werden mittels retroviraler Insertionsmutagenese genetische Veränderungen indiziert, die in den immortalisierten Zellen eine maligne Transformation fördern. Transformierte Zellklone werden dann im Vergleich zu nicht-transformierten Zellen molekular und zytogenetisch charakterisiert. Anhand einer Biobank können die Ergebnisse im Zellkulturmodell translational validiert werden.

    Kontakt, Ansprechpartner und Mitarbeiter

    • Kontakt
      E-Mail

      hwege@uke.de

    • Gebäudeplan
      Standort

      O58 (Zahnklinik)

      3. Obergeschoss

      Raum 304 (Labor, S2) und 305 (Büro)

    Leiter der Arbeitsgruppe

    Oberarzt Priv.-Doz. Dr. med. Henning Wege

    Mitarbeiter der Arbeitsgruppe

    • Dr. med. Johann von Felden
    • Dr. med. Kornelius Schulze (zurzeit in Paris)
    • Inés Gil-Ibánez

    Ausgewählte Originalarbeiten der letzten 5 Jahre

    1. Heim D, Cornils K, Schulze K, Fehse B, Lohse AW, Brümmendorf TH, Wege H. Retroviral insertional mutagenesis in telomerase-immortalized hepatocytes identifies RIPK4 as novel tumor suppressor in human hepatocarcinogenesis. Oncogene 2015; 34: 385-393.

    2. Ella E, Heim D, Stoyanov E, Harari-Steinfeld R, Steinfeld I, Pappo O, Schnitzer Perlman T, Nachmansson N, Rivkin L, Olam D, Abramovitch R, Wege H, Galun E, Goldenberg D. Specific genomic and transcriptomic aberrations in tumors induced by partial hepatectomy of a chronically inflamed murine liver. Oncotarget 2014; 15: 10318-10331.

    3. Condiotti R, Goldenberg D, Giladi H, Schnitzer-Perlmann T, Waddington S, Buckley SMK, Heim D, Cheung W, Themis M, Coutelle C, Simerzin A, Osejindu E, Wege H, Themis M, Galun E. Transduction of fetal mice with a feline lentiviral vector induces liver tumors which exhibit an E2F activation signature. Mol Ther 2014; 22: 59-68.

    4. Hartjen P, Höchst B, Heim D, von der Kammer H, Lucke J, Reinholz M, Baier A, Smeets R, Wege H, Borowski P, Schulze zur Wiesch J. The NTPase/helicase domain of hepatitis C virus nonstructural protein 3 inhibits protein kinase C independently of its NTPase activity. Cell Mol Biol Lett 2013; 18: 447-458.

    5. Schulze K, Gasch C, Staufer K, Nashan B, Lohse AW, Pantel K, Riethdorf S*, Wege H*. Presence of EpCAM-positive circulating tumor cells as biomarker for systemic disease strongly correlates to survival in patients with hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 2013; 133: 2165-2171.

    6. Schriefer P, Günes C, Wege H. Rapid quantification of telomerase activity employing an improved real-time telomeric repeat amplification protocol in clinical tissue samples eliminates interference by PCR inhibitors. J Cancer Sci Ther 2011; 3: 176-180.

    7. Wege H, Heim D, Lütgehetmann M, Dierlamm J, Lohse AW, Brümmendorf TH. Forced activation of β-catenin signaling supports the transformation of hTERT-immortalized human fetal hepatocytes. Mol Cancer Res 2011; 9: 1222-1231.

    8. Sass G, Klinger N, Sirma H, Hashemolhosseini S, Hellerbrand C, Neureiter D, Wege H, Ocker M, Tiegs G. Inhibition of experimental HCC growth in mice by use of the kinase inhibitor DMAT. Int J Oncol 2011; 39: 433-42.

    9. Brassat U, Balabanov S, Bali D, Dierlamm J, Braig M, Hartmann U, Sirma H, Günes C, Wege H, Fehse B, Gontarewicz A, Dikomey E, Borgmann K, Brümmendorf TH. Functional p53 is required for effective execution of telomerase inhibition in BCR-ABL positive cells. Exp Hematol 2011; 39: 66-76.

    10. Thill M, Berna MJ, Kunst F, Wege H, Strunnikova NV, Gordiyenko N, Grierson R, Richard G, Csaky KG. VEGFR-2 inhibitor SU5416 down-regulates telomerase activity and induces premature senescence in late-outgrowth endothelial progenitor cells from patients with neovascular AMD. Mol Vis 2011; 17: 85-98.

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: PD Dr. med. Henning Wege
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015

NET

  • Tumormikroenvironment

    Forschungsschwerpunkte

    Der Forschungsschwerpunkt der AG Tumormikroenvironment liegt auf der Untersuchung des entzündlichen Tumorstromas bei Tumoren des gastro-intestinal Traktes. Das Tumorstroma setzt sich aus der extrazellulären Matrix, den Tumorstromazellen (Fibroblasten) und infiltrierenden Entzündungszellen zusammen. Ein Schwerpunkt der Untersuchungen ist der Einfluss der pathologisch erhöhten Matrixfestigkeit in Tumoren (Fibrose) auf die Tumorzellen. Es konnte hier bereits eine Stimulation von Wachstum, Ausprägung eines malignen mesenchymalen Phänotyps (EMT) und Verminderung des Chemotherapieansprechens für Tumorzellen in einer festen Matrixumgebung gezeigt werden. Die Entschlüsselung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten zu diesem Thema. Ein zweiter Schwerpunkt der Untersuchungen zum Tumorstroma betrifft die Kommunikation der Tumorfibroblasten und Tumor-assoziierten Makrophagen mit den Tumorzellen. Es interessiert uns hier welchen Einfluss die Stromazellen auf die Ausprägung eines malignen (mesenchymalen) Phänotyps und das Ansprechen auf Chemotherapie haben. Im Gegenzug wollen wir aber auch verstehen welchen Einfluss die Tumorzellen auf die Stromazellen haben und durch welche Mechanismen/Signalwege ein tumorfördernder Phänotyp in den Stromazellen induziert wird. Die Untersuchungen zum entzündlichen Tumorstroma werden an verschiedenen Tumorentitäten des gastro-intestinal Traktes durchgeführt – insbesondere interessieren uns das hepatozellulären Karzinom (HCC), das duktale Adenokarzinom des Pankreas und das Adenokarzinom des Ösophagus. Es besteht für diesen Forschungsschwerpunkt eine sehr enge Kooperation mit der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie.

    Neben dem Tumorstroma bei gastro-intestinalen Karzinomen liegt ein weiterer Forschungsschwerpunkt auf der Untersuchung neuroendokriner Tumore. Aufgrund der Seltenheit dieser Tumorerkrankung ist bisher wenig über die Tumorbiologie bekannt, und es besteht ein dringender Bedarf neue Therapien zu entwickeln. Bisher waren die präklinischen Forschungsbemühungen durch die eingeschränkte Verfügbarkeit von gut-differenzierten neuroendokrinen Zelllinien limitiert. Durch die erfolgreiche Etablierung zweier neuer primärer Tumorzelllinien aus neuroendokrinen Tumoren des Pankreas in unserem Labor, haben wir die Möglichkeit an klinisch-relevanten Tumorzelllinien neue therapeutische Verfahren zu entwickeln und Untersuchungen zum Verständnis der Tumorbiologie dieser Tumore durchzuführen.

    Kontakt, Ansprechpartner und Mitarbeiter

    Leiter: Dr. Jörg Schrader

    Martina Fahl (MTA)

    Corinna Rhotert (MTA

    Publikationen

    Bacher M*, Schrader J*, Thompson N, Kuschela K, Gemsa D, Waeber G, Schlegel J. Up-regulation of macrophage migration inhibitory factor gene and protein expression in glial tumor cells during hypoxic and hypoglycemic stress indicates a critical role for angiogenesis in glioblastoma multiforme. Am J Pathol. 2003. 162(1):11-7. *equally contributed

    Schrader J, Rennekamp W, Niebergall U, Schoppet M, Jahr H, Brendel MD, Hörsch D, Hofbauer LC. Cytokine induced osteoprotegerin expression protects pancreatic beta cells through p38 MAP kinase signaling against cell death. Diabetologia. 2007. 50(6):1243-7.

    Benten D, Keller G, Quaas A, Schrader J, Gontarewicz A, Balabanov S, Braig M, Wege H, Moll J, Lohse AW, Brummendorf TH. Aurora kinase inhibitor PHA-739358 suppresses growth of hepatocellular carcinoma in vitro and in a xenograft mouse model. Neoplasia. 2009. 11(9):934-44.

    Schrader J, Deuster O, Rinn B, Schulz M, Kautz A, Dodel R, Meyer B, Al-Abed Y, Balakrishnan K, Reese JP, Bacher M. Restoration of contact inhibition in human glioblastoma cell lines after MIF knockdown. BMC Cancer. 2009. 28;9:464.

    Schrader J*, Gordon-Walker TT*, van Deemter M, Aucott RL, Quaas A, Walsh S, Benten D, Forbes SJ, Wells RG, Iredale JP. Matrix stiffness modulates proliferation, chemotherapeutic response and dormancy in hepatocellular carcinoma cells. Hepatology. 2011. 53(4):1192-205. *equally contributed

    Schrader J, Iredale J. The inflammatory microenvironment of HCC – The plot becomes complex. J Hepatol. 2011. 54(5):853-5.

    Lüth S*, Schrader J*, Zander S, Carambia A, Buchkremer J, Huber S, Reifenberg K, Yamamura KI, Schirmacher P, Lohse AW, Herkel J. Chronic inflammatory IFNgamma-signalling suppresses hepatocarcinogenesis in mice by sensitizing hepatocytes for apoptosis. Cancer Res. 2011. 71(11):3763-71. *equally contributed

    Fraedrich K, Schrader J, Ittrich H, Keller G, Gontarewicz A, Matzat V, Kromminga A, Pace A, Moll J, Bläker M, Lohse AW, Hörsch D, Brümmendorf TH, Benten D. Targeting aurora kinases with danusertib (PHA-739358) inhibits growth of liver metastases from gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in an orthotopic xenograft model. Clin Cancer Res. 2012;18(17):4621-32

    Schrader J. The role of MDSCs in hepatocellular carcinoma - in vivo veritas? J Hepatol. 2013;59(5):921-3.

    Schrader J, Niebel P, Rossi A, Archontidou-Aprin E, Hörsch D. Differential signaling by regulatory subunits of phosphoinositide-3-kinase influences cell survival in INS-1E insulinoma cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015;123(3): 118-25

    Verantwortlich für den Inhalt
    Autor: Dr. Jörg Schrader
    Erstellung: 11.06.2015
    Letzte Änderung: 11.06.2015

Emerging Infections

  • Die Arbeitsgruppe ist Teil des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) innerhalb der Thematischen Translations-Einheit (TTU) „Neu auftretende Infektionskrankheiten“. Beispiele für neu auftretende Infektionserkrankungen sind z.B. HIV/AIDS, Severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle east respiratory syndrome (MERS), Ebola- und Chikungunya-Fieber. Ausbrüche dieser Infektionserkrankungen können immer wieder unerwartet auftreten und bedrohen die Weltbevölkerung seit Jahrtausenden. Vor mehr als 30 Jahren trat mit HIV/AIDS eine der bedrohlichsten neu auftretenden Viruserkrankungen auf. Auch heute stellt diese Epidemie nach wie vor eine der größten Gesundheitsprobleme unserer Zeit dar. Auch ein Blick auf das Jahr 2014 verdeutlicht die stetige Gefahr, die von neu auftretenden Viren ausgeht. Es ereigneten sich allein in diesem Jahr drei bedeutende Ausbrüche, die durch das Ebola Virus, Chikungunya Virus und MERS-Corona Virus verursacht wurden. Insbesondere der Westafrikanische Ebola Ausbruch veranschaulichte, wie verheerend ein unkontrollierter Ausbruch sein kann. Für keine dieser drei Viren gibt es derzeit zugelassene Impfstoffe, die eine Epidemie eindämmen könnten. Ziel unserer Forschung ist es die translationale Infektionsforschung zu stärken und das Verständnis der natürlichen Immunität gegen Viren bzw. Vakzine zu vertiefen. Der Nachweis von Determinanten, die zum Impfschutz führen ist ein wichtiger Aspekt, um die Impfstoff-Entwicklung zu beschleunigen und zu verbessern. Hier setzt unsere Forschungsarbeit an. Die Forschung an der angeborenen und adaptiven Immunantwort nach Impfung ermöglicht wichtige Einblicke in Mechanismen, die zu einem Impfschutz führen können. Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Aufschlüsselung viral-induzierter Immunantworten. Die Arbeitsgruppe befasst sich hierbei insbesondere mit regulatorischen Lymphozyten und deren Einfluss auf die HIV-induzierte Pathogenese. Zurzeit leben weltweit mehr als 35 Millionen Menschen mit einer HIV-1 Infektion. Trotz großer Fortschritte in der Entwicklung antiviraler Medikationen stellt HIV/AIDS auch heute noch eines der größten internationalen Gesundheitsprobleme dar.

    Projektbeschreibung: Impfstudie. Epidemien erfordern ein rasches Eingreifen, um ihre Ausbreitung zu verhindern. Wichtig ist neben der Etablierung von Diagnostika und antiviralen Medikamenten insbesondere die Entwicklung von Impfstoffen. In unserer Arbeitsgruppe wurde die klinische Phase-I-Prüfung eines potenziellen Impfstoffs gegen das Ebola-Virus durchgeführt. Von der WHO wurde ein VSV-EBOV Konsortium (VEBCON) gegründet, welches an vier Standorten (Kenya, Gabon, Schweiz, Deutschland) erfolgreich Phase I-Prüfungen des rVSV-EBOV Vakzins durchgeführt hat. Der Impfstoff wurde an insgesamt 158 freiwilligen gesunden Erwachsenen untersucht; Hamburg schloss 30 Probanden ein, die mit drei verschiedenen Dosisstufen geimpft wurden. Die erzielten Ergebnisse zur Verträglichkeit, Sicherheit und zur Immunantwort waren vielversprechend. Zudem wiesen alle Probanden Ebola spezifische Antikörper sowie Ebola-neutralisierende Antikörper nach. Diese wichtigen Ergebnisse dienten als Grundlage zur Dosis Bestimmung für die Phase II/III-Prüfungen, die zurzeit in den noch betroffenen Gegenden in Sierra Leone und Guinea stattfinden (Agnandji et al.). Derzeit forschen wir an der angeborenen und adaptiven Immunantwort gegenüber des Impfstoffs rVSV-ZEBOV um die protektiven Korrelate zu entschlüsseln.

    Virus Immunologie. Ein Schwerpunkt der Virus Immunologie liegt im Verständnis der Wechselwirkung Mensch-HIV. Unsere Arbeit befasst sich mit der Wechselwirkung Mensch und HI-Virus. Es ist z.B. bisher noch nicht ausreichend verstanden, inwieweit regulatorische Lymphozyten Einfluss auf die HIV-induzierte Pathogenese spielen. Eine Herausforderung bei der Behandlung von HIV-1-infizierten Menschen stellt die Balance zwischen Immunaktivierung und Immunsuppression dar. Beide können das Fortschreiten der Pathogenese sowie die virale Persistenz beeinflussen. Eine Behandlungsstrategie involviert regulatorische Lymphozyten als Zielzellen. Regulatorische T und B Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immun-Homöostase. Daher liegt es nahe, dass regulatorische Lymphozyten einen wichtigen Beitrag bei Immuntherapien wie z.B. gegen HIV leisten.

    Post-Docs:

    • Dr. rer. nat. Christine Dahlke
    • Dr. rer. nat. Rahel Kasonta
    • Dr. med. Madeleine Zinser
    • Dr. med. Anne Rechtien (Co-Supervisor: Prof. Marcus Altfeld)
    • Dr. med. Angelique Hölzemer (Co-Supervisor: Prof. Marcus Altfeld)

    Doktorand:

    • Joseph Pötsch

    MTA:

    • My Linh Ly

    Alumni

    • Hans Stubbe
    • Pauline Courtel
    • Julia Spötter
    • Cornelia Woermann

    Marylyn Addo
    Prof. Dr.
    Marylyn Addo
    • Leiterin der Sektion Tropenmedizin
    • Fachärztin für Innere Medizin
    Kontakt

    Standort

    Hauptgebäude O10 , 2. Etage

    Publikationen

    2015

    Sada-Ovalle I, Ocaña-Guzman R, Pérez-Patrigeón S, Chávez-Galán L, Sierra-Madero J, Torre-Bouscoulet L, Addo MM. Tim-3 blocking rescue macrophage and T cell function against Mycobacterium tuberculosis infection in HIV+ patients. J Int AIDS Soc. 2015 Oct 19;18(1):20078.
    Huttner A, Dayer JA, Yerly S, Combescure C, Auderset F, Desmeules J, Eickmann M, Finckh A, Goncalves AR, Hooper JW, Kaya G, Krähling V, Kwilas S, Lemaître B, Matthey A, Silvera P, Becker S, Fast PE, Moorthy V, Kieny MP, Kaiser L, Siegrist CA; VSV-Ebola Consortium. The effect of dose on the safety and immunogenicity of the VSV Ebola candidate vaccine: a randomised double-blind, placebo-controlled phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1156-66.
    Lehmann M, Bruenahl CA, Addo MM, Becker S, Schmiedel S, Lohse AW, Schramm C, Löwe B. Acute Ebola virus disease patient treatment and health-related quality of life in health care professionals: A controlled study. J Psychosom Res. 2015 Sep 24. pii: S0022-3999(15)00539-5.
    Hartl J, Kreuels B, Polywka S, Addo MM, Luethgehetmann M, Dandri M, Dammermann W, Sterneck M, Lohse AW, Pischke S. Comparison of autochthonous and imported cases of hepatitis A or hepatitis E. Z Gastroenterol 2015; 53(07): 639-643
    Lehmann M, Bruenahl CA, Löwe B, Addo MM, Schmiedel S, Lohse AW, Schramm C. Ebola and Psychological Stress of Health Care Professionals. Emerg Infect Dis. 2015 May; 21(5): 913–914.
    Sharei A, Trifonova R, Jhunjhunwala S, Hartoularos GC, Eyerman AT, Lytton-Jean A, Angin M, Sharma S, Poceviciute R, Mao S, Heimann M, Liu S, Talkar T, Khan OF, Addo MM, von Andrian UH, Anderson DG, Langer R, Lieberman J, Jensen KF. Ex Vivo Cytosolic Delivery of Functional Macromolecules to Immune Cells. PLoS One. 2015; 10(4): e0118803.
    Kreuels B, Addo MM, Schmiedel S. Severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia. N Engl J Med. 2015 Apr 2;372(14):1377.
    Agnandji ST, Huttner A, Zinser ME, Njuguna P, Dahlke C, Fernandes JF, Yerly S, Dayer JA, Kraehling V, Kasonta R, Adegnika AA, Altfeld M, Auderset F, Bache EB, Biedenkopf N, Borregaard S, Brosnahan JS, Burrow R, Combescure C, Desmeules J, Eickmann M, Fehling SK, Finckh A, Goncalves AR, Grobusch MP, Hooper J, Jambrecina A, Kabwende AL, Kaya G, Kimani D, Lell B, Lemaître B, Lohse AW, Massinga-Loembe M, Matthey A, Mordmüller B, Nolting A, Ogwang C, Ramharter M, Schmidt-Chanasit J, Schmiedel S, Silvera P, Stahl FR, Staines HM, Strecker T, Stubbe HC, Tsofa B, Zaki S, Fast P, Moorthy V, Kaiser L, Krishna S, Becker S, Kieny MP, Bejon P, Kremsner PG, Addo MM, Siegrist CA. Phase 1 Trials of rVSV Ebola Vaccine in Africa and Europe - Preliminary Report. N Engl J Med. 2015 Apr 1.

    2014

    Kreuels B, Wichmann D, Emmerich P, Schmidt-Chanasit J, de Heer G, Kluge S, Sow A, Renné T, Günther S, Lohse AW, Addo MM, Schmiedel S. A Case of Severe Ebola Virus Infection Complicated by Gram-Negative Septicemia. N Engl J Med 2014; 371:2394-2401.
    Angin M, Sharma S, King M, Murooka TT, Ghebremichael M, Mempel TR, Walker BD, Bhasin MK, Addo MM. HIV-1 Infection Impairs Regulatory T-Cell Suppressive Capacity on a Per-Cell Basis. J Infect Dis. 2014 Sep 15; 210(6): 899–903.
    Kreuels B., Wichmann D., Emmerich P., Schmidt-Chanasit J., de Heer G., Kluge S., Sow A., Renné T., Günther S., Lohse AW., Addo MM., Schmiedel. A case of severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia. NEJM, 2014, 2394-401.
    Angin M, Klarenbeek PL, King M, Sharma SM, Moodley ES, Rezai A, Piechocka-Trocha A, Toth I, Chan AT, Goulder PJ, Ndung'u T, Kwon DS, Addo MM. Regulatory T Cells Expanded from HIV-1-Infected Individuals Maintain Phenotype, TCR Repertoire and Suppressive Capacity. PLoS One. 2014; 9(2): e86920.

    2013

    Jost S, Moreno-Nieves UY, Garcia-Beltran WF, Rands K, Reardon J, Toth I, Piechocka-Trocha A, Altfeld M, Addo MM. Dysregulated Tim-3 expression on natural killer cells is associated with increased Galectin-9 levels in HIV-1 infection. Retrovirology. 2013; 10: 74.
    Angin M, King M, Addo MM. New Tools to Expand Regulatory T Cells from HIV-1-infected Individuals. J Vis Exp. 2013; (75): 50244.

    2012

    Angin M, King M, Altfeld M, Walker BD, Wucherpfennig KW, Addo MM. Identification of HIV-1-specific regulatory T-cells using HLA class II tetramers. AIDS, 2012 Oct 23, 26(16): 10.1097/QAD.0b013e328358cc75.
    Rangachari M, Zhu C, Sakuishi K, Xiao S, Karman J, Chen A, Angin M, Wakeham A, Greenfield EA, Sobel RA, Okada H, McKinnon PJ, Mak TW, Addo MM, Anderson AC, Kuchroo VK. Bat3 Protects T cell Responses by Repressing Tim-3-Mediated Exhaustion and Death. Nat Med, 2012 Sep, 18(9): 1394–1400.

    Review Article

    2015

    Dahlke C., Addo MM. Eine globale Herausforderung, Emerging Infections. Biologie in unserer Zeit, 6/2015 (in press).

    Beisel C, van Lunzen J, Lohse AW, Addo MM, Altfeld M. Sex differences in infectious diseases and their clinical consequences. Dtsch med Wochenschr 2015; 140(18): 1385-1390.

    2014

    Gray CM, Addo MM, Schmidt RE; Clinical Immunology Committee of the IUIS. A Dead-End Host: Is There a Way Out? A Position Piece on the Ebola Virus Outbreak by the International Union of Immunology Societies. Front Immunol. 2014; 5: 562.
    Addo MM, Altfeld M. Sex-based differences in HIV type 1 pathogenesis. J Infect Dis. 2014 Jul 15;209 Suppl 3:S86-92.

Tropenmedizinische Forschung

  • Fall-Kontroll-Studie zu respiratorischen Erregern

    Respiratorische Infektionen gehören weltweit zu den häufigsten Ursachen für eine fieberhafte Erkrankung bei Kindern, insbesondere auch im tropischen Afrika. Aktuell wird zur Diagnostik bei schweren respiratorischen Erkrankungen, bei vorhandenen Möglichkeiten, meist eine Multiplex-PCR auf bis zu 15 verschiedene Erreger durchgeführt. Da entsprechende Erreger häufig auch bei Gesunden nachgewiesen werden können,ist die Bedeutung einer positiven Reaktion in diesen Untersuchungen häufig unklar.

    Um diese Frage zu klären, führen wir aktuell eine Fall-Kontroll-Studie in einem Krankenhaus in Ghana durch, bei der sowohl von Kindern, die sich wegen einem Atemwegsinfekt in stationärer Behandlung befinden, als auch von Kindern einer gesunden Kontrollgruppe Abstriche des Nasenrachenraumes angefertigt und auf insgesamt 20 mögliche bakterielle und virale Erreger untersucht werden. Durch den Vergleich der Prävalenz zwischen den Gruppen wird dann eine Aussage zur klinischen Relevanz der Erreger ermöglicht.

    Untersuchung der nosokomialen Transmission von Multiresistenten Gram-negativen Erregern

    Die weltweit zunehmende Bedeutung von multiresistenten bakteriellen Erregern ist unbestritten. Neben MRSA haben in den letzten Jahren gerade Resistenzen bei gram-negativen Erregern im Darm deutlich zugenommen, allerdings ist die Datenlage zur Prävalenz von Resistenzen in West Afrika sehr dürftig. Studien bei Reisenden zeigen eine vermehrte Akquisition von multiresistenten Erregern bei Reisen nach Asien und Afrika und Daten aus einer früheren Studie bei Kindern in Agogo (Ghana) zeigen eine Prävalenz von bis zu 80% extended spectrum beta lactamase (ESBL) produzierende Klebsiellen in
    Blutkulturen.

    Daher führen wir zur Zeit eine Studie in einem ghanaischen Krankenhaus durch, in der wir die Prävalenz und nosokomiale Transmission der Besiedelung mit ESBL- und Carbapenemase-produzierenden Bakterien untersuchen.

    Publikationen

    Association Between Malaria and Invasive non-typhoid Salmonella Infection in a Hospital Study – Accounting for Berkson’s Bias. Krumkamp , Kreuels B, Sarpong N, Gyau K, Foli G, Hogan B, Jaeger A, Reigl L, Zeeb H, Marks F, Adu-Sarkodie Y, May J. Clin Infect Dis 2015, In Press

    A case of severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia. Kreuels B, Wichmann D, Emmerich P, Schmidt-Chanasit J, de Heer G, Kluge S, Sow A, Renné T, Günther S, Lohse AW, Addo MM, Schmiedel S. N Engl J Med. 2014

    The causal effect of malaria on stunting: a Mendelian randomization and matching approach. Kang H*, Kreuels B*, Adjei O, Krumkamp R, May J, Small DS. Int J Epidemiol. 2013 *Equally contributed

  • Malaria Immunologie

    Wir untersuchen die Immunantwort bei Plasmodium falciparum Malaria. Hier stehen insbesondere die Regulation der adaptiven Immunantwort, die Entwicklung des immunologischen Gedächtnisses sowie die Ausbildung einer protektiven Immunität im Zentrum unseres Interesses. Studien werden hier in Hamburg sowie in Kumasi, Ghana durchgeführt.

    Kooperationspartner

    PD Dr Thomas Jacobs, Bernhard-Nocht-Institut, Hamburg
    Dr Ellis Owusu-Dabo, KCCR, Kumasi, Ghana

    Mitarbeiter

    Annemieke Abel, Msc, Doktorandin

    Publikationen

    Mackroth M.S., Malhotra I, Mungai P, Koech D, Muchiri E, King C.L.: Human cord blood CD4+CD25hi regulatory T cells suppress prenatally acquired T cell responses to Plasmodium falciparum antigens, Journal of Immunology, 2011 Mar 1;186(5):2780-91

    Mackroth M.S., Irwin K., Vandelaer J., Hombach J., Eckert L.O.: Immunizing school-age children and adolescents: Experience from low-and middle-income countries, Vaccine, 2010 Feb 3;28(5):1138-47

  • Bernhard Nocht Centre for Clinical Trials – Klinische Impfstudien

    In unserer Abteilung verfügen wir über jahrelange klinische Erfahrungen mit Impfstoffen im Rahmen der reisemedizinischen Sprechstunde. Zusätzlich führen wir klinische Studien aller Phasen zu Impfstoffen durch. Die aus diesen klinischen Studien gewonnen Erkenntnisse dienen dazu, das Wissen zu den Impfstoffen bzw. Medikamenten zu vertiefen. Die gewonnenen Erkenntnisse und Erfahrungen sollen letztlich denjenigen zugute kommen, für die eine Impfung bzw. medizinische Behandlung in Frage kommt. Alle unsere Mitarbeiter sind in GCP (Good Clinical Practice) geschult, was eine wesentliche Voraussetzung für die verantwortungsbewusste Durchführung von Arzneimittelstudien nach internationalen Standards ist.

    Behandlungsassoziierte Hämolyse nach Therapie der schweren Malaria

    Weltweit werden inzwischen Artesunat und seine Derivate in der Therapie der Malaria eingesetzt, da sie den früheren Medikamenten in seiner Effektivität deutlich überlegen sind. 2015 erhielt Youyou Tu für die Entdeckung diese rSubstanzklasse den Medizinnobelpreis.

    Nach Therapie mit Artesunat tritt jedoch in bis zu einem Viertel der Fälle eine klinisch relevante Hämolyse (Zerstörung der roten Blutzellen und damit einhergehende Blutarmut) ca. 2 Wochen nach Beendigung der Therapie auf. Einige dieser Patienten benötigen mehrfach Bluttransfusionen zum
    Ausgleich der Blutarmut. Zu Beginn wurden solche Fälle jedoch nur bei Reiserückkehrern mit Malaria in Europa beschrieben. Unsere Arbeitsgruppe war die erste, die in einer Studie in Ghana und Gabun zeigen konnte, dass diese verzögerte Hämolyse auch bei afrikanischen Kindern auftritt und klinisch
    relevant ist. In unseren aktuellen Studien wollen wir nun untersuchen welche Risikofaktoren es gibt, die in Zukunft eine bessere Vorhersage ermöglichen, welche Patienten eine Hämolyse entwickeln. Zudem analysieren wir die mechanistischen und immunologischen Ursachen, die zu der Hämolyse nach Artesunattherapie führen.

    Publikationen

    Kurth F, Develoux M, Mechain M, Clerinx J, Antinori S, Gjørup IE, Gascon J, Mørch K, Nicastri E, Ramharter M, Bartoloni A, Visser L, Rolling T, Zanger P, Calleri G, Salas-Coronas J, Nielsen H, Just-Nübling G, Neumayr A, Hachfeld A, Schmid ML, Antonini P, Pongratz P, Kern P, Saraiva da Cunha J, Soriano-Arandes A, Schunk M, Suttorp N, Hatz C, Zoller T; TropNet Severe Malaria Investigator Group. Intravenous Artesunate Reduces Parasite Clearance Time, Duration of Intensive Care, and Hospital Treatment in Patients With Severe Malaria in Europe: The TropNet Severe Malaria Study. Clin Infect Dis. 2015 Nov 1;61(9):1441–4.

    Rolling T, Agbenyega T, Issifou S, Adegnika AA, Sylverken J, Spahlinger D, Ansong D, Löhr SJ, Burchard GD, May J, Mordmüller B, Krishna S, Kremsner PG, Cramer JP. Delayed hemolysis after treatment with parenteral artesunate in African children with severe malaria--a double-center prospective study. J Infect Dis. 2014 Jun 15;209(12):1921–8.

    Rolling T, Wichmann D, Schmiedel S, Burchard GD, Kluge S, Cramer JP. Artesunate versus quinine in the treatment of severe imported malaria: comparative analysis of adverse events focussing on delayed haemolysis. Malar J. 2013;12:241.

  • Wissenschaftliche Interessen:

    • HIV/AIDS in Afrika
    • Kryptokokkenmeningitis
    • Krankenhaushygiene in ressourcenlimitierten Settings
    • Reise- und Migrantenmedizin

    Publikationen

    Rothe C, Sloan DJ, Goodson P, Chikafa J, Mukaka M, Denis B, Harrison T, van Oosterhout JJ, Heyderman RS, Lalloo DG, Allain T, Feasey NA. A prospective longitudinal study of the clinical outcomes from cryptococcal meningitis following treatment induction with 800 mg oral fluconazole in Blantyre, Malawi. PLoS One. 2013;8(6):e67311.

    Rothe C, Schlaich C, Thompson S. Healthcare-associated infections in sub-Saharan Africa. J Hosp Infect. Elsevier Ltd; 2013;85(4):257–67.

  • Tropheryma whipplei in Africa study

    Obwohl die Inzidenzen in den letzten Jahren rückläufig sind, stellen Durchfallerkrankungen weiterhin eine der häufigsten Todesursachen bei Kindern in Entwicklungsländern dar. Das Bakterium Tropheryma whipplei ist bekannt als Auslöser des seltenen Morbus Whipple, einer chronischen Systemerkrankung mit Beteiligung des Dünndarmes, die unbehandelt zum Tod führt. Mittlerweile ist bekannt, dass Tropheryma whipplei auch lokale Infektionen, wie z.B. eine Endokarditis oder Gelenkentzündungen auslösen kann und in humanen Proben bei Kindern in Afrika deutlich häufiger zu finden ist. Die Frage, ob Tropheryma whipplei in Afrika auch für eine unbestimmte Anzahl an bisher nicht erkannten Erkrankungen verantwortlich ist, ist bisher unbeantwortet. Wir untersuchen daher zur Zeit an einem Krankenhaus in Ghana unter anderem die Hypothese, dass Tropheryma whipplei bei (Erst-)infektion kleiner Kinder im Alter von 2 bis 12 Monaten Durchfälle auslöst.

    Publikationen

    Tropheryma whipplei in children with diarrhoea in rural Ghana. Vinnemeier CD, Klupp EM, Krumkamp R, Rolling T, Fischer N, Owusu-Dabo E, Addo MM, Adu-Sarkodie Y, Käsmaier J, Aepfelbacher M, Cramer JP, May J, Tannich E. Clin Microbiol Infect. 2015 Oct 8. pii: S1198-743X(15)00879-4. doi: 10.1016/j.cmi.2015.09.022.