Homepage des SFB 841

Entzündliche Lebererkrankungen unterschiedlichster Ursache gehören sowohl in Deutschland als auch weltweit zu den Erkrankungen mit der höchsten Prävalenz. Die Leberzirrhose ist eine der zehn häufigsten Todesursachen in der WHO-Statistik. Das Leberzellkarzinom ist die häufigste entzündungsabhängige Tumorerkrankung und nach dem Lungenkrebs die häufigste Todesursache unter den Tumoren. Obwohl die Impfung gegen Hepatitis B Virus einen Rückgang der Tumorraten insbesondere in Südostasien bewirkte, treten andere Lebererkrankungen vermehrt und mit verstärkter Mortalität auf, insbesondere die Nicht-Alkoholische Steatohepatitis (NASH).

Aufgrund ihrer Schlüsselstellung als zentrales Stoffwechselorgan, erfüllt die Leber eine lebenswichtige Funktion, die auch unter belastenden Umständen gewährleistet sein muss. Deshalb ist die Leber das einzige solide Organ, welches die Fähigkeit besitzt, sich vollständig zu regenerieren und, wie wir in diesem SFB zunehmend erkennen, auch überschießende Entzündungsreaktionen hemmen kann. Diese Eigenschaften der Leber sind im evolutionären Maßstab von Vorteil. Jedoch können diese Lebereigenschaften unter Umständen, z.B. bei Leberinfektionen, auch von Nachteil sein, da diese aufgrund abgeschwächter Immunität in der Leber häufig chronisch werden. Auch trägt die Fähigkeit der Leber zur Regeneration und zur Abschwächung von Immunantworten zu einem erhöhten Risiko der malignen Transformation bei.

Die zentrale Hypothese des SFB 841 ist: Die Regulation der Immunantworten in der Leber entscheidet über den Verlauf von Entzündungsreaktionen und das Risiko der malignen Entartung. Ein genaueres Verständnis der Regulationsmechanismen wird eine therapeutische Beeinflussung ermöglichen. Aus dem besseren Verständnis immunregulatorischer Mechanismen und Effekte in der Leber werden auch allgemein gültige Prinzipien der Entzündungsentstehung, Entzündungsabheilung und Entzündungsfolgen im Menschen resultieren.

Homepage des SFB 1192

Die Glomerulonephritis ist in Europa und den USA eine der häufigsten Ursachen für die terminale Niereninsuffizienz. Bei 10-15 Prozent der Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz liegt als Grunderkrankung eine gesicherte Glomerulonephritis vor. Deren aggressivste Verlaufsform mit der schlechtesten Prognose ist die Rapid Progressive Glomerulonephritis (RPGN).

Diese ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, bei der es nach einer noch unklaren Aktivierung des adaptiven Immunsystems zu einer nierenschädigenden entzündlichen Effektorphase kommt. Diese pathophysiologische Vorstellung ist die Grundlage für den Einsatz einer immunsuppressiven Therapie mit Steroiden und Zytostatika. Ein Problem dieses „unspezifischen“ Therapieregimes ist die hohe Nebenwirkungsrate und die zum Teil fehlende Effektivität. Daher besteht die Notwendigkeit zur Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapieformen.

In dem multidisziplinären Sonderforschungsbereich SFB1192 „Immun-vermittelte glomeruläre Erkrankungen“ arbeiten Nephrologen, Immunologen und Pathologen zusammen, um ein besseres Verständnis der Immunpathogenese von Glomerulonephritiden zu erlangen. Schwerpunktmäßig sollen die Rolle der Zell-vermittelten Immunantwort und die Rolle der humoralen Immunantwort untersucht werden.

Ziel ist es, neue diagnostische und prognostische Marker zu identifizieren und in einem translationalen Ansatz zur Entwicklung spezifischerer Therapiekonzepte beizutragen.

Homepage des SFB 1328

Extracellular and intracellular adenine nucleotides (AN) impact on all central processes in biology and medicine. AN are essential and ubiquitous signaling molecules involved in regulating universal cellular processes, including (i) cell-cell communication and (ii) intracellular signaling.

Unresolved issues regarding the signaling function of extracellular AN in inflammation, e.g. adenosine triphosphate (ATP) or nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), relate to the timing and location of their release, their conversion by ecto-enzymes, and their biological role within the balance of inflammatory processes. Likewise, the precise role of intracellular AN second messengers, e.g. nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP) or 3’,5’-cyclic adenosine monophosphate (cAMP), in the spatio-temporal control of signaling processes by forming or modulating microdomains with their metabolizing enzymes, specific binding proteins or receptors, or target ion channels remains largely unknown.

The central goal of the research consortium is to further our understanding of the regulatory roles of AN and their kinetics in the context of inflammatory diseases. Specific aims relate to (i) modulation of the balance between pro- and anti-inflammatory processes by AN converting ecto-nucleotidases and purinergic receptors, and to (ii) AN-driven intracellular calcium signaling and cAMP signaling in inflammation.

Homepage der KFO 296

Während der Schwangerschaft verändert sich der Körper einer schwangeren Frau sowohl sichtbar, wie auch unsichtbar. Zu den "unsichtbaren Veränderungen" zählt, dass das mütterliche Immunsystem eine immunologische Toleranz gegen den Fötus entwickelt. Diese Toleranz ist erforderlich, da der Fötus Marker vom Vater erbt, die auf der Zelloberfläche exprimiert werden. Diese Marker, die sogenannten Antigene, könnten eine Reaktion des mütterlichen Immunsystems im Sinne einer Transplantat-Abstoßung provozieren. Aufgrund der spezifischen Anpassung des mütterlichen Immunsystems während der Schwangerschaft wird eine Abstoßung des Fötus jedoch unterdrückt. Diese Anpassung entsteht aus dem intensiven Dialog von Schwangerschaftshormonen und Immunzellen und trägt zu einem komplikationsfreien Verlauf der Schwangerschaft bis zur Geburt des Kindes bei.

Diese Anpassung an die Schwangerschaft kann weiterhin wesentliche Vorteile für die Gesundheit der Mutter mit sich bringen. So kann sich die Aktivität von vorbestehenden mütterlichen Autoimmun-Erkrankungen verbessern. Autoimmunität bedeutet, dass das Immunsystem gegen Strukturen des eigenen Körpers reagiert, beispielsweise gegen Gewebestrukturen im Gehirn bei Multipler Sklerose (MS). Es gibt derzeit kein Medikament zur Behandlung der MS, welches eine mit der Schwangerschaft vergleichbare Linderung der MS-Symptome bewirkt. Deshalb kann man die Schwangerschaft auch als ein Modell sehen, welches zu einem verbesserten Verständnis der Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten bei Autoimmunität beiträgt.

Andererseits sind schwangeren Frauen von einem erheblichen gesundheitlichen Nachteil betroffen, da sie eine hohe Anfälligkeit für Infektionen ausweisen, beispielsweise mit dem Grippevirus. Eine Infektion mit dem Grippevirus während der Schwangerschaft kann sehr gefährlich für die Mutter und das ungeborene Kind zu sein.

Neben diesen Vor- bzw. Nachteilen, die eine Schwangerschaft für die Gesundheit der Mütter vermittelt, kann der Ursprung von Erkrankungen im späteren Leben der Kinder auch in der Zeit vor der Geburt liegen. Herausforderungen während der Schwangerschaft, zum Beispiel mütterliche Stressbelastung und Medikamenteneinnahme, können Nachteile für die Gesundheit der Kinder im späteren Leben nach sich ziehen. Diese Nachteile sind beispielweise ein eingeschränkter Impfschutz, ein häufiges Auftreten von Infektionen im frühen Lebensalter oder ein hohes Risiko für chronische Immunkrankheiten wie Allergien und Asthma bei den Kindern im späteren Leben.

Diese Vor- und Nachteile für die Gesundheit von Mutter und Kind, die mit der Schwangerschaft verbunden sind, wurden bislang in Bevölkerungsstudien beobachtet. Konkrete Hinweise, welche Immunzellen oder Hormone diese Vorteile und Nachteile übermitteln, sind noch weitgehend unbekannt. In der Klinischen Forschergruppe 296 haben sich nun Ärzte und Grundlagenforscher aus unterschiedlichen medizinischen Disziplinen zusammengeschlossen, die allesamt an der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg und dem Heinrich-Pette-Institut (einem Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie) tätig sind. Insgesamt 14 Gruppenleiter und ihre Teams adressieren nun gemeinsam zwei Ziele. Zuerst wollen wir ermitteln, wie das sorgfältig abgestimmte Gleichgewicht der Immunzellen und Hormone, welches während der mütterlichen Anpassung an die Schwangerschaft aktiviert wird, von Vor- oder Nachteil für die Gesundheit von Müttern ist. Zweitens versuchen wir zu verstehen, wie eine pränatale Stressbelastung oder Medikamenteneinnahme nachteilig für das ungeborene Kindes sein kann und das Risiko für Immunerkrankungen im späteren Leben dieser Kinder erhöht. Um diese Ziele zu adressieren, verwenden wir grundlagenwissenschaftliche Ansätze in Verbindung mit klinischen Studien.

Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse die Grundlage für die Entdeckung neuer Biomarker bilden. Dieses Wissen kann helfen, eine "Schwangerschafts-ähnliche“ Immunantwort zur der Behandlung von Patienten mit MS zu entwickeln. Weiterhin wollen wir die Risiken für Schwangere und ihre ungeborenen Kinder reduzieren, an schweren Infektionen zu erkranken. Schließlich wollen wir Leitlinien für die Identifizierung von ungeborenen oder neugeborenen Kindern mit einem hohen Risiko für Immunerkrankungen im späteren Leben entwickeln, um das Risiko dieser Kinder so früh wie möglich zu reduzieren.

FOR 2799 Receiving and Translating Signals via the γδ T Cell Receptor

γδ T-Zellen wurden zwar schon vor über 30 Jahren entdeckt, jedoch ist über ihre Funktionen in der zellulären Immunität von Vertebraten im Gegensatz zu den MHC-restringierten αβ T-Zellen noch vergleichsweise wenig bekannt. Innerhalb der letzten Jahre hat sich diese Situation deutlich verbessert, nicht zuletzt aufgrund einiger hochrangiger Publikationen, die neue Erkenntnisse zu potenziellen Liganden des γδ T-Zell-Rezeptors (TCR), zu ihrer Rolle in der Abwehr von Infektionskrankheiten, sowie zu ihrem möglichen Einsatz in der anti-Tumortherapie beschrieben.

Dies macht die Forschung über γδ T-Zellen zu einem aktuell heißen Thema und mehrere Gruppen an deutschen Universitäten konnten hierzu in den letzten Jahren wichtige Beiträge leisten. Darum sind wir überzeugt, dass die Zeit zur Etablierung einer DFG Forschungsgruppe zum Thema günstig gewählt ist.In diesem Rahmenantrag gehen wir von der Hypothese aus, dass die Erkennung von passendem Antigen durch den γδ TCR zu einer Signaltransduktionskaskade führt, die in der Aktivierung, Differenzierung und zur Ausführung von Effektorfunktionen der betroffenen γδ T-Zellen mündet. Dabei führt die klonale Proliferation der aktivierten γδ T-Zellen zu einer Fokussierung des γδ TCR-Repertoires. Als spezifische Ziele unseres Konsortiums wollen wir nun kooperativ untersuchen, wie γδ T-Zellen an Immunantworten gegen Infektionen und Krebs teilnehmen, wie der γδ TCR dabei genau aktiviert wird, und welche Konsequenzen eine solche Aktivierung hat. Unser Methodenspektrum reicht von klinischen Beobachtungsstudien zur biochemischen Grundlagenforschung in vitro, und von experimentellen in vivo Modellen zurück zu translationalen Forschungsansätzen. Dabei wollen wir gemeinsam neue Technologien wie die Hochdurchsatz-TCR-Repertoire-Analyse, multidimensionale konventionelle und Massen-Zytometrie, sowie Einzelzell-RNA-Sequenzierungen nutzen, welche jeweils schon in einigen Gruppen der FOR 2799 etabliert sind.

Als übergeordnete Ziele der Forschungsgruppe wollen wir i) die Sichtbarkeit der γδ T-Zell-Forschung an deutschen Universitäten erhöhen, ii) herausfinden, wie γδ T-Zellen und der γδ TCR auf neoplastische und infizierte Zellen reagieren, und iii) unser Wissen einsetzen, um translationale Projekte auf den Weg zu bringen, die γδ T-Zellen beispielsweise in der anti-Tumor Therapie einsetzen.

Homepage der KFO 306

Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronische, vernarbende Erkrankung der Gallengänge in und außerhalb der Leber. Die PSC ist in 2/3 der Fälle mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung assoziiert. Die Erkrankung befällt vorwiegend junge Erwachsene und führt innerhalb von 10-20 Jahren zur biliären Leberzirrhose, Lebertransplantation oder zum Tod der Patienten durch die Entwicklung hepatobiliärer Malignome. Die Pathogenese der PSC ist unverstanden. Die PSC ist eine der häufigsten Indikationen zur Lebertransplantation, die derzeit die einzige wirksame Therapie dieser progredienten Erkrankung ist.

Unsere Klinische Forschergruppe setzt sich zum Ziel, die Pathogenese der PSC aufzuklären, um durch dieses Verständnis neue Therapiemöglichkeiten zu eröffnen. Wir postulieren, dass die Gallengangsentzündung durch eine fehlgeleitete Immunreaktion an der mukosalen Barriere verursacht wird. Wir vertreten die Hypothese, dass das Mikrobiom in der immunologischen und metabolischen Wechselwirkung mit dem Wirt hierbei eine große Rolle spielt. Um diese Interaktionen zu verstehen, werden Wissenschaftler verschiedener Expertise aus Grundlagen- und klinischer Forschung in der KFO 306 zusammengeführt.

Die Ziele der KFO 306 sind die Aufklärung der Immunpathogenese der PSC mit einem Fokus auf das intestinale und biliäre Mikrobiom und die Immunreaktion an der mukosalen Barriere, die Identifikation der pathogenetischen Zusammenhänge zwischen Mikrobiom und dem Gallensäure- und Lipidstoffwechsel sowie der Entzündung in Leber und Colon. Das Ziel ist es, diese Erkenntnisse in klinische Studien zu übertragen.

Research Unit 5068 Sex differences in immunity

The goal of our research unit is to move beyond the simple acknowledgment of sex differences and to systematically investigate the mechanisms underlying sex-specific differences in immunity against self and foreign. We seek to focus on human diseases for which differences in the prevalence and manifestations between women and men are well established. The understanding of these mechanisms will pave the way for novel treatment strategies for infectious and immune-mediated diseases that take the sex of the affected individual into account.

Das iPRIME Promotionskollegium der Else Kröner-Fresenius-Stiftung ist eine hoch innovative Promotionsförderung im Bereich der translationalen Entzündungsforschung. Das Graduiertenkolleg stellt unter anderem für wissenschaftlich interessierte Medizinstudierende ein Bindeglied zwischen dem Modellstudiengang iMED und dem iPrime Clinician Scientist Forschungskolleg dar und ermöglicht eine innovative wissenschaftliche Ausbildung auf dem Gebiet der translationalen Entzündungs- und Infektionsforschung.

Forschungsgruppe FOR 5200 DEEP-DV

Die zelluläre Genexpression wird durch ein komplexes Netzwerk regulatorischer Faktoren gesteuert. Nukleär replizierende DNA-Viren etablieren typischerweise chronische Infektionen und sind für ihre eigene Genexpression auf dieses Netzwerk angewiesen. Gleichzeitig müssen sie zelluläre Regulationsmechanismen manipulieren, um ein günstiges Milieu zur Virusvermehrung oder zur langfristigen Erhaltung des viralen Genoms zu schaffen. In Abhängigkeit von Art und Erfolg solcher Manipulationsstrategien wird eine neue Infektion entweder produktiv, persistent oder abortiv verlaufen. Mit chronischen Infektionen assoziierte virale Reservoire können auf verschiedene Art und Weise etabliert werden. So kann durch kontinuierliche Replikation und Re-Infektion eine produktive Persistenz ermöglicht werden. Im Gegensatz dazu beruht die sogenannte nicht-produktive Persistenz auf der Etablierung bestimmter Zellpopulationen, in welchen keine oder eine nur sehr geringe Virusproduktion stattfindet. Beide Formen der Persistenz bedürfen spezifischer Mechanismen, um antivirale Wirtsantworten zu modulieren und virale Genexpressionsprogramme an die jeweiligen Erfordernisse anzupassen.

Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich das DEEP-DV Konsortium mit der Untersuchung von Strategien, mit Hilfe derer DNA-Viren während der Neuinfektion nukleäre Genexpressions-netzwerke manipulieren, umgehen oder ausnutzen, um die vor dem jeweiligen zellulären Hintergrund erforderlichen Bedürfnisse zur Etablierung oder Aufrechterhaltung einer chronischen Infektion zu befriedigen. Die zentrale Hypothese ist, dass solche Strategien in Abhängigkeit von der spezifischen Kernumgebung und dem Zustand der Wirtszelle stark variieren können. Darüber hinaus wird es jedoch gemeinsame und bislang noch nicht definierte Prinzipien geben, die über verschiedene DNA-Virus Spezies und Familien hinweg konserviert sind, zum Beispiel in Hinsicht auf die Ausnutzung oder Umgehung zellulärer Immunantworten und Repressor-Komplexe. Während solche Mechanismen normalerweise in einem einzigen viralen System untersucht werden, untersuchen die DEEP-DV Projekte verschiedene humanpathogene DNA-Viren aus den Familien der Herpes-, Polyoma- und Adenoviren. Da diese Viren über Jahrmillionen hinweg durch Ko-Evolution mit einem gemeinsamen Wirt geprägt wurden erwarten wir, dass die hier geplanten gemeinsamen Untersuchungen in besonderem Maße zur Aufzeigung oben genannter Prinzipien geeignet sind. DEEP-DV vereint Wissenschaftler mit ausgeprägter virologischer Expertise und einschlägiger Erfahrung in der Anwendung modernster experimenteller Methoden wie Genom- Transkriptom- und Epigenom-Analytik, RNP-Proteomik, Einzelzelltechnologien und Mikroskopierverfahren, und bioinformatischer Datenanalytik. Dieser Ansatz wird es uns ermöglichen, ein wesentlich verbessertes Verständnis der Kontrollmechanismen akuter und chronischer DNA-Virusinfektionen zu entwickeln, welches langfristig zur Entwicklung neuer Therapiestrategien beitragen kann.