Nukleäre Zielsteuerung und Signaltransduktion in Gesundheit und Krankheit

Eine wichtige Voraussetzung für die Komplexität der menschlichen Zelle ist die Ausbildung des Membran-umgrenzten Zellkerns. Die Grenze zwischen Zellkern und Zytoplasma erfordert den aktiven und regulierten Transport von Proteinen (und anderen Makromolekülen) zwischen den beiden Kompartimenten. Störungen der für den nukleären Proteinimport und –export verantwortlichen zellulären Mechanismen können eine wichtige Rolle bei der Entstehung von verschiedenen Erkrankungen spielen. Im Rahmen meiner experimentellen Studien beschäftige ich mich u.a. mit Störungen der Zielsteuerung der Inositolphosphat Multikinase (IPMK) bei neuroendokrinen und anderen Tumoren (Kooperation mit Dr. Jörg Schrader) und der Inositol-5-Phosphatase SHIP1 bei der Leukämogenese (Kooperation mit Prof. Manfred Jücker). Der verminderte Import der mutierten IPMK in den Zellkern der Tumorzellen beeinträchtigt ihre Funktion als Ko-Aktivator des Tumorsuppressors p53 und fördert so u.a. die Entstehung von neuroendokrinen Tumoren im Magen-Darm-Bereich. Außerdem fördert zytoplasmatische IPMK durch PIP3-Bildung die Aktivität von Akt/PKB und folglich die Zellproliferation. Seit längerem bekannt ist die Funktion von zytoplasmatischem SHIP1 als Tumorsuppressor. Verschiedene aus Leukämiepatienten-abgeleitete Mutation von SHIP1 führen zu dessen nukleärer Anreicherung. Einerseits steht SHIP1 nun nicht mehr bzw. nur vermindert als Tumorsuppressor im Zytoplasma zur Verfügung, andererseits besitzt nukleäres SHIP1 offensichtlich Proliferations-steigernde Eigenschaften.