DFG - geförderte Forschergruppe FOR 2419

Plastizität versus Stabilität - Molekulare Mechanismen der Synapsenstärke

Koordinator: Prof. Dr. Matthias Kneussel

Kontakt: Dr. Eva-Maria Suciu

Tel.: +49 (0) 40 7410 - 55081, eva-maria.suciu@zmnh.uni-hamburg.de

Forschungsschwerpunkt

Die dynamische Veränderung der Synapsenstärke, die sogenannte synaptische Plastizität, ist ein zellulärer Mechanismus für dynamische Veränderungen neuronaler Netzwerke, die kognitiven Funktionen wie Lernen und Gedächtnis zugrunde liegen. Im Rahmen von sieben Teilprojekten erforschen Wissenschaftler der FOR 2419 die aktivitätsabhängige strukturelle und funktionelle Modifizierbarkeit von Synapsen auf molekularer und zellulärer Ebene.

  • P1 Matthias Kneussel, ZMNH Institut für Molekulare Neurogenetik

    Anlieferung plastizitätsrelevanter Proteine (PRPs) bei synaptischer Konsolidierung

    Wir untersuchen die Rolle des “Tubulin Codes” in der Regulation synaptischer Anlieferung durch Mikrotubuli. Wir verwenden drei neu generierte Tubulin “knock-in” Mauslinien, deren Mutationen Tubulin-Polyglutamylierung (poly-Glu) verhindern. Mittels FRAP und neuronaler Lebendzell-mikroskopie untersuchen wir den synaptischen Transport von AMPA- und NMDA-Rezeptoren. Durch optogenetische Protokolle induzieren wir neuronale Aktivität. Poly-Glu wird durch EM visualisiert. Wir fragen, ob veränderte poly-Glu Muster synaptische Plastizität und Lernen beeinflussen und umgekehrt kognitives Training neuronale poly-Glu Muster verändert.

    P2 Marina Mikhaylova, ZMNH Forschungsgruppe Neuronaler Proteintransport

    Wechselspiel von Mikrotubuli- und Aktin-Motoren bei der dendritischen Kompartimentierung

    Dendritische sekretorische Organellen sind lokale Versorgungsstationen für plastizitäts-relevante Produkte. In diesem Projekt möchten wir verstehen wie das Zusammenspiel von Motorproteinen die Anlieferung, Zurückhaltung und Freigabe von Transportmaterial in Abhängigkeit von synaptischer Aktivität in Dendriten reguliert. Wir nehmen an, dass i) die Positionierung dendritischer Organellen durch die lokale Organisation des Mikrotubuli- und Aktin Zytoskeletts determiniert wird und ii) synapto-dendritische Kalziumsignale die Beweglichkeit unterschiedlicher Motoren steuern, wenn diese am selben Transportmolekül gebunden sind. Wir möchten die grundlegenden Mechanismen, welche synaptischen und dendritischen Transport durch Mikrotubuli- und Aktin-assoziierte Motorproteine steuern, besser verstehen und diese Erkenntnisse zum Verständnis synaptischer Plastizität einsetzen.

    P3 Wolfgang Wagner, ZMNH Institut für Molekulare Neurogenetik

    Mechanismen der Aktomyosin-abhängigen Regulation postsynaptischer Funktion und Plastizität von Purkinjezellen

    Myosine sind Aktin-abhängige Zytoskelettmotoren, von denen einige eine wichtige Rolle für die synaptische Plastizität spielen. Zwei neuronale Myosine, die in diesem Zusammenhang noch untersucht werden müssen, sind Myosin XVI und Myosin Id. Diese Myosine interagieren mit Schlüsselregulatoren der synaptischen Plastizität, und genetische Untersuchungen deuten auf eine Assoziierung mit psychiatrischen Erkrankungen hin. Wir postulieren, dass Myosin XVI und Myosin Id den Transport von AMPA Rezeptoren und/oder das postsynaptische Aktin-Zytoskelett regulieren. Wir wollen hier mit Hilfe von Kleinhirn-Purkinjezellen als Modellsystem die Funktion dieser Myosine in vitro und in vivo aufklären und erwarten davon neue Einsichten in die Myosin-abhängige Regulation von synaptischer Plastizität.

    P4 Thomas Oertner, ZMNH Institut für Synaptische Physiologie

    Rolle des endoplasmatischen Retikulums in dendritischen Dornen für die Funktion und Plastizität von Synapsen

    Von den zahlreichen Spines auf den Dendriten von Pyramidenzellen enthält nur ein kleiner Prozentsatz endoplasmatisches Retikulum (ER), entweder in Form eines einzelnen Tubulus oder als hochdifferenzierte Organelle (‚spine apparatus‘). Wir haben festgestellt, dass Synapsen auf Spines mit ER durch die Aktivierung von mGluR Rezeptoren abgeschwächt werden. In Spines ohne ER existiert dieser Mechanismus nicht (Holbro et al., PNAS 2009). Wir möchten herausfinden, welche molekularen Signale und Mechanismen für das Vordringen von ER in bestimmte Spines verantwortlich sind und wie schnell die Differenzierung in einen spine apparatus verläuft. Außerdem interessiert uns, wie ER die Plastizität der Synapse und die Struktur und Langzeitstabilität von Spines beeinflusst.

    P5 Froylan Calderon de Anda, ZMNH Forschungsgruppe Neuronale Entwicklung

    Die Rolle von TAO2 für Synapsenbildung und -plastizität

    Beim Menschen liegt das Gen für die TAO2-Kinase auf dem Chromosomenabschnitt 16p11.2, einer Region, die eine erhebliche Anfälligkeit für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und Schizophrenie darstellt. Wir konnten eine neue Funktion von TAO2 bei der Entwicklung von Axonen und Dendriten zeigen (Calderon de Anda F. et al., Nat. Neurosci. 2012). Hier soll untersucht werden, ob TAO2 durch Beeinflussung des Aktin-Zytoskelettes und der Mikrotubuli, die Formation von dendritischen Dornen reguliert. Weiterhin soll geklärt werden, ob der Verlust von TAO2 die Funktion von Synapsen sowie den Transport von endoplasmatischem Retikulum (ER) in dendritische Dornen beeinflusst.

    P6 Michael Frotscher, ZMNH Institut für Strukturelle Neurobiologie

    Strukturelle Plastizität hippocampaler Moosfasersynapsen

    Im Vorhaben sollen die molekularen und strukturellen Veränderungen charakterisiert werden, die mit der funktionellen Plastizität identifizierter hippocampaler Moosfasersynapsen assoziiert sind. Wir wollen die Technik des Hochdruckgefrierens in unseren elektronenmikroskopischen Untersuchungen anwenden, um Gewebsveränderungen wie Proteindenaturierung und Schrumpfung zu minimieren. Mit Hilfe von 2-Photonen-Mikroskopie wollen wir den Zeitverlauf aktivitätsinduzierter struktureller Veränderungen an identifizierten Moosfasersynapsen dokumentieren. Die 2-Photonen-Mikroskopie soll auch herangezogen werden, um Calcium-Transienten in den Spines der Moosfasersynapsen zu erfassen.

    P7 Christine E. Gee, ZMNH Institut für Synaptische Physiologie

    Simon Wiegert, ZMNH Forschungsgruppe Synaptische Informationsverarbeitung

    Dynamische Vernetzung hippocampaler Schaltkreise durch synaptische Plastizität

    Wir möchten untersuchen, wie sich bestimmte Aktivitätsmuster auf die Lebensdauer erregender Synapsen auswirken. Um diese Frage zu beantworten, werden wir in Schnittkulturen des Hippocampus an optisch identifizierten Synapsen Langzeit-Plastizität (LTP, LTD) induzieren und zusätzlich die chronische Aktivität mit optogenetischen Methoden erhöhen oder vermindern. Da wir die Aktivität identifizierter Neuronen über viele Tage kontrollieren, können wir Effekte auf die Konnektivität des Netzwerks untersuchen: Bilden sich neue synaptische Kontakte zufällig oder werden synchronisierte Neurone bevorzugt miteinander verbunden? Unser Ziel ist es, Zusammenhänge zwischen synaptischer Funktion und synaptischer Struktur aufzudecken, um die aktivitätsabhängige Verdrahtung des Gehirns zu verstehen.

    Zusammenfassung Forschungsschwerpunkte der FOR 2419

    Methodische Ansätze der FOR 2419
    Methodische Ansätze der FOR 2419

    Neuronale Netzwerke operieren über komplexe Verknüpfungen, die Synapsen, wenn sie kognitive Prozesse wie Lernen und Erinnerung steuern. Einzelne Nervenzellen sind äußerst formbar und stark veränderlich; sie bilden Synapsen neu und ziehen diese in Abhängigkeit von neuronaler Erregung zurück. Die FOR 2419 untersucht die molekularen und zellulären Mechanismen der strukturellen und funktionellen synaptischen Plastitzität. Die Aufklärung der der synaptischen Plastizität zugrunde liegenden Prozesse kann zum besseren Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems und zur Entwicklung entsprechender Therapieansätze beitragen.

    Die DFG Forschergruppe FOR 2419 vereint neueste Untersuchungsmethoden der Molekularbiologie und Mausgenetik mit denen der Netzwerkphysiologie und Optogenetik, um den scheinbaren Konflikt zwischen „Plastizität“ und „Stabilität“ an neuronalen Synapsen zu verstehen. Da die überwiegende Mehrheit der molekularen Komponenten einer Synapse hoch dynamisch ist und die meisten Moleküle einer schnellen Fluktuation unterliegen, stellen wir die Frage, wie ein dynamisches System dieser Art überhaupt Stabilität und damit eine dauerhafte neuronale Vernetzung und schließlich Verhaltensprozesse gewährleisten kann.

    Ein zentrales Ziel unseres Forschungsvorhabens ist, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die die Struktur und Funktion von Synapsen stabilisieren und festigen, so dass plastische Veränderungen dauerhaft werden können. Um diese Fragen anzugehen vereinen wir Experten aus den Bereichen Zytoskeletttransport und synaptische Zielsteuerung mit Wissenschaftlern die Expertise in Neurophysiologie, Optogenetik, Kalzium-Bildgebung und Synapsenstruktur besitzen.

    Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist das Wechselspiel zwischen aktivitäts- und Kalzium-abhängigen Prozessen und der Anlieferung beziehungsweise dem Entfernen synaptischer Komponenten. Die Untersuchung synaptischer Anlieferung mit sowohl optogenetischen als auch physiologischen Arbeitsmethoden generiert einen interdisziplinären Ansatz, der derzeit in Deutschland einzigartig ist. Langfristig planen wir optogenetische Ansätze heranzuziehen, um eine Brücke zwischen der molekularen Ebene der Synapsenforschung und unserem Verständnis von zeitlicher Netzwerkkoordination und kognitiver Leistung im intakten Tiermodell zu schlagen.

    Zusammenfassung mit Literaturangaben (pdf)

  • 12. Oktober 2017, um 14 Uhr

    Prof. Dr. Claudia Bagni , Universität Lausanne, Schweiz

    The molecular basis of brain wiring and social behavior

    Veranstaltungsort: Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH), Seminarraum E.82

    16. November 2017, um 14 Uhr

    Prof. Dr. Martijn Schonewille , Department of Neuroscience, Erasmus University Medical Center Rotterdam

    Unraveling the cerebellar cortex: module-related differences in activity and plasticity

    Veranstaltungsort: Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH), Seminarraum E.82

    4. Dezember 2017, um 14 Uhr

    Dr. Sabine Lévi , Institut du Fer à Moulin, Paris

    Veranstaltungsort: Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH), Seminarraum E.82

    Vergangene FOR 2419 - Seminare und Blankenese Konferenz

    Dr. Andrea Barberis , Genua Spatial regulation of coordinated excitatory and inhibitory synaptic plasticity

    Prof. Dr. Wieland Huttner , Dresden Neural stem and progenitor cells and neocortex expansion in development and evolution

    Prof. Dr. Siegrid Löwel , Göttingen The dynamic architecture of the adult visual cortex or how can I keep my brain young?

    Prof. Dr. Tobias Moser , Göttingen How hearing happens: molecular physiology and optogenetic restoration

    Prof. Dr. Anthony Holtmaat , Geneva Facilitation of synaptic plasticity in the mouse somatosensory cortex by paralemniscal circuits

    Dr. Frédéric Gambino , Bordeaux Dendritic mechanisms for associative learning in behaving animals

    Dr. Rajiv Mishra , Klosterneuburg Cellular mechanisms of learnng and memory: synaptic plasticity and CA3-CA3 synapses

    Prof. Imre Vida , Berlin: Inhibiting inhibition: fast and slow inhibitory interactions among hippocampal GABAergic interneurons

    Dr. Benjamin Rost , Berlin Optogenetics at the presynaptic terminal

    Prof. Victor Tarabykin , Berlin: Molecular control of the neocortex development

    Prof. Dr. Britta Qualmann , Jena: Actin nucleation and membrane remodelling in neuromorphogenesis and synaptic plasticity

    Dr. Nathalie Sans , Bordeaux: Planar cell polarity proteins and molecular mechanisms regulating excitatory synapses

    Prof. Guus Smit , Amsterdam: Dissecting the role of auxiliary subunits in the regulation of AMPA-type glutamate receptors

    Prof. Dr. Martin Korte, Braunschweig: Losing the balance between plasticity and stability: neuroinflammation and neurodegeneration

    Dr. Martin Fuhrmann, Bonn: Cellular and synaptic correlates of learning and memory

    Prof. Dr. Johann Helmut Brandstätter, Erlangen: Adaptation at a sensory synapse – the role of complexins

    37. Blankenese Konferenz im Mai 2017

    Das Thema der 37. Blankenese Conference "Synaptic Plasticity versus Stability - Information Uptake, Processing and Coding" beinhaltete den Forschungsschwerpunkt der FOR 2419 ergänzt um Aspekte der Plastizität zellulärer Netzwerke der Geruchs- und Geschmackswahrnehmung, so dass die Rolle von Synapsen für die Informationsverarbeitung im zentralen und peripheren Nervensystem beleuchtet wurde.

    Wissenschaftliches Programm (pdf)


  • FOR 2419 Symposium on February 16, 2018

    Uncovering Synaptic Plasticity: From Molecules to Memory

    organized by the PhD students of the DFG-funded FOR 2419

    Confirmed speakers

    Prof. Annie Andrieux , Physiopathologies of the Cytoskeleton lab, Institute of Neuroscience Genoble

    Dr. Pirta Hotulainen , Regulation of the Actin Cytoskeleton in Dendritic Spines Lab, Neuroscience Center at University of Helsinki

    Prof. Martin Müller , Institute of Molecular Life Sciences, University of Zurich

    Prof. Bernardo Sabatini , Department of Neurobiology, Harvard Medical School Boston

    Prof. Jean-Baptiste Sibarita , Quantitative Imaging of the Cell Lab, Interdisciplinary Institute for Neuroscience Bordeaux

    Prof. Ryohei Yasuda , Neuronal Signal Transduction Lab, Max-Planck Florida Institute for Neuroscience

    Venue

    Center for Molecular Neurobiology Hamburg (ZMNH), Falkenried 94, 20251 Hamburg

    Announcement (pdf)

  • Promovierende, die in eines der Projekte der Forschergruppe FOR 2419 integriert sind, werden von der entsprechenden Projektleiterin / dem entsprechenden Projektleiter betreut. Sie schließen eine Betreuungsvereinbarung mit dieser Hauptbetreuerin / diesem Hauptbetreuer und zwei Mentoren; eine/r der beiden Mentoren ist eine andere Projektleiterin / ein anderer Projektleiter der FOR 2419. Die Betreuungsvereinbarung beinhaltet die Rechte und Pflichten der beteiligten Personen. Dazu gehören jährliche Thesis Committee-Meetings, in denen die Promovierenden ihre Forschungsergebnisse dem Hauptbetreuer und den Mentoren vorstellen. Das erfolgreiche Promotionsstudium schließt mit der Verleihung eines Doktorgrades der Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (MIN-Fakultät) oder der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg ab.

    Dieses Betreuungskonzept ist Teil des ZMNH Doktorandenprogramms, dessen Ziele die bestmögliche Betreuung und Unterstützung der Promovierenden sowie eine hohe Qualität der interdisziplinären akademischen Ausbildung sind. Darüber hinaus unterstützen zwei Ombudspersonen und zwei Doktorandenvertreter, die auf der jährlich stattfindenden Wissenschaftlerkonferenz des ZMNH gewählt werden, die Aktivitäten der am ZMNH tätigen Doktoranden. So organisieren die Doktoranden des ZMNH z.B. regelmäßig Journal Clubs und vierzehntäglich finden interne Doktorandenseminare statt, in denen die Studierenden ihre Forschungsergebnisse diskutieren.

    Neben der Arbeit an ihrem Forschungsprojekt können die Promovierenden in ZMNH-Seminaren, Seminaren des Hamburg Center of NeuroScience und im ZMNH-basierten Aufbaustudium Molekularbiologie ihr interdisziplinäres Fachwissen erweitern. Darüber hinaus werden von der Medizinischen und der MIN-Fakultät sowie dem Career Center der Universität Hamburg Seminare, Methodenworkshops und Kurse zum Erwerb akademischer Schlüsselkompetenzen angeboten.

  • "peer-reviewed" Veröffentlichungen

    2017

    Bender RA, Zhou L, Vierk R, Brandt N, Keller A, Gee CE, Schafer MK, Rune GM (2017) Sex-dependent regulation of aromatase-mediated synaptic plasticity in the basolateral amygdala. J Neurosci 37:1532-1545.

    Bitzenhofer SH, Ahlbeck J, Wolff A, Wiegert JS, Gee CE, Oertner TG, Hanganu-Opatz IL (2017) Layer-specific optogenetic activation of pyramidal neurons causes beta-gamma entrainment of neonatal networks. Nat Commun 8:14563.

    Frotscher M, Zhao S, Wang S, Chai X (2017) Reelin signaling inactivates cofilin to stabilize the cytoskeleton of migrating cortical neurons. Front Cell Neurosci 11:148.

    Haumann I, Junghans D, Anstötz M, Frotscher M (2017) Presynaptic localization of GluK5 in rod photoreceptors suggests a novel function in the mammalian retina. PloS ONE 12(2):e0172967.

    Konietzny A, Bär J, Mikhaylova M (2017) Dendritic actin cytoskeleton: structure, functions, and regulations. Front Cell Neurosci 11:147.

    Scharkowski F, Frotscher M, Lutz D, Korte M, Michaelsen-Preusse K (2017) Altered connectivity and synapse maturation of the hippocampal mossy fiber pathway in a mouse model of the fragile X syndrome. Cereb Cortex doi: 10.1093/cercor/bhw408. [Epub ahead of print]

    Wiegert JS, Mahn M, Prigge M, Printz Y, Yizhar O (2017) Silencing neurons: tools, applications and experimental constraints. Neuron 95:504-529.

    Zhao B, Meka DP, Scharrenberg R, König T, Schwanke B, Kobler O, Windhorst S, Kreutz MR, Mikhaylova M, Calderon de Anda F (2017) Microtubules modulate F-actin dynamics during neuronal polarization. Sci Rep 7:9583.

    2016

    Anda FC, Madabhushi R, Rei D, Meng J, Graff J, Durak O, Meletis K, Richter M, Schwanke B, Mungenast A, Tsai LH (2016) Cortical neurons gradually attain a post-mitotic state. Cell Res 26:1033-1047.

    Bär J, Kobler O, van Bommel B, Mikhaylova M. Periodic F-actin structures shape the neck of dendritic spines. Sci Rep. 2016 Nov 14;6:37136. doi: 10.1038/srep37136.

    Brill MS, Kleele T, Ruschkies L, Wang M, Marahori NA, Reuter MS, Hausrat TJ, Weigand E, Fisher M, Ahles A, Engelhardt S, Bishop DL, Kneussel M, Misgeld T (2016) Branch-specific microtubule destabilization mediates axon branch loss during neuromuscular synapse elimination. Neuron, http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2016.09.049

    Chai X, Frotscher M (2016) How does Reelin signaling regulate the neuronal cytoskeleton during migration? Neurogenesis 3:e1242455.

    Chai X, Zhao S, Fan L, Zhang W, Lu X, Shao H, Wang S, Song L, Failla AV, Zobiak B, Mannherz HG, Frotscher M (2016) Reelin and cofilin cooperate during the migration of cortical neurons: a quantitative morphological analysis. Development 143:1029-1040.

    Guzman SJ, Schlogl A, Frotscher M, Jonas P (2016) Synaptic mechanisms of pattern completion in the hippocampal CA3 network. Science 353:1117-1123.

    Kneussel, M., and Hausrat, T.J. (2016). Postsynaptic Neurotransmitter receptor reserve pools for synaptic potentiation. Trends Neurosci 39, 170-182. Review

    Kwan V, Meka DP, White SH, Hung CL, Holzapfel NT, Walker S, Murtaza N, Unda BK, Schwanke B, Yuen RK, Habing K, Milsom C, Hope KJ, Truant R, Scherer SW, Calderon de Anda F, Singh KK (2016) DIXDC1 phosphorylation and control of dendritic morphology are impaired by rare genetic variants. Cell Rep 17:1892-1904.

    Muhia, M., Thies, E., Labonte, D., Ghiretti, A.E., Gromova, K.V., Xompero, F., Lappe-Siefke, C., Hermans-Borgmeyer, I., Kuhl, D., Schweizer, M., Ohana, O., Schwarz, J.R., Holzbaur, E.L., and Kneussel, M. (2016). The kinesin KIF21B regulates microtubule dynamics and is essential for neuronal morphology, synapse function, and learning and memory. Cell Rep 15, 968-977.

    van Bommel B, Mikhaylova M (2016) Talking to the neighbours: The molecular and physiological mechanisms of clustered synaptic plasticity. Neurosci Biobehav Rev 71:352-361. Review

    Andere Veröffentlichungen

    Kneussel, M (2016) DFG Forschergruppe FOR 2419 „Plastizität versus Stabilität: Molekulare Mechanismen der Synapsenstärke“. Neuroforum 22, 60-61.