Forschungsschwerpunkte

Mammakarzinom:

  • Molekulare Marker zur prognostischen und prädiktiven Klassifikation des Mammakarzinoms
  • Die Rolle von Adhäsion und Glykosylierung für die Progression und Metastasierung des Mammakarzinoms
  • Prädiktive Marker für bestimmte Metastasierungsmuster beim Mammakarzinom
  • Zerebrale Metastasierung beim Mammakarzinom
  • Tumorzelldisseminierung beim Mammakarzinom: Detektion und Charakterisierung von disseminierten Tumorzellen im peripheren Blut und Knochenmark von Patientinnen mit Mammakarzinom
  • Die Bedeutung der Tumor-Lymphendothel-Interaktionen für die Tumormetastasierung am Beispiel des Mammakarzinoms
  • EGFR/HER2 und weitere Marker im Serum von Mammakarzinom- und Ovarialkarzinompatientinnen

Ovarialkarzinom:

  • Molekulare Marker zur prognostischen und prädiktiven Klassifikation des Ovarialkarzinoms
  • Untersuchungen zur peritonealen Metastasierung des Ovarialkarzinoms
  • Untersuchungen zur Bedeutung der „BRCA-ness“ beim rezidivierten Ovarialkarzinom

Zervix- und Vulvakarzinom:

  • Klinische Studien zur Prävention, Diagnose und Therapie von HPV-bedingten Krankheiten der Zervix uteri und Vulva
  • Klinisch-pathologische Prognosefaktoren und molekulare Marker beim Vulvakarzinom

Sonstige: Durchführung und Koordination klinischer Studien bei Patientinnen mit Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Vulvakarzinom, Endometriumkarzinom und Zervixkarzinom

Projekte im Detail

  • 1. Molekulare Marker zur prognostischen und prädiktiven Klassifikation des Mammakarzinoms
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Milde-Langosch, L. Oliveira-Ferrer, I. Witzel, V. Müller
    Kooperationspartner: U. Schumacher und C. Schröder, Institut für Anatomie II, R. Wirtz, STRATIFYER Molecular Pathology GmbH, E. Burandt, Institut für Pathologie, H. Wikman, Institut für Tumorbiologie u.a.
    Projektbeschreibung: Die Klinik besitzt eine langjährige Erfahrung in der operativen, adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie bei Mammakarzinom-Patientinnen. Nach wie vor besteht jedoch ein Bedarf an prognostischen oder prädiktiven Markern, die es den Klinikern ermöglichen, individuelle Therapieschemata zu erstellen. In den Biobanken der Klinik stehen uns tiefgefrorene Gewebsproben und Serum/Plasma sowie operative Daten und klinische Verläufe einer großen Zahl von Mammakarzinomen zur Verfügung, teilweise ergänzt durch globale Expressionsmuster aus sogenannten Microarray-Analysen. Diese Ressourcen ermöglichen es uns, potentiell relevante Moleküle auf Proteinebene (Western blot-Analysen) und RNA-Ebene (Microarray-Daten, Realtime-PCR) zu analysieren und ihre prognostische oder prädiktive Bedeutung im Mammakarzinom zu ermitteln.


    2. Die Rolle von Adhäsion und Glykosylierung für die Progression und Metastasierung des Mammakarzinoms
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Milde-Langosch, L. Oliveira-Ferrer, V. Müller, I. Witzel, D. Schütze
    Kooperationspartner: U. Schumacher, C. Schröder, D. Wicklein, Institut für Anatomie, P. Nollau, Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum
    Projektbeschreibung: Ein besonderes Interesse des gynäkologischen Forschungslabors liegt in der Bedeutung von Adhäsionsmolekülen wie ALCAM, ICAM1, L1-CAM etc. für die hämatogene Metastasierung von Mammakarzinomen. Durch verschiedene Tests ist es uns möglich, nach Hoch- oder Herabregulation einzelner dieser Faktoren in Mammakarzinom-zellen neben anderen biologischen Eigenschaften vor allem ihre Adhäsion an Substanzen der extrazellulären Matrix (Kolagene etc.) und an Endothelzellen zu analysieren.
    Fast alle Adhäsionsmoleküle benötigen für ihre volle funktionelle Aktivität die nachträgliche Anhaftung von Zuckermolekülen (Glykanstrukturen) durch spezifische Glykosylierungsenzyme. Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe an größeren Mammakarzinom-Kollektiven haben gezeigt, dass Glykosylierungsgene, einzeln oder in Kombination, einen unabhängigen Einfluss auf den Verlauf von Mammakarzinom-Erkrankungen haben und die Glykosylierung sowohl mit hämatogener und lymphogener Ausbreitung als auch mit bestimmten Metastasierungsmustern korreliert. In weitergehenden Untersuchungen soll die Rolle bestimmter Glykosylierungsenzyme durch funktionelle Experimente an Mammakarzinom-Zelllinien näher analysiert werden.


    3. Prädiktive Marker für bestimmte Metastasierungsmuster beim Mammakarzinom
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: L. Oliveira-Ferrer, K. Milde-Langosch, V. Müller, I. Witzel, E. Laakmann
    Kooperationspartner: U. Schumacher, C. Schröder, D. Wicklein, Institut für Anatomie, M. Glatzel & M. Matschke, Institut für Neuropathologie, E. Burandt, Institut für Pathologie
    Projektbeschreibung: Nach wie vor besteht ein Bedarf an molekularen prädiktiven Markern für den Metastasierungort von Mammakarzinomen, z.B. für das Auftreten von Knochen- oder Hirnmetastasen.
    Im Rahmen der GAIN-Studie, in der der Nutzen der Behandlung mit Bisphosphonaten zusammen mit einer dosisdichten Chemotherapie, u.a. im Hinblick auf die Knochenmetastasierung, untersucht werden soll, wurde für translationale Untersuchungen auch ein Tissue microarray (TMA) mit >1400 Gewebsproben der Mammakarzinome erstellt. Durch immunhistochemische Analysen an diesen TMA-Schnitten sollen ausgewählte potentiell relevante Marker im Hinblick auf ihre prädiktive Bedeutung näher analysiert werden. Die Inzidenz von Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms nimmt in den letzten Jahren zu. Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe auf mRNA-Ebene zeigten, dass zwei Enzyme des Hyaluronsäurestoffwechsels, die Hyaluronidase 1 (HYAL 1) und die Hyaluronansynthase 2 (HAS 2) eine entscheidende Rolle für die Entstehung von Hirnmetastasen spielen könnten. Im Rahmen eines Projektes soll daher die Relevanz beider Enzyme als potentielle prognostische Marker auf Proteinebene validiert werden.


    4. Zerebrale Metastasierung beim Mammakarzinom
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: V. Müller, I. Witzel, L. Oliveira-Ferrer
    Kooperationspartner: J. Matschke (Neuropathologie), T. Martens (Neurochirurgie), C. Petersen & A. Krüll (Strahlentherapie),E. Goebell (Neuroradiologie), U. Schumacher und C. Schröder (Anatomie), H. Wikman & K. Pantel (Tumorbiologie), E. Dikomey & K. Borgmann (Experimentelle Radioonkologie).
    Projektbeschreibung: Hintergrund: In den letzten Jahren ist eine steigende Inzidenz zerebraler Metastasen bei Patientinnen mit Mammakarzinom zu beobachten. Das Auftreten einer zerebralen Metastasierung limitiert entscheidend Lebensqualität und Prognose der Betroffenen und stellt damit eines der drängendsten klinischen Probleme in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms dar. In einer bereits etablierten Arbeitsgruppe "Hirnmetastasen beim Mammakarzinom" unter Beteiligung zahlreicher KlinikerInnen und ForscherInnen am UKE werden Ideen zu Forschungsaktivitäten entwickelt. Daten und Tumorgewebe zu den am UKE behandelten Patientinnen werden gesammelt und ausgewertet. Forschungsansätze umfassen z.B. die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, Strahlensensibilität von Hirnmetastasen sowie Identifizierung von Markern für eine Hirnmetastasierung im Primärtumorgewebe. Kenntnisse der zeitabhängigen Wahrscheinlichkeit einer Hirnmetastasierung in Abhängigkeit vom Subtyp des Mammakarzinoms könnten risikoadaptierte Früherkennungsprogramme rechtfertigen.

    5. Tumorzelldisseminierung beim Mammakarzinom: Detektion und Charakterisierung von disseminierten Tumorzellen im peripheren Blut und Knochenmark von Patientinnen mit Mammakarzinom
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: V. Müller
    Kooperationspartner: K. Pantel (Projektleiter), S. Riethdorf, Institut für Tumorbiologie, UKE
    Projektbeschreibung: Ziel der Studie: Der Fokus des Projekts liegt in der Etablierung einer Methode zur Analyse und Charakterisierung von Tumorzellen im Blut von Patientinnen mit Mammakarzinom. Kurzbeschreibung: Bei Patientinnen mit Mammakarzinom kommt es bereits früh im Krankheitsverlauf zu einer hämatogenen Streuung von Tumorzellen. Eine solche, in der Metastasierungskaskade frühe Tumorzelldissemination kann mit Hilfe sensitiver Nachweisverfahren im Blut und Knochenmark erfasst werden. Der immunzytochemische Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark ist bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom mittlerweile als ein unabhängiger Prognosefaktor anerkannt. Dies ist ein Beweis für die biologische Relevanz dieser Zellen. Trotzdem hat sich die Erhebung des Knochenmarkstatus in der Routinediagnostik bis dato nicht etabliert. Disseminierte Tumorzellen lassen sich auch im Blut nachweisen und werden als zirkulierende Tumorzellen (CTC) bezeichnet. Der Tumorzellnachweis im Blut ist einfach durchzuführen und erlaubt auch serielle Bestimmungen. Bislang konnte die prognostische Wertigkeit des Nachweises von CTC zum Zeitpunkt der Primärdiagnose nicht eindeutig belegt werden. Erst mit der jüngsten Entwicklung neuer Anreicherungs- und Detektionsverfahren stehen Techniken zur Verfügung, die einen validen Nachweis von CTC ermöglichen. Ein wichtiger Fortschritt konnte mit der Entwicklung eines Systems (CellSearchT) zur automatisierten Anreicherung und zum immunzytochemischen Nachweis von CTC erzielt werden. Die CTC können auf ihre Expression von HER-2/neu untersucht werden, und darüber hinaus kann eine mögliche Eliminierung dieser Zellen durch eine Antikörper-Therapie evaluiert werden.Die Identifikation von Zielstrukturen für Therapieansätze, wie beispielsweise HER-2/neu für eine Therapie mit Trastuzumab (Herceptin®), ist für Therapieentscheidungen von großer Relevanz. Bislang ist es weitgehend unklar, ob disseminierte Tumorzellen die Eigenschaften des Primärtumors besitzen und ob sich unter Therapie der Phänotyp ändern kann. HER-2/neu als eine Zielstruktur mit klinischer Relevanz kann mittels Immunfluoreszenz, immunzytochemischen Verfahren oder PCR evaluiert werden. Eine Reihe von Untersuchungen an DTC im KM weisen auf eine erhöhte Inzidenz HER-2/neu-positiver DTC hin, die auch mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Interessanterweise konnten Meng et al. auch bei Patientinnen mit HER-2/neu-negativem Primärtumor HER-2/neu-positive CTC nachweisen. Diese Patientinnen wurden mit Herceptin behandelt und zeigten hierauf eine Tumorremission. Die Datenlage für die prognostische und prädiktive Relevanz des Nachweises von HER-2/neu auf CTC ist insgesamt allerdings noch nicht als gesichert anzusehen. Hierfür sind weitere Studien notwendig und in Vorbereitung.
    Förderung: Walter Schulz Stiftung, Industriemittel


    6. Die Bedeutung der Tumor-Lymphendothel-Interaktionen für die Tumormetastasierung am Beispiel des Mammakarzinoms
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: L. Oliveira-Ferrer
    Kooperationspartner: J. Wellbrock, W. Fiedler (II. Medizinische Klinik)
    Projektbeschreibung: Die lymphogene Metastasierung galt ursprünglich als ein passiver Vorgang, bei dem die vom primären Tumor abgelösten Zellen durch passive Drainage ins Gefäß eingedrungen sind. Neue Erkenntnisse belegen dagegen, dass die Interaktion zwischen Tumor und Lymphendothel eine entscheidende Rolle für den Ablauf des Metastasierungsvorgangs spielt. Im Rahmen dieses Projektes möchten wir die Tumor-Lymphendothel-Interaktionen anhand des Prostata- und Mamakarzinommodells näher untersuchen. Hierzu werden in-vitro-Co-Kultursysteme zwischen primären Lymphendothelzellen und metastasierenden vs. nicht metastasierenden Prostata bzw. Mammakarzinom-Zelllinien verwendet. Es wird einerseits die Interaktion der Zellen -während der Kulturperiode- beobachtet anderseits Expressionsanalysen an LECs mittels Microarrays analysiert.
    Förderung: Hamburger Krebsgesellschaft

    7. EGFR/HER2 und weitere Marker im Serum von Mammakarzinom- und Ovarialkarzinompatientinnen
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: V. Müller, I. Witzel
    Kooperationspartner: C. Thomssen, J. Dittmer, Universitätsklinikum Halle; K. Pantel, Institut für Tumorbiologie UKE
    Projektbeschreibung: Der epidermal growth factor receptor (EGFR) ist Zielmolekül neuer Therapieansätze beim Mammakarzinom. Dabei ist der klinische Stellenwert verschiedener Nachweisverfahren für den EGFR noch nicht geklärt. Genauso wie HER-2/neu kann EGFR am Paraffinschnitt mittels Immunhistochemie und im Serum mittels ELISA bestimmt werden. In einem Kollektiv von Patientinnen, die im Rahmen einer AGO-Studie zur first-line Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms behandelt wurden, haben wir den Einfluß von HER-2/neu auf Überleben und Therapieansprechen untersucht. Es soll an diesem Kollektiv mittels Untersuchungen an archiviertem Tumor- und Serummaterial geprüft werden, ob die EGFR-Expression bzw. Erhöhung/Erniedrigung eine Vorhersage über die Prognose und den Erfolg bestimmter adjuvanter Therapien bei Patientinnen mit Mammakarzinom ermöglicht. Hierzu stehen Serumproben zum Zeitpunkt der Metastasierung aus verschiedenen Studienzentren und Material von Primärtumoren von den im UKE operierten Patientinnen zur Verfügung. Diese Untersuchungen werden durch Einbeziehung neuerer Serummarker wie VEGF, TIMP1, CAIX etc. ergänzt.
    Förderung: Industriemittel

  • 8. Molekulare Marker zur prognostischen und prädiktiven Klassifikation des Ovarialkarzinoms
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Milde-Langosch, L. Oliveira-Ferrer, L. Wölber, K. Prieske, B. Schmalfeldt
    Kooperationspartner: K. Pantel, Institut für Tumorbiologie, E. Burandt und G. Sauter, Institut für Pathologie
    Projektbeschreibung: Die Klinik besitzt eine langjährige Erfahrung in dem operativen Vorgehen und der adjuvanten Therapie bei Ovarialkarzinom-Patientinnen. Im Rahmen von Biobanken stehen uns tiefgefrorene Gewebsproben, Serum/Plasma und z.T. Aszites sowie operative Daten und klinische Verläufe einer großen Zahl von Ovarialkarzinomen zur Verfügung. Mit Hilfe dieser Ressourcen werden mögliche prognostische und prädiktive Marker bei Ovarialkarzinomen näher untersucht. Hierzu gehören z.B. Zellzyklus-regulierende Faktoren und Proteine der intrazellulären Signaltransduktion, Transkriptionsfaktoren und Adhäsionsmoleküle. Die Expression dieser Faktoren wird auf Protein-Ebene (Western blot, Immunhistochemie) und mRNA-Ebene (Realtime-PCR) analysiert, und die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden mit den vorhandenen klinisch-pathologischen Parametern sowie dem rezidivfreien Intervall und Gesamtüberleben korreliert.

    9. Untersuchungen zur peritonealen Metastasierung des Ovarialkarzinoms
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Milde-Langosch, L. Oliveira-Ferrer, K. Prieske
    Kooperationspartner: U. Schumacher, C. Schröder, D. Wicklein, T. Lange, Institut für Anatomie Projektbeschreibung: Ovarialkarzinome (OvCa) besitzen wegen ihrer frühzeitigen Ausbreitung im Bauchraum (peritoneale Metastasierung) eine hohe Mortalität. Bei der peritonealen Ausbreitung spielen Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) eine entscheidende Rolle. Im Rahmen dieses Projekt wird die Bedeutung ausgewählter, potentiell relevanter Adhäsionsmoleküle näher untersucht. Hierzu wird an Ovarialkarzinom-Gewebe zunächst die prognostische und prädiktive Relevanz dieser Moleküle analysiert. Nach Hoch- bzw. Herabregulation in OvCa-Zelllinien folgen dann experimentelle Untersuchungen zur Rolle einzelner relevanter Faktoren für die Sphäroidbildung, Adhäsion und Chemoresistenz. Die Glykosylierung von Oberflächen-Molekülen hat einen entscheidenden Einfluss auf ihre biologischen Eigenschaften. Daher wird auch die Rolle relevanter Glykosylierungsenzyme für die Progression und Metastasierung des Ovarialkarzinoms durch Analysen an Tumormaterial und funktionelle Tests näher untersucht. Neben der rein peritonealen Ausbreitung kommt es bei vielen Tumoren auch zur retroperitonealen Metastasierung, z.B. in Lymphknoten. Durch vergleichende Untersuchungen der Expression bestimmter Marker in Tumoren mit unterschiedlichem Metastasierungsmuster erhoffen wir uns näheren Aufschluss über die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen.
    Förderung: Georg und Jürgen Rickertsen-Stiftung

    10. Untersuchungen zur Bedeutung der „BRCA-ness“ beim rezidivierten Ovarialkarzinom
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: K. Prieske, L. Oliveira-Ferrer
    Kooperationspartner: S. Joosse, Institut für Tumorbiologie
    Projektbeschreibung: Obwohl nur ca. 10-15% der primären Ovarialkarzinome eine Keimbahnmutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen enthalten, weisen ca. 50% der Ovarialkarzinome ähnliche DNA-Reparaturdefekte und damit einen als „BRCA-ness“ bezeichneten Phänotyp auf, was wegen der möglichen Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren von klinischer Relevanz ist. Ursache sind z.B. epigenetische Inaktivierungen von BRCA1 (Hypermethylierung) oder Veränderungen weiterer Reparaturgene wie FANCF. Im Rahmen dieses Projekts soll untersucht werden, ob sich die „BRCA-ness“ im Laufe der Metastasierung des OvCa verändert. Hierzu werden u.a. molekularbiologische Untersuchungen zum BRCA1- Methylierungsstatus in Tumormaterial von Primärtumoren und Rezidiven durchgeführt.

  • 11. Klinische Studien zur Prävention, Diagnose und Therapie von HPV bedingten Krankheiten der Zervix uteri und Vulva
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: L. Wölber, L. Kock, A. Runge
    Kooperationspartner: Industriepartner, Institut für Pathologie
    Projektbeschreibung: Im Ramen der "Dysplasiesprechstunde" der Klinik für Gynäkologie beschäftigen wir uns mit Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Erkrankungen des Muttermunds, der Scheide sowie des äußeren Genitaltrakts. Diese Erkrankungen werden häufig durch humane Papillomaviren (HPV) verursacht, wobei sogenannte "low-risk"-HPV-Typen vor allem genitale Kondylome (Feigwarzen) verursachen, während die "high-risk"-HPV-Typen sog. Dysplasien (präkanzeröse Läsionen), hervorrufen können, welche zu einem geringen Prozentsatz zu einem Krebs entarten können. In den letzten Jahren wurden gegen die häufigsten dieser HPV-Typen Impfstoffe entwickelt, welche im Rahmen multizentrischer Studien in unserer Klinik erprobt werden . Hierzu gehört neben der Impfung auch die regelmäßige Nachuntersuchung geimpfter Patientinnen, um das Auftreten möglicher HPV-induzierter Läsionen zu überprüfen. Daneben werden im Rahmen weiterer Studien neue Methoden zur Optimierung der Behandlung bereits vorhandenen Dysplasien und genitaler Kondylome erprobt.
    Drittmittel: Industriepartner

    12. Klinisch-pathologische Prognosefaktoren und molekulare Marker beim Vulvakarzinom
    Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: L.Wölber, K. Prieske, L. Oliveira-Ferrer
    Kooperationspartner: Institut für Pathologie, Institut für Tumorbiologie
    Projektbeschreibung: Unsere Klinik besitzt langjährige Erfahrung auf dem Gebiet der operativen und konservativen Therapie des Vulvakarzinoms. Im Vergleich zu anderen Klinken in Deutschland wird bei uns jedes Jahr eine hohe Zahl von Patientinnen mit dieser seltenen Krebserkrankung behandelt. So stehen uns sowohl eine große Anzahl von Gewebeproben als auch operative Daten und klinische Verläufe zur Verfügung. Wir beschäftigen uns zum einen mit rein klinischen Fragestellungen, wie der Wertigkeit verschiedener operativer Verfahren (z.B. Sentinelmethode) zum anderen auch mit molekularen Markern des Vulvakarzinoms. Ausgehend von der Tatsache, dass normale Regulationsmechanismen, die Zellwachstum und die Zelldifferenzierung steuern, in bösartigen Tumorzellen ausgeschaltet sind oder umgangen werden, untersuchen wir mit Hilfe der vorhandenen Ressourcen mögliche prognostische und prädiktive Faktoren. Hierzu gehören z.B. Zellzyklus-regulierende Faktoren und Proteine der intrazellulären Signaltransduktion. Die Expression dieser Faktoren wird auf Protein-Ebene analysiert und die Ergebnisse mit den vorhandenen klinisch-pathologischen Parametern korreliert. Um profundere Ergebnisse zu Therapieeffektivität und Prognosefaktoren des Vulvakarzinoms anhand großer Kollektive erreichen zu können, haben wir uns außerdem mit mehreren deutschen Zentren zusammengeschlossen, um gemeinsam eine große Anzahl von Patientinnen anonymisiert zu untersuchen (CaRE Studie).

Klinische Studien