AG Molekulare Immunologie

Alle Informationen zur Arbeitsgruppe von Friedrich Koch-Nolte finden Sie unter folgendem Link.

AG Immunregulation

Alle Informationen zur Arbeitsgruppe von Eva Tolosa finden Sie unter folgendem Link.

AG Signaltransduktion und Klinische Immunologie

Alle Informationen zur Arbeitsgruppe von Friedrich Haag finden Sie unter folgendem Link.

AG Infektionsimmunologie

Alle Informationen zur Arbeitsgruppe von Hans-Willi Mittrücker finden Sie unter folgendem Link.

AG Molekulare Immunologie

Friedrich Nolte steht am hafen
Friedrich Koch-Nolte

Friedrich Koch-Nolte

Deputy Director (since 1997)


Short CV

University Degrees
Biology, Wesleyan University 1976 (BA)
Medicine, University of Tübingen, 1983 (MD)
Molceular Biology, University of Hamburg, 1986 (Diploma)

Professor associée at the University of Rouen, France (2006-2007)
Visiting scientist at the University of California, San Francisco, CA, USA (1994)
Visiting scientist at the DNAX Research Institute of Molecular Biology, Palo Alto, CA, USA (1997)
Visiting scientist at The Jackson Lab, Bar Harbor, ME, USA (1991, 1999)

Mentorship Award of the Simon-Claussen Foundation (2009)
Research Award of the Werner Otto Foundation (1997)
Research Award of the Martini Foundation (1991)

Member of the
Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI)
Deutsche Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie (GBM)
Deutsche Gesellschaft für Zellbiologie (DGZ)

Research Interests

The focus of our laboratory is on the molecular characterization of lymphocyte membrane proteins, in particular receptors and enzymes involved in signaling by extracellular nucleotides. We generate monoclonal and single domain antibodies as new research and therapeutic tools. We are interested in ADP-ribosylation as a pathogenic mechanism of bacterial toxins and as a reversible posttranslational modification regulating protein functions. Using genetic immunization and antibody engineering, we strive to develop new tools for combating infections and for treating diseases of the immune system.

1. Lymphocyte membrane proteins: enzymes and receptors involved in signaling by extracellular NAD and ATP

Membrane proteins mediate the communication of cells with their environment. They function as receptors for soluble ligands and counter-receptors on other cells, as ion channels, nutrient transporters, and enzymes.The nucleotides NAD and ATP are key metabolites of energy metabolism found in cells from all kingdoms of life. The cell membrane is impermeable to these nucleotides, but they can exit cells via channels or pores gated by mechanical and/or electrical stimuli. During infection and inflammation injured cells release NAD and ATP through the damaged cell membrane. Extracellular NAD and ATP alert cells of the immune system to sites of tissue damage.

Schematische Darstellung des Signalwegs von extrazellulärem NAD

Enzymes and receptors involved in signaling by extracellular NAD and ATP ART2, P2X7, ADAM17, CD38, PS, L-selectin

Cells of the immune system are equipped with a variety of sensors for these nucleotides, including ligand-gated ion channels (P2X purine receptors) and nucleotide-metabolizing ecto-enzymes (CD38, CD296). CD296 (ARTs) functions as NAD-sensors and relay information about the levels of extracellular NAD into ADP-ribosylation of cell surface and secreted proteins. The NAD-hydrolyzing ecto-enzyme CD38 restricts the intensity and duration of NAD-signaling in the extracellular space by hydrolyzing NAD. Opening of the P2X7 ion channel is induced by binding of the soluble ligand ATP, or by NAD-dependent ADP-ribosylation. Passage of ions through P2X7 (calcium into the cell, potassium out of the cell) triggers a cascade of downstream events, including protease activation (caspases and ADAMs), externalization of phosphatidylserine (PS), activation of the inflammasome and cell death. Mice that cannot express the mentioned purine receptors or ecto-enzymes show impaired immune responses. The receptors and enzymes of purinergic signaling, thus, present potential targets for new anti-inflammatory or immune-stimulating drugs. In two proof of principle studies with mouse models, we have recently shown that activating the ART2 > P2X7 axis can enhance anti-tumor responses, while blocking this axis can reduce inflammation in autoimmune juvenile diabetes.

2. Antibody engineering: genetic immunization, single domain antibodies

Antibodies are important tools of research, diagnosis and therapy. Antibodies are raised by immunizing experimental animals with proteins, synthetic peptides, or DNA. In the case of DNA immunizations, the protein encoded by the DNA is produced in its native conformation by the cells of the immunized animal and the induced immune response yields antibodies directed against proteins in native conformation (ADAPINCs). Such antibodies are useful in many applications were anti-peptide antibodies fail, e.g. affinity purification, flow cytometry, ELISA, FACS, and functional studies. cDNA immunization is offered as a service via the antibody core facility of the University Medical Center.


Antibodies induced by genetic immunization recognize native proteins (P2X7 on the surface of transfected CHO cells), peptide vs. genetic immunization, P2X7 IFM

Llamas produce unusual antibodies composed only of heavy chains. These carry a small antigen-binding domain that is readily produced as a soluble recombinant protein in bacteria. These single domain antibodies (sdAbs) can form finger like extrusions that can penetrate and block clefts on protein surfaces, such as active site crevices of enzymes and receptor binding domains of viruses. sdAbs have great potential as therapeutics and imaging agents.

Llama Antikörper

Llama single domain antibodies can extend into and block molecular crevices

In two proof of principle studies, we have derived enzyme-blocking sdAbs from llamas immunized with two different ARTs: the SpvB Salmonella toxin and the T cell ecto-enzyme ART2. These sdAbs protect cells from the cytotoxic effects of SpvB and ART2. In case of ART2, the sdAbs effectively block ART2 on the cell surface of regulatory T cells within 10 minutes after intravenous injection. Currently, we are testing the therapeutic potential of the ART2-specific sdAbs in autoimmune disease and of the SpvB-specific sdAbs in Salmonella infections.

3. Posttranslational modifications: ADP-ribosylation, glycosylation, lipid anchors

The function of proteins can be regulated via the attachment of chemical moieties. These enzyme-catalyzed modifications, coined posttranslational modifications (PTMs), include phosphorylation, glycosylation, ADP-ribosylation, and the attachment of lipid anchors.

ADP Ribosylierung

ADP-ribosylation is a posttranslational modification regulating protein functions. ARTs can utilize radio-labeled or etheno-labeled NAD as substrate for ADP-rib

ADP-ribosylation is a reversible PTM, in which ADP-ribosyltransferases (ARTs) transfer the ADP-ribose moiety from NAD onto a specific amino acid side chain in a target protein and ADP-ribosylhydrolases (ARHs) remove the ADP-ribose group. We have determined the 3D structures of a prototype ART and a prototype ARH. The 3D structure of rat ART2 resembles a pacman with a wide-open mouth crunching on the substrate NAD. The 3D structure of human ARH3 resembles a pumpkin in which four alpha helices coordinate two magnesium ions at the bottom of the active site crevice.

Structures of a prototype ART (rat ART2) and a prototype ARH (human ARH3)

Structures of a prototype ART (rat ART2) and a prototype ARH (human ARH3)

ADP-ribosylation is used by pathogenic toxins such as Diphtheria, Pertusssis and Clostridial toxins to modulate host protein functions. Toxin-related ARTs are expressed by cells of the immune system. ADP-ribosylation of membrane proteins can be monitored using labeled analogues of NAD. Using 32P-NAD, ADP-ribosylation results in radiolabeling of the target protein. Using etheno-NAD, ADP-ribosylation of target proteins can be detected with a monoclonal antibody directed against etheno-adenosine. This 1G4 antibody can be used to sort cells on the basis of cell surface ART-activity and to purify etheno-ADP-ribosylated proteins.

ART2 itself is posttranslationally modified, e.g. by attachment of a GPI lipid anchor. The GPI-anchor targets ART2 to lipid rafts, specialized regions of the cell membrane that play an important role in signal transduction, e.g. during activation of T cells by antigen presenting cells. The association of ART2 with lipid rafts focuses ART2 onto specific target proteins and thereby may regulate the signaling function of raft-associated proteins. ADP-ribosylation of the P2X7 purine receptors on arginine residue 125 activates P2X7 to form a non-selective ion-channel, permitting calcium ions to enter the cell and potassium ions to exit the cell. This induces dramatic alterations of the cell membrane, including the externalization of PS, shedding of L-selectin, and formation of membrane blebs.

Structure model of P2X7 receptor highlighting the ADP-ribosylation site at the entrance of its ligand-binding pocket

Structure model of P2X7 receptor highlighting the ADP-ribosylation site at the entrance of its ligand-binding pocket

Selected Publications

selection of papers (see also full list of publications)


The art of blocking ARTs: Nanobodies as experimental and therapeutic tools to block mammalian and toxin ADP-ribosyltransferases.
Menzel S, Rissiek B, Haag F, Goldbaum F, Koch-Nolte F.
FEBS J. 2013 Apr 29. [Epub ahead of print]

Extracellular NAD(+): a danger signal hindering regulatory T cells.
Adriouch S, Haag F, Boyer O, Seman M, Koch-Nolte F.
Microbes Infect. 2012 Nov;14(14):1284-92.

Compartmentation of NAD+-dependent signalling.
Koch-Nolte F, Fischer S, Haag F, Ziegler M.
FEBS Lett. 2011 Jun 6;585(11):1651-6.

Toward a unified nomenclature for mammalian ADP-ribosyltransferases.
Hottiger MO, Hassa PO, Lüscher B, Schüler H, Koch-Nolte F.
Trends Biochem Sci. 2010 Apr;35(4):208-19.

Single domain antibodies: promising experimental and therapeutic tools in infection and immunity.
Wesolowski J, Alzogaray V, Reyelt J, Unger M, Juarez K, Urrutia M, Cauerhff A, Danquah W, Rissiek B, Scheuplein F, Schwarz N, Adriouch S, Boyer O, Seman M, Licea A, Serreze DV, Goldbaum FA, Haag F, Koch-Nolte F.
Med Microbiol Immunol. 2009 Aug;198(3):157-74.

Emerging roles of NAD+ and its metabolites in cell signaling.
Koch-Nolte F, Haag F, Guse AH, Lund F, Ziegler M.
Sci Signal. 2009 Feb 10;2(57):mr1.

Mammalian ADP-ribosyltransferases and ADP-ribosylhydrolases.
Koch-Nolte F, Kernstock S, Mueller-Dieckmann C, Weiss MS, Haag F.
Front Biosci. 2008 May 1;13:6716-29.

Extracellular NAD and ATP: Partners in immune cell modulation.
Haag F, Adriouch S, Braß A, Jung C, Möller S, Scheuplein F, Bannas P, Seman M, Koch-Nolte F.
Purinergic Signal. 2007 Mar;3(1-2):71-81.

ADP-ribosylation of membrane proteins: unveiling the secrets of a crucial regulatory mechanism in mammalian cells.
Koch-Nolte F, Adriouch S, Bannas P, Krebs C, Scheuplein F, Seman M, Haag F.
Ann Med. 2006;38(3):188-99.Original articles:

CD8-# ADP-ribosylation affects CD8+ T-cell function.
Lischke T, Schumacher V, Wesolowski J, Hurwitz R, Haag F, Koch-Nolte F, Mittrücker HW.
Eur J Immunol. 2013 Apr 11. [Epub ahead of print]

Alternative splicing of the N-terminal cytosolic and transmembrane domains of P2X7 controls gating of the ion channel by ADP-ribosylation.
Schwarz N, Drouot L, Nicke A, Fliegert R, Boyer O, Guse AH, Haag F, Adriouch S, Koch-Nolte F.
PLoS One. 2012;7(7):e41269.

Single-domain llama antibodies as specific intracellular inhibitors of SpvB, the actin ADP-ribosylating toxin of Salmonella typhimurium.
Alzogaray V, Danquah W, Aguirre A, Urrutia M, Berguer P, García Véscovi E, Haag F, Koch-Nolte F, Goldbaum FA.
FASEB J. 2011 Feb;25(2):526-34.

Extracellular NAD+ shapes the Foxp3+ regulatory T cell compartment through the ART2-P2X7 pathway.
Hubert S, Rissiek B, Klages K, Huehn J, Sparwasser T, Haag F, Koch-Nolte F, Boyer O, Seman M, Adriouch S.
J Exp Med. 2010 Nov 22;207(12):2561-8.

NAD+ and ATP released from injured cells induce P2X7-dependent shedding of CD62L and externalization of phosphatidylserine by murine T cells.
Scheuplein F, Schwarz N, Adriouch S, Krebs C, Bannas P, Rissiek B, Seman M, Haag F, Koch-Nolte F.
J Immunol. 2009 Mar 1;182(5):2898-908.

Activation of the P2X7 ion channel by soluble and covalently bound ligands.
Schwarz N, Fliegert R, Adriouch S, Seman M, Guse AH, Haag F, Koch-Nolte F.
Purinergic Signal. 2009 Jun;5(2):139-49.

ADP-ribosylation at R125 gates the P2X7 ion channel by presenting a covalent ligand to its nucleotide binding site.
Adriouch S, Bannas P, Schwarz N, Fliegert R, Guse AH, Seman M, Haag F, Koch-Nolte F.
FASEB J. 2008 Mar;22(3):861-9.

High sensitivity of intestinal CD8+ T cells to nucleotides indicates P2X7 as a regulator for intestinal T cell responses.
Heiss K, Jänner N, Mähnss B, Schumacher V, Koch-Nolte F, Haag F, Mittrücker HW.
J Immunol. 2008 Sep 15;181(6):3861-9.

Functional localization of two poly(ADP-ribose)-degrading enzymes to the mitochondrial matrix.
Niere M, Kernstock S, Koch-Nolte F, Ziegler M.
Mol Cell Biol. 2008 Jan;28(2):814-24.

Single domain antibodies from llama effectively and specifically block T cell ecto-ADP-ribosyltransferase ART2.2 in vivo.
Koch-Nolte F, Reyelt J, Schössow B, Schwarz N, Scheuplein F, Rothenburg S, Haag F, Alzogaray V, Cauerhff A, Goldbaum FA.
FASEB J. 2007 Nov;21(13):3490-8.

Monitoring the expression of purinoceptors and nucleotide-metabolizing ecto-enzymes with antibodies directed against proteins in native conformation.
Möller S, Jung C, Adriouch S, Dubberke G, Seyfried F, Seman M, Haag F, Koch-Nolte F.
Purinergic Signal. 2007 Sep;3(4):359-66.

NAD+ released during inflammation participates in T cell homeostasis by inducing ART2-mediated death of naive T cells in vivo.
Adriouch S, Hubert S, Pechberty S, Koch-Nolte F, Haag F, Seman M.
J Immunol. 2007 Jul 1;179(1):186-94.

The structure of human ADP-ribosylhydrolase 3 (ARH3) provides insights into the reversibility of protein ADP-ribosylation.
Mueller-Dieckmann C, Kernstock S, Lisurek M, von Kries JP, Haag F, Weiss MS, Koch-Nolte F.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15026-31.

Use of genetic immunization to raise antibodies recognizing toxin-related cell surface ADP-ribosyltransferases in native conformation.
Koch-Nolte F, Glowacki G, Bannas P, Braasch F, Dubberke G, Ortolan E, Funaro A, Malavasi F, Haag F.
Cell Immunol. 2005 Jul-Aug;236(1-2):66-71.

In silico characterization of the family of PARP-like poly(ADP-ribosyl)transferases (pARTs).
Otto H, Reche PA, Bazan F, Dittmar K, Haag F, Koch-Nolte F.
BMC Genomics. 2005 Oct 4;6:139.

Probing the expression and function of the P2X7 purinoceptor with antibodies raised by genetic immunization.
Adriouch S, Dubberke G, Diessenbacher P, Rassendren F, Seman M, Haag F, Koch-Nolte F.
Cell Immunol. 2005 Jul-Aug;236(1-2):72-7.

CD38 controls ADP-ribosyltransferase-2-catalyzed ADP-ribosylation of T cell surface proteins.
Krebs C, Adriouch S, Braasch F, Koestner W, Leiter EH, Seman M, Lund FE, Oppenheimer N, Haag F, Koch-Nolte F.
J Immunol. 2005 Mar 15;174(6):3298-305.

Activity and specificity of toxin-related mouse T cell ecto-ADP-ribosyltransferase ART2.2 depends on its association with lipid rafts.
Bannas P, Adriouch S, Kahl S, Braasch F, Haag F, Koch-Nolte F.
Blood. 2005 May 1;105(9):3663-70.

AG Immunregulation


Prof. Eva Tolosa, Dr. rer. nat. Anna Gieras, Dr. rer. nat. Anne Rissiek, Arnau Serracant-Prat, Christina Gehbauer, Enja Schneider, Dr. rer. nat. Kati Tillack, Laura Glau, Manuela Kolster, Miriam Armadi, Nina ter-Haar, Nora Kersten, Romy Hackbusch

Gruppen Bild AG Tolosa

Prof. Eva Tolosa, Anna Gieras, Anne Rissiek, Arnau Serracant-Prat, Christina Gehbauer, Kati Tillack, Laura Glau, Manuela Kolster, Nora Kersten, Romy Hackbusch


Auswirkungen prä- und postnataler medizinischer Ereignisse auf die Entwicklung des Immunsystems

Der Zeitraum um die Geburt ist essentiell für die Entwicklung des adaptiven Immunsystems. Der Thymus, ein primäres lymphatisches Organ, bildet die Mikroumgebung für die Reifung und Differenzierung von T-Zellen aus lymphoiden Vorläuferzellen des Knochenmarks. Sorgfältige Selektionsprozesse im Thymus gewährleisten ein extensives und funktionales Immunsystem und eliminieren potentiell autoreaktive T-Zellen. Zur Zeit der Geburt ist die thymische T-Zell Produktion auf ihrem Höhepunkt, bevor sie bereits nach den ersten Lebensjahren abnimmt. Ein intakter Thymus ist daher insbesondere in der frühen Kindheit von essentieller Bedeutung für die Generierung des peripheren T-Zell Repertoire.

Erste Studien lassen vermuten, dass eine Beeinträchtigung der Thymusfunktion in dieser fragilen Zeit das Risiko von (Auto-) Immunerkrankungen, wie z. B. Typ-1-Diabetes, Asthma oder Allergien in späteren Lebensphasen erhöht. In Anbetracht der wichtigen Rolle des Thymus in der Entwicklung des Immunsystems, insbesondere bei der Kontrolle von Autoimmunität, fokussieren sich unsere Projekte hierbei auf den Einfluss zweier unabhängiger, medizinischer Eingriffe mit Auswirkungen auf den Thymus, die pränatale Steroidtherpie und die frühkindliche Thymektomie.

In unseren Studien möchten wir zum einen die Langzeiteffekte auf das Immunsystem von Kindern untersuchen, deren Mütter prenatal mit Glukokortikoiden behandelt wurden und zum anderen möchten wir das Immunsystem von jungen Thymektomie-Patienten über einen Zeitraum von mehreren Jahren umfassend beobachten und erhoffen uns neue Erkenntnisse über die Effekte der Thymektomie auf die Immunität.


Forschungsprojekt: Auswirkungen prä- und postnataler medizinischer Ereignisse auf die Entwicklung des Immunsystems

Charkterisierung der Adeninnukleotid-metabolisierenden Ektoenzyme und purinergen Rezeptoren

Die Adeninenukleotide und -nukleoside (AN) ATP und NAD sowie deren Metabolite, spielen eine Schlüsselrolle in der Modulation von Immunantworten. In diesem Forschungsvorhaben beschäftigen wir uns zum einen mit der Regulation von Ektoenzymen. Diese Zelloberflächenmoleküle steuern Signalwege durch den Abbau von AN sowie der Generierung von Adenosine bzw. second messengern. Durch das Zusammenspiel der beiden Ektoenzyme CD39 und CD73 wird das entzündungsfördernde Molekül Adenosintriphosphat (ATP) in das entzündungshemmende Molekül Adenosin umgewandelt. Zudem charakterisieren wir den Einfluss der so metabolisierten AN auf purinerge Rezeptoren. Extrazelluläres ATP dient als Ligand für purinerge Rezeptoren (P2X). Die Bindung von ATP an den Ionenkanal P2X7 führt zum Einstrom von Kalziumionen (Ca2+) und zum Ausstrom von Kaliumionen (K+), was bei Zellen des angeborenen Immunsystems die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokine und somit die Entstehung eines proinflammatorischen Milieus fördert. Bei manchen Erkrankungen wie z.B. Tumorerkrankungen ist es therapeutisch von Vorteil die Immunantwort zu verstärken, andere Krankheitsbilder wie z.B. bei Autoimmunerkrankungen hingegen erfordern eine immunsuppressive Therapie. Die Modulierung der ATP-Adenosin-Achse, durch Regulation von Ektoenzymen (CD39, CD73) und purinergen Rezeptoren, stellen somit ein interessantes Foschungsziel für den erster Schritt zur Entwicklung derartiger immunmodulatorischer Therapien dar. Wir planen durch den Einsatz von Inhibitoren und Knock-Out-Systemen den zellspezifischen Einfluss dieser Ektoenzyme und Rezeptoren zu modulieren und so mögliche Angriffspunkte für die Regulation von Immunantworten zu charakterisieren.

CD39 hydrolisiert ATP zu ADP und AMP, welches durch CD73 weiter zu Adenosin metabolisiert wird. Die Bindung von Adenosin an den Adenosinrezeptor (A2A) induziert eine Erhöhung des intrazellulärem cAMP, wodruch die Leukozyten Effektorfunktionen runterreguliert werden.

Abbau von extracellulärem ATP zu Adenosin

Ausgewählte Publikationen

Effector and regulatory subsets

Interleukin 17, Produced by γδ T Cells, Contributes to Hepatic Inflammation in a Mouse Model of Biliary Atresia and Is Increased in Livers of Patients. Klemann C, Schröder A, Dreier A, Möhn N, Dippel S, Winterberg T, Wilde A, Yu Y, Thorenz A, Gueler F, Jörns A, Tolosa E, Leonhardt J, Haas JD, Prinz I, Vieten G, Petersen C, Kuebler JF. Gastroenterology. 2015 Sep 25. pii: S0016-5085(15)01352-9.

The expression of CD39 on regulatory T cells is genetically driven and further upregulated at sites of inflammation. Rissiek A, Baumann I, Cuapio A, Mautner A, Kolster M, Arck PC, Dodge-Khatami A, Mittrücker HW, Koch-Nolte F, Haag F, Tolosa E. J Autoimmun. 2015 Apr;58:12-20.

Babies Galore; or recent findings and future perspectives of pregnancy cohorts with a focus on immunity. Hartwig I, Diemert A, Tolosa E, Hecher K, Arck P. J Reprod Immunol. 2015 Apr;108:6-11.

Mannose 6 phosphorylation of lysosomal enzymes controls B cell functions. Otomo T, Schweizer M, Kollmann K, Schumacher V, Muschol N, Tolosa E, Mittrücker HW, Braulke T. J Cell Biol. 2015 Jan 19;208(2):171-80.

Rissiek A*, Schulze C*, Bacher U*, Schieferdecker A, Thiele B, Jacholkowski A, Flammiger A, Horn C, Haag F, Tiegs G, Zirlik K, Trepel M, Tolosa E, Binder M. Multidimensional scaling analysis identifies pathological and prognostically relevant profiles of circulating T-cells in chronic lymphocytic leukemia. Int J Cancer. 2014 Nov 15;135(10):2370-9.

Diepenbruck I, Much CC, Krumbholz A, Kolster M, Thieme R, Thieme D, Solano ME, Arck PC, Tolosa E. Effect of prenatal steroid treatment on the developing immune system. J Mol Med (Berl). 2013; 91:1293-1302.

Swaminathan B, Cuapio A, Alloza I, Matesanz F, Alcina A, García-Barcina M, Fedetz M, Fernández O, Izquierdo I, Órpez T, Pinto-Medel MJ, Otaegui D, Olascoaga J, Urcelay E, Ortiz MA, Arroyo R, Oksen-berg JR, Antigüedad A, Tolosa E, Vandenbroeck K. Multiple sclerosis-associated CD6 haplotype R225W-A257V modifies both CD6 expression in CD4+ and CD8+ naïve T cells and IFN-g production. PLoS One 2013 Apr 24;8(4):e62376.

Gelderblom M, Weymar A, Bernreuther C, Velden J, Arunachalam P, Steinbach K, Orthey E, Arumugam TV, Leypoldt F, Simova O, Thom V, Friese MA, Prinz I, Hölscher C, Glatzel M, Korn T, Gerloff C, Tolosa E, Magnus T. Neutralization of the IL-17 axis diminishes neutrophil invasion and protects from ischemic stroke. Blood. 2012; 120:3793-802.

Brucklacher-Waldert V, Stuerner K, Kolster M, Wolthausen J, Tolosa E. Th17 cells display high pathogenic potential and are increased in the CSF of multiple sclerosis patients during relapse. Brain 2009; 132:3329-3341 Brucklacher-Waldert V, Steinbach K, Kolster M, Lioznov M, Hoelscher C, Tolosa E. Phenotypical and functional characterization of human Th17 cells unambiguously identified by surface IL-17A expression. J Immunol. 2009; 183:5494-501.

Luther C, Stoeckle C*, Adamopoulou*, Brucklacher-Waldert V, Rosenkranz D, Stoltze L, Lauer S, Poeschel S, Melms A, Tolosa E. Prednisolone treatment induces tolerogenic dendritic cells and a regulatory milieu in myasthenia gravis patients. J Immunol 2009; 183:841-848

Gelderblom M*, Leypoldt F*, Steinbach K*, Behrens D, Choe CU, Siler D, Arumugam TV, Orthey E, Gerloff C, Tolosa E, Magnus T. Temporal and spatial dynamics of cerebral immune cell accumulation in stroke. Stroke 2009 40(5):1849-1857

Feger U*, Tolosa E*, Yu-Hwa H*, Biedermann T, Melms A, Wiendl H. HLA-G expression defines a novel regulatory T cell subset present in human peripheral blood and sites of neuroinflammation. Blood 2007; 110:568-577

Feger U, Luther C, Schreiner B, Pöschel S, Melms A, Tolosa E*, Wiendl H*.The frequency of CD4+CD25+ T regulatory cells is increased in the CSF but not in the blood of MS patients. Clin exp Immunol 2007;147:412-418.

Luther C, Poeschel S, Varga M, Melms A, Tolosa E. Decreased frequency of intrathymic regulatory T cells in patients with myasthenia-associated thymoma. J Neuroimmunol 2005;164:124-128Tolosa E, Ashwell JD. Thymus-derived glucocorticoids and the regulation of antigen-specific T- cell development. Neuroimmunomodulation 1999;6:90-96

Tolosa E, King LB, Ashwell JD. Thymocyte glucocorticoid resistance alters positive selection and inhibits autoimmunity and lymphoproliferative disease in MRL-lpr/lpr mice. Immunity 1998;8:67-76

Antigen processing and presentation

Adamopoulou E, Tenzer S, Hillen N, Quecke P, Tietz S, Gebhardt M, Stevanovic S, Rammensee H-G, Tolosa E, Melms A,

Stoeckle C. Exploring the basis of central tolerance: what do dendritic cells pre-sent in the human thymus? Nature Communications 2013; 4:2039. doi: 10.1038/ncomms3039.

Stoeckle C, Quecke P, Rückrich T, Burster T, Reich M, Weber E, Kalbacher H, Driessen C, Melms A, Tolosa E. Cathepsin S dominates autoantigen processing in human thymic dendritic cells. J Autoimmunity 2012; 38:332-343.

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Stoeckle C, Tolosa E. Antigen processing and presentation in MS. In: "Molecular Basis of MS -Research Trends. Part I: The immune system". Springer Berlin / Heidelberg (publisher). Series "Results and Problems in Cell Differentiation" Martin R, Lutterotti A (eds) 2009 Jul 7.

Stoeckle C, Gouttefangeas C, Hammer M, Weber E, Melms A, Tolosa E. Cathepsin W, expressed exclusively in CD8+ and NK cells, is secreted during target cell killing but is not essential for cytotoxicity in human CTLs. Exp Hematol. 2009; 37(2):266-75.

Viken MK, Sollid HD, Joner G, Dahl-Jørgensen K, Rønningen KS, Undlien DE, Flatø B, Selvaag AM, Førre Ø, Kvien TK, Thorsby E, Melms A, Tolosa E, Lie BA.Polymorphisms in the cathepsin L2 (CTSL2) gene show association with type 1 diabetes and early-onset myasthenia gravis. Human Immunol 2007; 68:748-755

Melms A, Luther C, Stoeckle C, Poeschel S, Schroth P, Varga M, Winehold W, Tolosa E. Thymus and myasthenia gravis: antigen processing in the human thymus and the consequences for the generation of autoreactive T cells. Acta Neurol Scand Suppl. 2006;183:12-13

Burster T, Beck A, Tolosa E, Schnorrer P, Reich M, Krauss M, Kalbacher H, Häring HU, Weber E, Overkleeft H, Driessen C. Differential processing of an autoantigen in lysosomes from human monocyte-derived and peripheral blood dendritic cells. J Immunol 2005;175:5940-5949

Stoeckle C, Burster T, Gnau V, Driessen C, Kalbacher H, Melms A, Tolosa E. Processing of MBP by human thymic and peripheral antigen presenting cells. Is processing regulated in patients with multiple sclerosis? In: Editore M, ed. Immunology 2004. Vol. 3. Bologna: Medimond; 2004:285-291.

Burster T, Beck A, Tolosa E, Marin-Esteban V, Rotzschke O, Falk K, Lautwein A, Reich M, et al. Cathepsin G, and not the asparagine-specific endoprotease, controls the processing of myelin basic protein in lysosomes from human B lymphocytes. J Immunol 2004;172:5495-5503

Tolosa E, Li W, Yasuda Y, Wienhold W, Denzin LK, Lautwein A, Driessen C, Schnorrer P, Weber E, Stevanovic S, Kurek R, Melms A, Bromme D. Cathepsin V is involved in the degradation of invariant chain in human thymus and is overexpressed in myasthenia gravis. J Clin Invest 2003;112:517-526


DFG : Molekulare Mechanismen und Funktion der Öffnung des P2X7 Ionenkanals in T Zellen mit Prof. F. Koch-Nolte

Landesforschungsförderung Hamburg : Konsortium „ReAd Me! Regulatorische Adeninnukleotide auf Membranoberflächen: quantitative Bestimmung und Modulation von Zellfunktionen“ (Teilprojetk 3: Prof. HW Mittrücker, Prof. E. Tolosa)

DFG: KFO 296 Feto-maternal immune cross talk: Consequences for maternal and offspring's (P7: Impact of prenatal steroid treatment on the offsprings immune system)

DFG: KFO 296 Feto-maternal immune cross talk: Consequences for maternal and offspring's (S1:Coordination of recruitment, tissue acquisition, data management, statistical support and methodological quality control for the prospective cohort PRenatal DetermInants of Children`s HEalth (PRINCE))


Andrea Mautner (Research Assistant, Evotec)

Dr. med. Angelica Cuapio (Post-Doc, Institut für Gefäßbiologie und Thromboseforschung, Medizinische Universität Wien, AG Hofer)

Denise Orozco (Clinical Research Associate, Novartis)

Dr. rer. nat. Ines Diepenbruck

Dr. med. Isabell Baumann (Post-Doc, Pulmonary and Critical Care Medicine Brigham and Women’s Hospital, Boston, AG Bruce D. Levy M.D.)

Julie Viatour

Mareike Bindszus (Institute of Molecular Health Sciences, ETH Zurich, AG Manfred Kopf)

Dr. rer. nat. Verena Brucklacher-Waldert (Post-Doc, Babraham Institut Cambridge, AG Marc Veldhoen)

Dr. med. Vivien Thom (Klinik und Poliklinik für Neurologie, UKE)

AG Signaltransduktion und Klinische Immunologie

Im Mittelpunkt unseres Interesses liegt die Erforschung der Mechanismen mit denen extrazelluläre Nukleotide (ATP, NAD, und ihre Abbauprodukte) die Funktion von Immunzellen regulieren. Konkrete Fragestellungen beinhalten:

  • welche Rolle spielen ATP-gesteuerte P2X-Ionenkanäle bei der T-Zell-Rezeptor vermittelten Aktivierung von T-Zellen?
  • wo und wie wird ATP von Immunzellen freigesetzt, und wie wird es außerhalb der Zelle zu Adenosin abgebaut?

Wegen unserer engen Verbindung zum immunologischen Diagnostiklabor sind wir auch interessiert an der Entwicklung und Verbesserung von diagnostischen Methoden für den Gebrauch im Routinelabor. Hier liegt unser Schwerpunkt gegenwärtig auf der Entwicklung von Protokollen für die durchflusszytometrische Charakterisierung von Immunzellen von Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen (FACS-Analytik). Darüber hinaus bieten wir Hilfestellung und immunodiagnostische Leistungen an für Forschungsprojekte, bei denen immunologische Parameter gemessen warden sollen.


Prof. Friedrich Haag, Felix Scherg, Gudrun Dubberke, Klaus Kaschubowski, Sana Javed, Dr. rer. nat. Stephan Menzel


Extrazelluläre Nukleotide als Regulatoren der Funktionen von Lymphozyten

Neben ihrer metabolischen Bedeutung in Zellinneren spielen Adenosin-Triphosphat (ATP) und andere Adenin-Nukleotide außerhalb von Zellen wichtige Rollen als autokrine und parakrine Signalüberträger. ATP ist innerhalb von Zellen reichlich vorhanden (3-10 mM), aber unter physiologischen Bedingungen ist es außerhalb von Zellen kaum messbar (im niedrigen nanomolaren Bereich). ATP kann jedoch von Zellen freigesetzt werden, entweder aktiv zur gezielten Signalübertragung oder passiv bei Schädigung der Zelle. Wenn es in den Extrazellularraum gelangt, kann ATP auf ionotrope P2X- oder metabotrope P2Y-Rezeptoren auf der Zelloberfläche wirken. Während die P2Y-Rezeptoren zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR), handelt es sich bei den P2X-Rezeptoren um ATP-gesteuerte Kationenkanäle, die u.a. den Einstrom von Kalziumionen (Ca2+) in die Zell bewirken können. Außerhalb der Zelle wird ATP jedoch auch schnell wieder abgebaut. Durch die kombinierte Wirkung der Ektoenzyme der CD39-Familie (Ekto-Nucleosid-Triphosphat Diphosphohydrolasen, ENTPDs) und der Ekto-5’-Nukleotidase CD73 wird ATP zu Adenosin abgebaut, welches seinerseits auf andere Mitglieder der GPCR-Familie, die P1 Adenosin-Rezeptoren, wirken kann.

Die Regulation der Balance von extrazellulärem ATP und Adenosin ist ein wichtiger Mechanismus zur Regulation der Entzündungsreaktion. Die Freisetzung von ATP ist ein in der Evolution konserviertes Gefahrensignal, welches den Untergang von Zellen anzeigt, und bei Immunzellen die Auslösung oder Verstärkung einer Entzündungsreaktion fördert. Diesen pro-inflammatorischen Signalen wirkt der Abbau von ATP zu Adenosin entgegen. Die Stimulation insbesondere der zu den P1-Rezeptoren gehörenden A2A und A2B-Rezeptoren wirkt in vielen Immunzellen als ein starkes dämpfendes (und damit anti-inflammatorisches) Signal.

Ähnlich wie extrazelluläres ATP kann auch extrazelluläres NAD Signalkaskaden auslösen, indem es als Substrat entweder für die Ekto-NADase CD38 oder die ADP-Ribosyltransferase ARTC2 zur Verfügung steht. ARTC2 überträgt eine ADP-ribose-Einheit von NAD auf ein Zielprotein, dessen Funktion dadurch i.d.R. verändert wird, ein Prozess, der als ADP-Ribosylierung bezeichnet wird. Auf T-Lymphozyten der Maus, welche ARTC2 tragen, ist ein prominentes Zielprotein der ATP-gesteuerte Ionenkanal P2X7, der durch diese Modifikation P2X7 aktiviert wird. CD38 verwendet extrazelluläres NAD als Substrat, um Kalzium-mobilisierende “second messenger”-Moleküle wie zyklische ADP-Ribose (cADPR) oder Nikotinsäure-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NAADP) zu erzeugen, welche bei der Aktivierung von Zellen zur erhöhung der zytosolischen Kalziumkonzentration beitragen (Abb. 1).

Ein wichtiger Wirkmechanismus auf Immunzellen ist die Aktivierung des ATP-gesteuerten P2X7 Ionenkanals, wodurch vor allem pro-inflammatorische Signale erzeugt werden. Die Ektoenzyme CD39 und CD73 bauen ATP zu ADP, AMP, und schließlich zu Adenosin ab, wodurch vor allem anti-inflammatorische Signale durch Aktivierung der A2A oder A2B P1-Rezeptoren erzeugt werden. NAD wird von CD38 verwendet, um die Kalzium-mobilisierende „second messenger“-Moleküle zyklische ADP-ribose cADPR und NAADP zu erzeugen. Auf Maus T-Lymphozyten, welche ARTC2 tragen, ermöglicht extrazelluläres NAD einen alternativen Weg zur Aktivierung von P2X7 durch ADP-Ribosylierung (anstelle der direkten Aktivierung durch extrazelluläres ATP).
Abb. 1
Abb. 1. Extrazelluläres ATP wirkt auf P2X- and P2Y-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. (Stephan Menzel, 2015)



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Clinical Immunology

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Luetkens T, Kobold S, Cao Y, Ristic M, Schilling G, Tams S, Bartels BM, Templin J, Bartels K, Hildebrandt Y, Yousef S, Marx A, Haag F, Bokemeyer C, Kroger N, Atanackovic D. Functional autoantibodies against SSX-2 and NY-ESO-1 in multiple myeloma patients after allogeneic stem cell transplantation. Cancer Immunol Immunother 63: 1151-62 (2014)

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Lindqvist M, van Lunzen J, Soghoian DZ, Kuhl BD, Ranasinghe S, Kranias G, Flanders MD, Cutler S, Yudanin N, Muller MI, Davis I, Farber D, Hartjen P, Haag F, Alter G, Schulze zur Wiesch J, Streeck H. Expansion of HIV-specific T follicular helper cells in chronic HIV infection. J Clin Invest 122: 3271-80 (2012)

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Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, O'Sullivan E, Schneider C, Adam A, Weitner L, Kuhlmann B, Hoffmann C, Fenske S, Aries PS, Degen O, Eggers C, Schmidt T, Paust HJ, Krebs CF, Turner JE, Kaffke A, Bennstein SB, Koyro T, Peters A, Velden J, Hunemorder S, Haag F, Steinmetz OM, Mittrucker HW, Stahl RA, Panzer U. Function of the Th17/interleukin-17A immune response in murine lupus nephritis. Arthritis Rheumatol 67: 475-87 (2015)


DFG: Regulation der Signaltransduktion über den T-Zell-Rezeptor durch die Ionenkanäle P2X7 und TRPM2 mit Prof. Guse (Institut für Biochemie und Molekulare Zellbiologie, UKE)

Landesforschungsförderung Hamburg: Konsortium „ReAd Me! Regulatorische Adeninnukleotide auf Membranoberflächen: quantitative Bestimmung und Modulation von Zellfunktionen“ (Teilprojekt 2: Prof. F. Nolte, Prof. F. Haag)

AG Infektionsimmunologie


Prof. Dr. Hans-Willi Mittrücker, Dr. Friederike Raczkowski, Stefanie Ahrens, Karsten Lücke, Alexandra Hierweger, Daniel Reimes, Moritz Link, Joanna Schmid


CD4 und CD8 T-Zellen spielen eine zentrale Rolle in Immunantworten gegen Pathogene, sie sind aber auch entscheidend für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen. In unsrer Arbeitsgruppe verwenden wir verschiedene Mausmodelle für bakterielle Infektionen und für Autoimmunerkrankungen der Niere um die Funktion und Regulation von T-Zellen zu untersuchen. Schwerpunkte sind:

Die Funktion und Regulation von CD4 und CD8 T-Zellen in Infektionen mit intrazellulären Bakterien. Die Analysen finden in Infektionsmodellen für Listeria monocytogenes und Salmonella typhimurium statt.

Die Rolle des Transkriptionsfaktors Interferon Regulatory Factor 4 (IRF4) in der Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen.

Die Regulation von Immunantworten durch Interleukin-6 und hier insbesondere die Bedeutung verschiedener IL-6-Signalwege für die Aktivierung und Differenzierung von Immunzellen.

Autoimmune Nierenerkrankungen und die Rolle von T-Zellen in der Entstehung und Aufrechterhaltung von Immunreaktionen gegen Strukturen im Glomerulus. Die Analysen finden in Mausmodellen für die anti-Glomeruläre Basalmembran-Nephritis statt.

Die Bedeutung von Ektoenzymen und purinergen Rezeptoren für die Regulation von T-Zellen.

Ausgewählte Publikationen

Funktion Regulation von T-Zellen in Infektionen mit intrazellulären Bakterien

Heesch K, Raczkowski F, Schumacher V, Panzer U, Mittrücker H-W. The function of the chemokine receptor CXCR6 in the T-cell response of mice against Listeria monocytogenes. PLoS One. 2014. 9:e977019.

Mittrücker H-W, Seidel D, Bland PW, Zarzycka A, Kaufmann SHE, Visekruna A, Steinhoff U. Lack of microbiota reduces innate responses and enhances adaptive immunity against Listeria monocytogenes infection. Eur J Immunol. 2014. 44:1710-1715.

Mittrücker H-W, Steinhoff U, Köhler A, Krause M, Lazar D, Mex P, Miekley D, Kaufmann SHE. Poor correlation between BCG vaccination-induced T cell responses and protection against tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104:12434-12439.

Kursar M, Höpken UE, Koch M, Köhler A, Lipp M, Kaufmann SHE, Mittrücker H-W. Differential requirements for the chemokine receptor CCR7 in T-cell activation during Listeria monocytogenes infection. J Exp Med. 2005. 201:1447-1457.

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Mittrücker H-W, Shahinian A, Bouchard D, Kündig TM, Mak TW. Induction of unresponsiveness and impaired T cell expansion by staphylococcal enterotoxin B in CD28-deficient mice. J Exp Med. 1996. 183:2481-2488.

Interferon Regulatory Factor 4

Raczkowski F, Ritter J, Heesch K, Schumacher V, Guralnik A, Höcker L, Raifer H, Klein M, Bopp T, Harb H, Kesper DA, Pfefferle PI, Grusdat M, Lang PA, Mittrücker H-W*, Huber M*. The transcription factor Interferon Regulatory Factor 4 is required for the generation of protective effector CD8+ T cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2013. 110:15019-15124. (*shared last authorship)

Mittrücker H-W, Matsuyama T, Grossman A, Kündig TM, Potter J, Shahinian A, Wakeham A, Patterson B, Ohashi PS, Mak TW. Requirement for the transcription factor LSIRF/IRF4 for mature B and T lymphocyte function. Science. 1997. 275:540-543.

Autoimmune Glomerulonephritis

Hünemörder S, Treder J, Ahrens S, Schumacher V, Paust H-J, Menter T, Matthys P, Kamradt T, Meyer-Schwesinger C, Panzer U, Hopfer H, Mittrücker H-W. TH1 and TH17 cells promote crescent formation in experimental autoimmune glomerulonephritis. J Pathol. 2015. 237:62-71.

Hopfer H, Hünemörder S, Treder J, Turner JE, Paust HJ, Meyer-Schwesinger C, Hopfer U, Sachs M, Peters A, Bucher-Kocaoglu B, Ahrens S, Panzer U, Mittrücker H-W. Glomerulopathy induced by immunization with a peptide derived from the Goodpasture antigen α3IV-NC1. J Immunol. 2015. 194:3646-3655.

Hopfer H, Holzer J, Hünemörder S, Paust HJ, Sachs M, Meyer-Schwesinger C, Turner JE, Panzer U, Mittrücker H-W. Characterization of the renal CD4+ T-cell response in experimental autoimmune glomerulonephritis. Kidney Int. 2012. 82:60-71.


Yan I, Schwarz J, Lücke K, Schumacher N, Schumacher V, Schmidt S, Rabe B, Saftig P, Donners M, Rose-John S, Mittrücker H-W*. Chalaris A*. ADAM17 controls IL-6 signaling by cleavage of the murine IL-6Rα from the cell surface of leukocytes during inflammatory responses. J. Leukoc. Biol. 2016. In press. (*shared last authorship)

Hoge J, Yan I, Jänner N, Schumacher V, Chalaris A, Steinmetz OM, Engel DR, Scheller J, Rose-John S, Mittrücker H-W. IL-6 controls the innate immune response against Listeria monocytogenes via classical IL-6 signaling. J Immunol. 2013. 190:703-711.

Ektoenzyme und purinerge Rezeptoren

Schneider M, Schumacher V, Lischke T, Lücke K, Meyer-Schwesinger C, Velden J, Koch-Nolte F, Mittrücker H-W. CD38 is expressed on inflammatory cells of the intestine and promotes intestinal inflammation. PLoS One. 2015. 10:e0126007.

Lischke T, Heesch K, Schumacher V, Schneider M, Haag F, Koch-Nolte F, Mittrücker H-W. CD38 controls the innate immune response against Listeria monocytogenes. Infect Immun. 2013. 81:4091-4099.

Lischke T, Schumacher V, Wesolowski J, Hurwitz R, Haag F, Koch-Nolte F, Mittrücker H-W. CD8β ADP-ribosylation affects CD8+ T-cell function. Eur J Immunol. 2013. 43:1828-1838.

Heiss K, Jänner N, Mähnß B, Schumacher V, Koch-Nolte F, Haag F, Mittrücker H-W. High sensitivity of intestinal CD8+ T cells to nucleotides indicates P2X7 as a regulator for intestinal T cell responses. J Immunol. 2008. 181:3861-3869.


Landesforschungsförderung Hamburg: Konsortium „ReAd Me! Regulatorische Adeninnukleotide auf Membranoberflächen: quantitative Bestimmung und Modulation von Zellfunktionen“ (Teilprojekt 3: Prof. H.-W, Mittrücker und Prof. E. Tolosa)

DFG: SFB 1192 „Immune-mediated glomerular diseases” Teilprojekt A4: “Autoreactive T cell responses in glomerulonephritis”

DFG: KFO 296 „Feto-maternal immune cross talk: Consequences for maternal and offspring’s health” Teilprojekt 2: “Identification of viral determinants and maternal immune responses underlying influenza A virus disease severity during pregnancy“ (Prof. G. Gabriel, Prof. H.-W. Mittrücker, Prof. P. Arck).

DFG: SFB 841 “Leberentzündung: Infektion, Regulation und Konsequenzen" Teilprojekt A3: “Regulation der T-Zellantwort im Verlauf von bakteriellen Leberinfektionen”

DFG: KFO 228 “Immunopathogenesis and therapy of glomerulonephritis” Teilprojekt A3: “Role of different T cell subsets in anti-GBM-glomerulonephritis”


Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Ulf Panzer, Oliver Steinmetz, Rolf A.K. Stahl III. Medizinische Klinik

Petra Arck, Geburtshilfe und Pränatalmedizin

Samuel Huber, I. Medizinische Klinik

Gisa Tiegs, Experimentelle Immunologie und Hepatologie

Thomas Braulke, Kinder- und Jugendmedizin

Andreas Guse, Biochemie und Molekulare Zellbiologie

Externe Partner

Helmut Hopfer, Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel

Thomas Jacobs, Minka Breloer, Bernhard-Nocht Institut für Tropenmedizin, Hamburg

Magdalena Huber, Ulrich Steinhoff Michael Lohoff, Philipps-Universität Marburg

Athena Chalaris, Stefan Rose-John, Institut für Biochemie, Christian-Albrechts Universität Kiel

Stefan H.E. Kaufmann, Max Planck Institut für Infektionsbiologie, Berlin