Campus Forschung
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Forschungsschwerpunkte - Übersicht

Mammakarzinom:

Molekulare Marker zur prognostischen und prädiktiven Klassifikation des Mammakarzinoms

Die Rolle von Adhäsion und Glykosylierung für die Progression und Metastasierung des Mammakarzinoms

  • Prädiktive Marker für bestimmte Metastasierungsmuster beim Mammakarzinom
  • Die Bedeutung der Tumor-Lymphendothel-Interaktionen für die Tumormetastasierung am Beispiel des Mammakarzinoms
  • Tumorzelldisseminierung beim Mammakarzinom: Detektion und Charakterisierung von disseminierten Tumorzellen im peripheren Blut und Knochenmark von Patientinnen mit Mammakarzinom
  • EGFR/HER2 und weitere Marker im Serum von Mammakarzinom- und Ovarialkarzinompatientinnen
  • Epidemiologische Studie zum Zusammenhang von Hormonsubstitution und anderen Risikofaktoren mit der Entstehung des Mammakarzinoms
  • Zerebrale Metastasierung beim Mammakarzinom[KM1]

Ovarialkarzinom:

  • Molekulare Marker zur prognostischen und prädiktiven Klassifikation des Ovarialkarzinoms
  • Untersuchungen zur peritonealen Metastasierung des Ovarialkarzinoms
  • Untersuchungen zur Bedeutung der „BRCA-ness“ beim rezidivierten Ovarialkarzinom

Zervix- und Vulvakarzinom:

  • Klinische Studien zur Prävention, Diagnose und Therapie von HPV-bedingten Krankheiten der Zervix uteri und Vulva
  • Klinisch-pathologische Prognosefaktoren und molekulare Marker beim Vulvakarzinom

Sonstige:

Durchführung und Koordination klinischer Studien

bei Patientinnen mit Mammakarzinom , Ovarialkarzinom , Vulvakarzinom, Endometriumkarzinom und Zervixkarzinom

Projekte im Detail

  • 1. Molekulare Marker zur prognostischen und prädiktiven Klassifikation des Mammakarzinoms

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Milde-Langosch, L. Oliveira-Ferrer, I. Witzel, V. Müller

    Kooperationspartner: U. Schumacher und C. Schröder, Institut für Anatomie II, R. Wirtz, STRATIFYER Molecular Pathology GmbH, E. Burandt, Institut für Pathologie, H. Wikman, Institut für Tumorbiologie u.a.

    Projektbeschreibung: Die Klinik besitzt eine langjährige Erfahrung in der operativen, adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie bei Mammakarzinom-Patientinnen. Nach wie vor besteht jedoch ein Bedarf an prognostischen oder prädiktiven Markern, die es den Klinikern ermöglichen, individuelle Therapieschemata zu erstellen. In den Biobanken der Klinik stehen uns tiefgefrorene Gewebsproben und Serum/Plasma sowie operative Daten und klinische Verläufe einer großen Zahl von Mammakarzinomen zur Verfügung, teilweise ergänzt durch globale Expressionsmuster aus sogenannten Microarray-Analysen. Diese Ressourcen ermöglichen es uns, potentiell relevante Moleküle auf Proteinebene (Western blot-Analysen) und RNA-Ebene (Microarray-Daten, Realtime-PCR) zu analysieren und ihre prognostische oder prädiktive Bedeutung im Mammakarzinom zu ermitteln.

    2. Die Rolle von Adhäsion und Glykosylierung für die Progression und Metastasierung des Mammakarzinoms

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Milde-Langosch, L. Oliveira-Ferrer, V. Müller, I. Witzel, D. Schütze

    Kooperationspartner: U. Schumacher, C. Schröder, D. Wicklein, Institut für Anatomie, P. Nollau, Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum

    Projektbeschreibung: Ein besonderes Interesse des gynäkologischen Forschungslabors liegt in der Bedeutung von Adhäsionsmolekülen wie ALCAM, ICAM1, L1-CAM etc. für die hämatogene Metastasierung von Mammakarzinomen. Durch verschiedene Tests ist es uns möglich, nach Hoch- oder Herabregulation einzelner dieser Faktoren in Mammakarzinom-zellen neben anderen biologischen Eigenschaften vor allem ihre Adhäsion an Substanzen der extrazellulären Matrix (Kollagene etc.) und an Endothelzellen zu analysieren.

    Fast alle Adhäsionsmoleküle benötigen für ihre volle funktionelle Aktivität die nachträgliche Anhaftung von Zuckermolekülen (Glykanstrukturen) durch spezifische Glykosylierungsenzyme. Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe an größeren Mammakarzinom-Kollektiven haben gezeigt, dass Glykosylierungsgene, einzeln oder in Kombination, einen unabhängigen Einfluss auf den Verlauf von Mammakarzinom-Erkrankungen haben und die Glykosylierung sowohl mit hämatogener und lymphogener Ausbreitung als auch mit bestimmten Metastasierungsmustern korreliert. In weitergehenden Untersuchungen soll die Rolle bestimmter Glykosylierungsenzyme durch funktionelle Experimente an Mammakarzinom-Zelllinien näher analysiert werden.

    3. Prädiktive Marker für bestimmte Metastasierungsmuster beim Mammakarzinom

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: L. Oliveira-Ferrer, K. Milde-Langosch, V. Müller, I. Witzel, E. Laakmann

    Kooperationspartner: U. Schumacher, C. Schröder, D. Wicklein, Institut für Anatomie, M. Glatzel & M. Matschke, Institut für Neuropathologie, E. Burandt, Institut für Pathologie

    Projektbeschreibung: Nach wie vor besteht ein Bedarf an molekularen prädiktiven Markern für den Metastasierungort von Mammakarzinomen, z.B. für das Auftreten von Knochen- oder Hirnmetastasen.

    Im Rahmen der GAIN-Studie, in der der Nutzen der Behandlung mit Bisphosphonaten zusammen mit einer dosisdichten Chemotherapie, u.a. im Hinblick auf die Knochenmetastasierung, untersucht werden soll, wurde für translationale Untersuchungen auch ein Tissue microarray (TMA) mit >1400 Gewebsproben der Mammakarzinome erstellt. Durch immunhistochemische Analysen an diesen TMA-Schnitten sollen ausgewählte potentiell relevante Marker im Hinblick auf ihre prädiktive Bedeutung näher analysiert werden.

    Die Inzidenz von Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms nimmt in den letzten Jahren zu. Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe auf mRNA-Ebene zeigten, dass zwei Enzyme des Hyaluronsäurestoffwechsels, die Hyaluronidase 1 (HYAL 1) und die Hyaluronansynthase 2 (HAS 2) eine entscheidende Rolle für die Entstehung von Hirnmetastasen spielen könnten. Im Rahmen eines Projektes soll daher die Relevanz beider Enzyme als potentielle prognostische Marker auf Proteinebene validiert werden.

    Förderung: Hamburger Krebsgesellschaft

    4. Die Bedeutung der Tumor-Lymphendothel-Interaktionen für die Tumormetastasierung am Beispiel des Mammakarzinoms

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: L. Oliveira-Ferrer

    Kooperationspartner: J. Wellbrock, W. Fiedler, II. Medizinische Klinik

    Projektbeschreibung: Die lymphogene Metastasierung galt ursprünglich als ein passiver Vorgang, bei dem die vom primären Tumor abgelösten Zellen durch passive Drainage ins Gefäß eingedrungen sind. Neue Erkenntnisse belegen dagegen, dass die Interaktion zwischen Tumor und Lymphendothel eine entscheidende Rolle für den Ablauf des Metastasierungsvorgangs spielt. Im Rahmen dieses Projektes möchten wir die Tumor-Lymphendothel-Interaktionen anhand des Prostata- und Mamakarzinommodells näher untersuchen. Hierzu werden in-vitro-Co-Kultursysteme zwischen primären Lymphendothelzellen und metastasierenden vs. nicht metastasierenden Prostata bzw. Mammakarzinom-Zelllinien verwendet. Es wird einerseits die Interaktion der Zellen -während der Kulturperiode- beobachtet anderseits Expressionsanalysen an LECs mittels Microarrays analysiert.

    Förderung: Hamburger Krebsgesellschaft

    5-8: Weitere Projekte (siehe alte Homepage)

  • 9. Molekulare Marker zur prognostischen und prädiktiven Klassifikation des Ovarialkarzinoms

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Milde-Langosch, L. Oliveira-Ferrer, L. Wölber, K. Prieske, B. Schmalfeldt Kooperationspartner: K. Pantel, Institut für Tumorbiologie, E. Burandt und G. Sauter, Institut für Pathologie

    Projektbeschreibung: Die Klinik besitzt eine langjährige Erfahrung in dem operativen Vorgehen und der adjuvanten Therapie bei Ovarialkarzinom-Patientinnen. Im Rahmen von Biobanken stehen uns tiefgefrorene Gewebsproben, Serum/Plasma und z.T. Aszites sowie operative Daten und klinische Verläufe einer großen Zahl von Ovarialkarzinomen zur Verfügung. Mit Hilfe dieser Ressourcen werden mögliche prognostische und prädiktive Marker bei Ovarialkarzinomen näher untersucht. Hierzu gehören z.B. Zellzyklus-regulierende Faktoren und Proteine der intrazellulären Signaltransduktion, Transkriptionsfaktoren und Adhäsionsmoleküle. Die Expression dieser Faktoren wird auf Protein-Ebene (Western blot, Immunhistochemie) und mRNA-Ebene (Realtime-PCR) analysiert, und die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden mit den vorhandenen klinisch-pathologischen Parametern sowie dem rezidivfreien Intervall und Gesamtüberleben korreliert.

    10. Untersuchungen zur peritonealen Metastasierung des Ovarialkarzinoms

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Milde-Langosch, L. Oliveira-Ferrer, F. Trillsch, K. Prieske

    Kooperationspartner: U. Schumacher, C. Schröder, D. Wicklein, T. Lange, Institut für Anatomie

    Projektbeschreibung: Ovarialkarzinome (OvCa) besitzen wegen ihrer frühzeitigen Ausbreitung im Bauchraum (peritoneale Metastasierung) eine hohe Mortalität. Bei der peritonealen Ausbreitung spielen Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) eine entscheidende Rolle. Im Rahmen dieses Projekt wird die Bedeutung ausgewählter, potentiell relevanter Adhäsionsmoleküle näher untersucht. Hierzu wird an Ovarialkarzinom-Gewebe zunächst die prognostische und prädiktive Relevanz dieser Moleküle analysiert. Nach Hoch- bzw. Herabregulation in OvCa-Zelllinien folgen dann experimentelle Untersuchungen zur Rolle einzelner relevanter Faktoren für die Sphäroidbildung, Adhäsion und Chemoresistenz.

    Die Glykosylierung von Oberflächen-Molekülen hat einen entscheidenden Einfluss auf ihre biologischen Eigenschaften. Daher wird auch die Rolle relevanter Glykosylierungsenzyme für die Progression und Metastasierung des Ovarialkarzinoms durch Analysen an Tumormaterial und funktionelle Tests näher untersucht.

    Neben der rein peritonealen Ausbreitung kommt es bei vielen Tumoren auch zur retroperitonealen Metastasierung, z.B. in Lymphknoten. Durch vergleichende Untersuchungen der Expression bestimmter Marker in Tumoren mit unterschiedlichem Metastasierungsmuster erhoffen wir uns näheren Aufschluss über die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen. Förderung: Georg und Jürgen Rickertsen-Stiftung

    11. Untersuchungen zur Bedeutung der „BRCA-ness“ beim rezidivierten Ovarialkarzinom

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Prieske, L. Oliveira-Ferrer

    Kooperationspartner: S. Joosse, Institut für Tumorbiologie

    Projektbeschreibung: Obwohl nur ca. 10-15% der primären Ovarialkarzinome eine Keimbahnmutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen enthalten, weisen ca. 50% der Ovarialkarzinome ähnliche DNA-Reparaturdefekte und damit einen als „BRCA-ness“ bezeichneten Phänotyp auf, was wegen der möglichen Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren von klinischer Relevanz ist. Ursache sind z.B. epigenetische Inaktivierungen von BRCA1 (Hypermethylierung) oder Veränderungen weiterer Reparaturgene wie FANCF. Im Rahmen dieses Projekts soll untersucht werden, ob sich die „BRCA-ness“ im Laufe der Metastasierung des OvCa verändert. Hierzu werden u.a. molekularbiologische Untersuchungen zum BRCA1- Methylierungsstatus in Tumormaterial von Primärtumoren und Rezidiven durchgeführt.

  • 10. Klinische Studien zur Prävention, Diagnose und Therapie von HPV bedingten Krankheiten der Zervix uteri und Vulva

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: L. Wölber, L. Kock, A. Runge, S. Mahner

    Kooperationspartner: Industriepartner, Institut für Pathologie

    Projektbeschreibung: Im Ramen der "Dysplasiesprechstunde" der Klinik für Gynäkologie beschäftigen wir uns mit Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Erkrankungen des Muttermunds, der Scheide sowie des äußeren Genitaltrakts. Diese Erkrankungen werden häufig durch humane Papillomaviren (HPV) verursacht, wobei sogenannte "low-risk"-HPV-Typen vor allem genitale Kondylome (Feigwarzen) verursachen, während die "high-risk"-HPV-Typen sog. Dysplasien (präkanzeröse Läsionen), hervorrufen können, welche zu einem geringen Prozentsatz zu einem Krebs entarten können. In den letzten Jahren wurden gegen die häufigsten dieser HPV-Typen Impfstoffe entwickelt, welche im Rahmen multizentrischer Studien in unserer Klinik erprobt werden . Hierzu gehört neben der Impfung auch die regelmäßige Nachuntersuchung geimpfter Patientinnen, um das Auftreten möglicher HPV-induzierter Läsionen zu überprüfen. Daneben werden im Rahmen weiterer Studien neue Methoden zur Optimierung der Behandlung bereits vorhandenen Dysplasien und genitaler Kondylome erprobt.

    Drittmittel: Industriepartner

    11. Klinisch-pathologische Prognosefaktoren und molekulare Marker beim Vulvakarzinom

    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: L.Wölber,S. Mahner, K. Milde-Langosch, F. Jänicke

    Kooperationspartner: Institut für Pathologie, Institut für Tumorbiologie

    Projektbeschreibung: Unsere Klinik besitzt langjährige Erfahrung auf dem Gebiet der operativen und konservativen Therapie des Vulvakarzinoms. Im Vergleich zu anderen Klinken in Deutschland wird bei uns jedes Jahr eine hohe Zahl von Patientinnen mit dieser seltenen Krebserkrankung behandelt. So stehen uns sowohl eine große Anzahl von Gewebeproben als auch operative Daten und klinische Verläufe zur Verfügung. Wir beschäftigen uns zum einen mit rein klinischen Fragestellungen, wie der Wertigkeit verschiedener operativer Verfahren (z.B. Sentinelmethode) zum anderen auch mit molekularen Markern des Vulvakarzinoms. Ausgehend von der Tatsache, dass normale Regulationsmechanismen, die Zellwachstum und die Zelldifferenzierung steuern, in bösartigen Tumorzellen ausgeschaltet sind oder umgangen werden, untersuchen wir mit Hilfe der vorhandenen Ressourcen mögliche prognostische und prädiktive Faktoren. Hierzu gehören z.B. Zellzyklus-regulierende Faktoren und Proteine der intrazellulären Signaltransduktion. Die Expression dieser Faktoren wird auf Protein-Ebene analysiert und die Ergebnisse mit den vorhandenen klinisch-pathologischen Parametern korreliert. Um profundere Ergebnisse zu Therapieeffektivität und Prognosefaktoren des Vulvakarzinoms anhand großer Kollektive erreichen zu können, haben wir uns außerdem mit mehreren deutschen Zentren zusammengeschlossen, um gemeinsam eine große Anzahl von Patientinnen anonymisiert zu untersuchen (CaRE Studie).