Zellulärer Lipidstoffwechsel

Fette (Lipide) aus der Nahrung werden in der wässrigen Umgebung des Blutes in Lipoproteinen transportiert. Der postprandiale Lipoprotein-Stoffwechsel beschreibt den Transport von Fetten im Blut, die Aufnahme von Lipiden ins Fettgewebe und in die Leber sowie den weiteren intrazellulären Stoffwechsel der aufgenommenen Lipoproteine nach der Nahrungsaufnahme. Die medizinische Relevanz dieser Thematik ergibt sich aus der Tatsache, dass die Entstehung der Atherosklerose und die daraus resultierende koronare Herzkrankheit aber auch Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ II maßgeblich mit Abnormalitäten im postprandialen Lipoprotein-Stoffwechsel assoziiert sind.

Projekte

Der postprandiale Lipoprotein-Stoffwechsel
Abb.1:
Der postprandiale Lipoprotein-Stoffwechsel

Projekt 1. Regulation der Lipoprotein-Aufnahme in braunes Fettgewebe

Die negative Kontrastierung zeigt die Aufnahme Nanopartikel-markierter Lipoproteine
Abb.2:
Aufnahme Nanopartikel-markierter Lipoproteine

Mit Hilfe moderner Methoden der molekularen Bildgebung ist kürzlich gezeigt worden, dass - im Gegensatz zu früheren Vermutungen – das Braune Fettgewebe (BAT) auch bei erwachsenen Menschen eine hohe metabolische Aktivität hat. Bei Patienten mit Adipositas und mit Diabetes mellitus Typ 2 scheint die BAT-Aktivität reduziert zu sein; BAT bleibt aber auch in dieser Population durch Kälte aktivierbar. Die physiologische Bedeutung dieser Beobachtung für die Entstehung dieser Erkrankungen und die molekularen Zusammenhänge sind jedoch ungeklärt. Aufgrund der potentiellen Bedeutung der BAT-Aktivität für die Entstehung von Krankheiten haben wir die metabolische Funktion von BAT insbesondere im Zusammenhang mit dem Lipidstoffwechsel im Mausmodell untersucht. Dabei konnten wir mit Hilfe der Nanotechnologie (gefördert durch Landesexzellenzinitiative Nanotechnology in Medicine) zeigen, dass bei Kälteaktivierung eine höhere Lipidaufnahme in das BAT als in die Leber erreicht werden kann (Abbildung 2). Durch BAT-Aktivierung konnte Hyperlipidämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie bei adipösen Mäusen (DIO-Modell) normalisiert werden. Im Rahmen des GRK1459 Programms wird die Bedeutung der unterschiedlichen Mechanismen der Lipide-Aufnahme in braune Adipoyzten untersucht.

Projekt 2. Regulation der Lipoprotein-Aufnahme in die Leber

Das Hormon Insulin bewirkt den Transport von LRP1 (in rot) an die Plasmamembran
Abb.3:
Transport von LRP1 (in rot) an die Plasmamembran

Nach der Lipolyse im Fettgewebe,Muskel und Knochen verbleiben im Plasma sogenannte Remnant-Lipoproteine (siehe Abbildung 1). Diese proatherogen Lipoproteine werden normalerweise schnell und effizient durch die Apolipoprotein E (ApoE)-vermittelte Bindung an Lipoprotein-Rezeptoren wie LDL-Rezeptor-related Protein 1 (LRP1) und LDL-Rezeptor (LDLR) in die Leber aufgenommen. Wir konnten zeigen, dass LRP1 im Ruhezustand paradoxerweise nicht an der Zellmembran sondern in endosomalen Kompartimenten lokalisiert ist. Erst die Stimulation durch das postprandial von den β-Zellen des Pankreas sezernierte Hormon Insulin induziert die Translokation von LRP1 an die Plasmamembran (Abbildung 3), so dass Remnant Lipoproteine aus dem Blut entfernt werden können. Im Rahmen des im GRK1459 geförderten Projektes wurde untersucht, welche Adaptorproteine die Rezeptor-Funktionen von LRP1 beeinflussen. Dabei konnte gezeigt werden, dass das neu-identifizierte Adaptorprotein phosphotyrosine interaction domain-containing 1 (PID1) spezifisch an das distale NPxY-Motiv der cytoplasmatischen LRP1-Domäne bindet. In Zellkultur führte die Depletion des PID1-Proteins zu einer fehlerhaften Sortierung von LRP1, welche mit einer eingeschränkten LRP1-Funktion in Bezug auf die TRL-Aufnahme in Hepatozyten in vitro assoziiert war. Die physiologische Bedeutung dieser Interaktion für den Lipoproteinstoffwechsel ist allerdings noch nicht geklärt.

Projekt 3. Immunregulatorische Funktionen von Lipiden nach Leberschädigung

Eine ektope Speicherung von Lipiden (gelb) kann in Leberzellen entzündliche Veränderungen verursachen.
Abb.4:
Ektope Speicherung von Lipiden (gelb)

Adipositas, Diabetes und Hyperlipoproteinämie führen zur Speicherung von Lipiden in Hepatozyten und diese Lipidakkumulation ist ursächlich mit der entzündlichen Entwicklung zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) und den damit assoziierten Komorbiditäten verknüpft. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass Lipidstoffwechsel und Entzündung durch Lipid-regulierte Transkriptionsfaktoren eng miteinander verbunden sind. Die molekularen Mechanismen bei der pathologischen Einlagerung von Lipiden in Hepatozyten (Abbildung 4) sind noch nicht verstanden. Diese Arbeiten werden im Rahmen des SFB841 mit dem Thema "Leberentzündung: Infektion, Immunregulation und Konsequenzen" durchgeführt.

Projekt 4. Nanotechnologie zur Visualisierung des Lipidstoffwechsels

Fluoreszierende Nanopartikel (Qdots)
Abb.5:
Fluoreszierende Nanopartikel (Qdots)

Seit der Entwicklung der Nanotechnologie hat sich die Untersuchung der Interaktionen von Nanopartikeln mit biologischen Systemen zu einem herausfordernden Forschungsgebiet der grundlegenden und angewandten Forschung in der Biologie und Medizin entwickelt. In unserem Institut nutzen wir diese Technologie, um Lipoproteine mit fluoreszierenden und superparamagnetischen Nanopartikeln zu markieren (Abbildung 5), so dass wir den Lipoprotein-Stoffwechsel dynamisch mittels hochauflösender mikroskopischer Verfahren bzw. Magnetresonanztomographie analysieren können. Diese Methodik wird mittlerweile in verschiedenen Studien genutzt, um z.B. atherosklerotische Veränderungen in der Gefäßwand sichtbar zu machen (gefördert durch Landesexzellenzinitiative Nanotechnology in Medicine). Um die potentielle Toxizität von Nanopartikeln im Körper zu untersuchen, werden im Rahmen des DFG-Schwerpunktprogrammes SPP1313 die grundlegenden Wechselwirkungsprozesse zwischen Nanopartikeln und dem Organismus auf der zellulären und molekularen Ebene untersucht. Dies beinhaltet die Aufklärung des Transports von Nanopartikeln in den verschiedenen Zellen der leber.

Projekt 5. Bedeutung der Lipide für den Knochenstoffwechsel

Drittmittel

In enger Kooperation mit PD Dr. med. Andreas Niemeier wird die Bedeutung der Lipide und lipophile Vitamine für den Knochenstoffwechsel untersucht (Orthopädie, UKE). Wir haben im Rahmen unserer bisherigen Arbeiten gezeigt, dass zentrale Moleküle des systemischen Lipoproteinstoffwechsels, insbesondere Low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) und Apolipoprotein E (ApoE), eine wichtige Rolle für die anabolen Knochenzellen, die Osteoblasten, spielen. Diese bezieht sich speziell auf die Lipoprotein-vermittelte Versorgung von Osteoblasten mit Vitamin K, welches wiederum für den Stoffwechsel des osteoblastenspezifischen Proteins Osteocalcin mit Funktion in der Mineralisierung der Knochenmatrix essentiell ist.

Kooperationen der Arbeitsgruppe Lipidstoffwechsel

  • Ein DAAD Projekt zum wissenschaftlichen Austausch wird bis Ende 2009 finanziert. Projektpartner ist Prof. Dr. Carlos Enrich aus Barcelona, Spanien.
  • Ein DFG-Antrag (Merkel / Heeren) mit dem Titel: Apolipoprotein A5: Funktion im Fettstoffwechsel und Bedeutung bei der Entstehung der Arteriosklerose ist im November 2007 bewilligt worden.
  • Das Projekt "Regulation des endosomalen LRP1-Transportes" wird im Rahmen des von der DFG neu eingerichteten Graduiertenkollegs "Sortierung und Wechselwirkung zwischen Proteinen subzellulärer Kompartimente" (Sprecher Prof. Thomas Braulke) untersucht.

Nationale Kooperation

  • PD Dr. med. Andreas Niemeier, Zentrum für Operative Medizin, UKE
  • Dr. med. Martin Merkel, Asklepios Klinik St. Georg
  • Dr. rer. nat. Johannes Herkel, Zentrum für Innere Medizin, UKE
  • Prof. Dr. med. Franz Rinninger, Zentrum für Innere Medizin, UKE
  • Prof. Dr. Paul Saftig, Institut für Biochemie, Universität Kiel

Internationale Kooperationen

  • Dr. Thomas Grewal, University of New South Wales, Sydney, Australien
  • Prof. Carlos Enrich, Universität Barcelona, Spain
  • Prof. Gunilla Olivecrona, Universität Umea, Schweden
  • Prof. Philippa Talmud, Royal free and University College Medical School London, Great Britain

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Publikationen

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Vor

CD38 downregulation modulates NAD+ and NADP(H) levels in thermogenic adipose tissues
Benzi A, Sturla L, Heine M, Fischer A, Spinelli S, Magnone M, Sociali G, Parodi A, Fenoglio D, Emionite L, Koch-Nolte F, Mittrücker H, Guse A, De Flora A, Zocchi E, Heeren J, Bruzzone S
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Nanoparticle-mediated targeting of autoantigen peptide to cross-presenting liver sinusoidal endothelial cells protects from CD8 T-cell-driven autoimmune cholangitis
Carambia A, Gottwick C, Schwinge D, Stein S, Digigow R, Şeleci M, Mungalpara D, Heine M, Schuran F, Corban C, Lohse A, Schramm C, Heeren J, Herkel J
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Comment on “Mice Lacking the Purinergic Receptor P2X5 Exhibit Defective Inflammasome Activation and Early Susceptibility to Listeria monocytogenes”
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TFEB-deficiency attenuates mitochondrial degradation upon brown adipose tissue whitening at thermoneutrality
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Endogenous Fatty Acid Synthesis Drives Brown Adipose Tissue Involution
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Aryl Hydrocarbon Receptor Activity in Hepatocytes Sensitizes to Hyperacute Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity in Mice
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Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling
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Brown adipose tissue lipoprotein and glucose disposal is not determined by thermogenesis in uncoupling protein 1-deficient mice
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Alterations of the bile microbiome in primary sclerosing cholangitis
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Annexin A6 modulates TBC1D15/Rab7/StARD3 axis to control endosomal cholesterol export in NPC1 cells
Meneses-Salas E, García-Melero A, Kanerva K, Blanco-Muñoz P, Morales-Paytuvi F, Bonjoch J, Casas J, Egert A, Beevi S, Jose J, Llorente-Cortés V, Rye K, Heeren J, Lu A, Pol A, Tebar F, Ikonen E, Grewal T, Enrich C, Rentero C
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Inulin Supplementation Disturbs Hepatic Cholesterol and Bile Acid Metabolism Independent from Housing Temperature
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The P2X7 ion channel is dispensable for energy and metabolic homeostasis of white and brown adipose tissues
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Intact innervation is essential for diet-induced recruitment of brown adipose tissue
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The Apolipoprotein M/S1P Axis Controls Triglyceride Metabolism and Brown Fat Activity
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Naturally Occurring Variants in LRP1 (Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1) Affect HDL (High-Density Lipoprotein) Metabolism Through ABCA1 (ATP-Binding Cassette A1) and SR-B1 (Scavenger Receptor Class B Type 1) in Humans
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LincRNA H19 protects from dietary obesity by constraining expression of monoallelic genes in brown fat
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Dietary protein restriction reduces circulating VLDL triglyceride levels via CREBH-APOA5-dependent and -independent mechanisms
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Thermogenic adipocytes promote HDL turnover and reverse cholesterol transport
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Metabolic Circuit Involving Free Fatty Acids, microRNA 122, and Triglyceride Synthesis in Liver and Muscle Tissues
Chai C, Rivkin M, Berkovits L, Simerzin A, Zorde-Khvalevsky E, Rosenberg N, Klein S, Yaish D, Durst R, Shpitzen S, Udi S, Tam J, Heeren J, Worthmann A, Schramm C, Kluwe J, Ravid R, Hornstein E, Giladi H, Galun E
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Cold-Induced Brown Adipose Tissue Activity Alters Plasma Fatty Acids and Improves Glucose Metabolism in Men
Iwen K, Backhaus J, Cassens M, Waltl M, Hedesan O, Merkel M, Heeren J, Sina C, Rademacher L, Windjäger A, Haug A, Kiefer F, Lehnert H, Schmid S
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Quantitative and qualitative estimation of atherosclerotic plaque burden in vivo at 7T MRI using Gadospin F in comparison to en face preparation evaluated in ApoE KO mice
Jung C, Christiansen S, Kaul M, Koziolek E, Reimer R, Heeren J, Adam G, Heine M, Ittrich H
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Disruption of the vacuolar-type H-ATPase complex in liver causes MTORC1-independent accumulation of autophagic vacuoles and lysosomes
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The TREM2-APOE Pathway Drives the Transcriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia in Neurodegenerative Diseases
Krasemann S, Madore C, Cialic R, Baufeld C, Calcagno N, El Fatimy R, Beckers L, O'Loughlin E, Xu Y, Fanek Z, Greco D, Smith S, Tweet G, Humulock Z, Zrzavy T, Conde-Sanroman P, Gacias M, Weng Z, Chen H, Tjon E, Mazaheri F, Hartmann K, Madi A, Ulrich J, Glatzel M, Worthmann A, Heeren J, Budnik B, Lemere C, Ikezu T, Heppner F, Litvak V, Holtzman D, Lassmann H, Weiner H, Ochando J, Haass C, Butovsky O
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The TMAO-Producing Enzyme Flavin-Containing Monooxygenase 3 Regulates Obesity and the Beiging of White Adipose Tissue
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The TMAO-Producing Enzyme Flavin-Containing Monooxygenase 3 Regulates Obesity and the Beiging of White Adipose Tissue (vol 19, pg 2451, 2017)
Schugar R, Shih D, Warrier M, Helsley R, Burrows A, Ferguson D, Brown A, Gromovsky A, Heine M, Chatterjee A, Li L, Li X, Wang Z, Willard B, Meng Y, Kim H, Che N, Pan C, Lee R, Crooke R, Graham M, Morton R, Langefeld C, Das S, Rudel L, Zein N, McCullough A, Dasarathy S, Tang W, Erokwu B, Flask C, Laakso M, Civelek M, Naga Prasad S, Heeren J, Lusis A, Hazen S, Brown J
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Cold-induced conversion of cholesterol to bile acids in mice shapes the gut microbiome and promotes adaptive thermogenesis
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Exosomal microRNA miR-92a concentration in serum reflects human brown fat activity
Chen Y, Buyel J, Hanssen M, Siegel F, Pan R, Naumann J, Schell M, van der Lans A, Schlein C, Froehlich H, Heeren J, Virtanen K, van Marken Lichtenbelt W, Pfeifer A
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Novel Mouse Models of Methylmalonic Aciduria Recapitulate Phenotypic Traits with a Genetic Dosage Effect
Forny P, Schumann A, Mustedanagic M, Mathis D, Wulf M, Naegele N, Langhans C, Zhakupova A, Heeren J, Scheja L, Fingerhut R, Peters H, Hornemann T, Thony B, Koelker S, Burda P, Froese D, Devuyst O, Baumgartner M
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Investigation of the anti-obesity effect of Pueraria montana var. lobata
Houriet J, Buhlmann E, Rudigier C, Kiehlmann E, Radtke J, Heeren J, Friedemann T, Schröder S, Wolfrum C, Wolfender J
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Quantitative Activity Measurements of Brown Adipose Tissue at 7 T Magnetic Resonance Imaging After Application of Triglyceride-Rich Lipoprotein 59Fe-Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticle: Intravenous Versus Intraperitoneal Approach
Jung C, Heine M, Freund B, Reimer R, Koziolek E, Kaul M, Kording F, Schumacher U, Weller H, Nielsen P, Adam G, Heeren J, Ittrich H
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Attenuated viral hepatitis in Trem1-/- mice is associated with reduced inflammatory activity of neutrophils
Kozik J, Trautmann T, Carambia A, Preti M, Lütgehetmann M, Krech T, Wiegard C, Heeren J, Herkel J
SCI REP-UK. 2016;6:28556.

Endocannabinoid regulation in white and brown adipose tissue following thermogenic activation
Krott L, Piscitelli F, Heine M, Borrino S, Scheja L, Silvestri C, Heeren J, Di Marzo V
J LIPID RES. 2016;57(3):464-73.

Dicer1-miR-328-Bace1 signalling controls brown adipose tissue differentiation and function
Oliverio M, Schmidt E, Mauer J, Baitzel C, Hansmeier N, Khani S, Konieczka S, Pradas-Juni M, Brodesser S, Van T, Bartsch D, Brönneke H, Heine M, Hilpert H, Tarcitano E, Garinis G, Frommolt P, Heeren J, Mori M, Brüning J, Kornfeld J
NAT CELL BIOL. 2016;18(3):328-36.

Metabolic interplay between white, beige, brown adipocytes and the liver
Scheja L, Heeren J
J HEPATOL. 2016;64(5):1176-86.

Insulin Regulates Hepatic Triglyceride Secretion and Lipid Content via Signaling in the Brain
Scherer T, Lindtner C, O'Hare J, Hackl M, Zielinski E, Freudenthaler A, Baumgartner-Parzer S, Tödter K, Heeren J, Krššák M, Scheja L, Fürnsinn C, Buettner C
DIABETES. 2016;65(6):1511-20.

Implications of thermogenic adipose tissues for metabolic health
Schlein C, Heeren J
BEST PRACT RES CL EN. 2016;30(4):487-496.

FGF21 Lowers Plasma Triglycerides by Accelerating Lipoprotein Catabolism in White and Brown Adipose Tissues
Schlein C, Talukdar S, Heine M, Fischer A, Krott L, Nilsson S, Brenner M, Heeren J, Scheja L
CELL METAB. 2016;23(3):441-53.

Mitochondrial gene polymorphisms alter hepatic cellular energy metabolism and aggravate diet-induced non-alcoholic steatohepatitis
Schröder T, Kucharczyk D, Bär F, Pagel R, Derer S, Jendrek S, Sünderhauf A, Brethack A, Hirose M, Möller S, Künstner A, Bischof J, Weyers I, Heeren J, Koczan D, Schmid S, Divanovic S, Giles D, Adamski J, Fellermann K, Lehnert H, Köhl J, Ibrahim S, Sina C
CELL METAB. 2016;5(4):283-95.

Utilizing immunoaffinity chromatography (IAC) cross-reactivity in GC-MS/MS exemplified at the measurement of prostaglandin E1 in human plasma using prostaglandin E2-specific IAC columns
Tsikas D, Suchy M, Tödter K, Heeren J, Scheja L
J CHROMATOGR B ANALYT TECHNOL BIOMED LIFE SCI. 2016;1021:101-7.

The distribution and degradation of radiolabeled superparamagnetic iron oxide nanoparticles and quantum dots in mice
Bargheer D, Giemsa A, Freund B, Heine M, Waurisch C, Stachowski G, Hickey S, Eychmüller A, Heeren J, Nielsen P
BEILSTEIN J NANOTECHNOL. 2015;6:111-23.

The fate of a designed protein corona on nanoparticles in vitro and in vivo
Bargheer D, Nielsen J, Gébel G, Heine M, Salmen S, Stauber R, Weller H, Heeren J, Nielsen P
BEILSTEIN J NANOTECHNOL. 2015;6:36-46.

Caloric restriction and intermittent fasting alter hepatic lipid droplet proteome and diacylglycerol species and prevent diabetes in NZO mice
Baumeier C, Kaiser D, Heeren J, Scheja L, John C, Weise C, Eravci M, Lagerpusch M, Schulze G, Joost H, Schwenk R, Schürmann A
Biochim Biophys Acta. 2015;1851(5):566-76.

Brown fat activation reduces hypercholesterolaemia and protects from atherosclerosis development
Berbée J, Boon M, Khedoe P, Bartelt A, Schlein C, Worthmann A, Kooijman S, Hoeke G, Mol I, John C, Jung C, Vazirpanah N, Brouwers L, Gordts P, Esko J, Hiemstra P, Havekes L, Scheja L, Heeren J, Rensen P
NAT COMMUN. 2015;6:6356.

Nanoparticle-based autoantigen delivery to Treg-inducing liver sinusoidal endothelial cells enables control of autoimmunity in mice
Carambia A, Freund B, Schwinge D, Bruns O, Salmen S, Ittrich H, Reimer R, Heine M, Huber S, Waurisch C, Eychmüller A, Wraith D, Korn T, Nielsen P, Weller H, Schramm C, Lüth S, Lohse A, Heeren J, Herkel J
J HEPATOL. 2015;62(6):1349-1356.

ANGPTL4 mediates shuttling of lipid fuel to brown adipose tissue during sustained cold exposure
Dijk W, Heine M, Vergnes L, Boon M, Schaart G, Hesselink M, Reue K, van Marken Lichtenbelt W, Olivecrona G, Rensen P, Heeren J, Kersten S
ELIFE. 2015;4:.

Stimulation of soluble guanylyl cyclase protects against obesity by recruiting brown adipose tissue
Hoffmann L, Etzrodt J, Willkomm L, Sanyal A, Scheja L, Fischer A, Stasch J, Bloch W, Friebe A, Heeren J, Pfeifer A
NAT COMMUN. 2015;6:Art. 7235.

Site-1 protease-activated formation of lysosomal targeting motifs is independent of the lipogenic transcription control
Klünder S, Heeren J, Markmann S, Santer R, Braulke T, Pohl S
J LIPID RES. 2015;56(8):1625-32.

Apolipoprotein E promotes lipid accumulation and differentiation in human adipocytes
Lasrich D, Bartelt A, Grewal T, Heeren J
EXP CELL RES. 2015;337(1):94-102.

Diabetes prevalence in NZO females depends on estrogen action on liver fat content
Lubura M, Hesse D, Krämer M, Hallahan N, Schupp M, Loeffelholz C, Kriebel J, Rudovich N, Pfeiffer A, John C, Scheja L, Heeren J, Koliaki C, Roden M, Schürmann A
AM J PHYSIOL ENDOCRINOL METAB. 2015;309(12):E968-E980.

Lrp1/LDL receptor play critical roles in mannose 6-phosphate-independent lysosomal enzyme targeting
Markmann S, Thelen M, Cornils K, Schweizer M, Brocke-Ahmadinejad N, Willnow T, Heeren J, Gieselmann V, Braulke T, Kollmann K
TRAFFIC. 2015.

Genetic Dissection of Tissue-Specific Apolipoprotein E Function for Hypercholesterolemia and Diet-Induced Obesity
Wagner T, Bartelt A, Schlein C, Heeren J
PLOS ONE. 2015;10(12):e0145102.

Homozygosity for a partial deletion of apoprotein A-V signal peptide results in intracellular missorting of the protein and chylomicronemia in a breast-fed infant
Albers K, Schlein C, Wenner K, Lohse P, Bartelt A, Heeren J, Santer R, Merkel M
ATHEROSCLEROSIS. 2014;233(1):97-103.

Hepatic lipase is expressed by osteoblasts and modulates bone remodeling in obesity
Bartelt A, Beil T, Müller B, Koehne T, Yorgan T, Heine M, Yilmaz T, Ruether W, Heeren J, Schinke T, Niemeier A
BONE. 2014;62:90-98.

Adipose tissue browning and metabolic health
Bartelt A, Heeren J
NAT REV ENDOCRINOL. 2014;10(1):24-36.

TGF-β-dependent induction of CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ Tregs by liver sinusoidal endothelial cells
Carambia A, Freund B, Schwinge D, Heine M, Laschtowitz A, Huber S, Wraith D, Korn T, Schramm C, Lohse A, Heeren J, Herkel J
J HEPATOL. 2014;61(3):594-9.

Dichloroacetate prevents restenosis in preclinical animal models of vessel injury
Deuse T, Hua X, Wang D, Maegdefessel L, Heeren J, Scheja L, Bolaños J, Rakovic A, Spin J, Stubbendorff M, Ikeno F, Länger F, Zeller T, Schulte-Uentrop L, Stoehr A, Itagaki R, Haddad F, Eschenhagen T, Blankenberg S, Kiefmann R, Reichenspurner H, Velden J, Klein C, Yeung A, Robbins R, Tsao P, Schrepfer S
NATURE. 2014;509(7502):641-4.

Selectins mediate small cell lung cancer systemic metastasis
Heidemann F, Schildt A, Schmid K, Bruns O, Riecken K, Jung C, Ittrich H, Wicklein D, Reimer R, Fehse B, Heeren J, Lüers G, Schumacher U, Heine M
PLOS ONE. 2014;9(4):e92327.

The cell-type specific uptake of polymer-coated or micelle-embedded QDs and SPIOs does not provoke an acute pro-inflammatory response in the liver
Heine M, Bartelt A, Bruns O, Bargheer D, Giemsa A, Freund B, Scheja L, Waurisch C, Eychmüller A, Reimer R, Weller H, Nielsen P, Heeren J
BEILSTEIN J NANOTECHNOL. 2014;5:1432-1440.

A liquid chromatography-tandem mass spectrometry-based method for the simultaneous determination of hydroxy sterols and bile acids
John C, Werner P, Worthmann A, Wegner K, Tödter K, Scheja L, Rohn S, Heeren J, Fischer M
J CHROMATOGR A. 2014;1371:184-195.

Intraperitoneal Injection Improves the Uptake of Nanoparticle-Labeled High-Density Lipoprotein to Atherosclerotic Plaques Compared With Intravenous Injection: A Multimodal Imaging Study in ApoE Knockout Mice
Jung C, Kaul M, Bruns O, Dučić T, Freund B, Heine M, Reimer R, Meents A, Salmen S, Weller H, Nielsen P, Adam G, Heeren J, Ittrich H
CIRC-CARDIOVASC IMAG. 2014;7(2):303-11.

Binding of hepatitis B virus to its cellular receptor alters the expression profile of genes of bile acid metabolism
Oehler N, Volz T, Bhadra O, Kah J, Allweiss L, Giersch K, Bierwolf J, Riecken K, Pollok J, Lohse A, Fehse B, Petersen J, Urban S, Lütgehetmann M, Heeren J, Dandri M
HEPATOLOGY. 2014.

Cholesterol Regulates Syntaxin 6 Trafficking at trans-Golgi Network Endosomal Boundaries
Reverter M, Rentero C, Garcia-Melero A, Hoque M, Vilà de Muga S, Alvarez-Guaita A, Conway J, Wood P, Cairns R, Lykopoulou L, Grinberg D, Vilageliu L, Bosch M, Heeren J, Blasi J, Timpson P, Pol A, Tebar F, Murray R, Grewal T, Enrich C
CELL REP. 2014;7(3):883-897.

High density lipoprotein metabolism in low density lipoprotein receptor-deficient mice
Rinninger F, Heine M, Singaraja R, Hayden M, Brundert M, Ramakrishnan R, Heeren J
J LIPID RES. 2014;55(9):1914-1924.

Synthesis of radioactively labelled CdSe/CdS/ZnS quantum dots for in vivo experiments
Stachowski G, Bauer C, Waurisch C, Bargheer D, Nielsen P, Heeren J, Hickey S, Eychmüller A
BEILSTEIN J NANOTECHNOL. 2014;5:2383-2387.

Effects of adipocyte lipoprotein lipase on de novo lipogenesis and white adipose tissue browning
Bartelt A, John C, Cherradi M, Niemeier A, Tödter K, Heeren J, Scheja L
BBA-MOL CELL BIOL L. 2013;1831(5):934-42.

The pro-neurotrophin receptor sortilin is a major neuronal apolipoprotein E receptor for catabolism of amyloid-β peptide in the brain
Carlo A, Gustafsen C, Mastrobuoni G, Nielsen M, Burgert T, Hartl D, Rohe M, Nykjaer A, Herz J, Heeren J, Kempa S, Petersen C, Willnow T
J NEUROSCI. 2013;33(1):358-70.

Pharmacological characterization of 1-nitrosocyclohexyl acetate, a long-acting nitroxyl donor that shows vasorelaxant and antiaggregatory effects
Donzelli S, Fischer G, King B, Niemann C, DuMond J, Heeren J, Wieboldt H, Baldus S, Gerloff C, Eschenhagen T, Carrier L, Böger R, Espey M
J PHARMACOL EXP THER. 2013;344(2):339-47.

De novo lipogenesis in human fat and liver is linked to ChREBP-β and metabolic health
Eissing L, Scherer T, Tödter K, Knippschild U, Greve J, Buurman W, Pinnschmidt H, Rensen S, Wolf A, Bartelt A, Heeren J, Buettner C, Scheja L
NAT COMMUN. 2013;4:1528.

Novel aspects of brown adipose tissue biology
Heeren J, Münzberg H
ENDOCRIN METAB CLIN. 2013;42(1):89-107.

TNFα-mediated liver destruction by Kupffer cells and Ly6Chi monocytes during Entamoeba histolytica infection
Helk E, Bernin H, Ernst T, Ittrich H, Jacobs T, Heeren J, Tacke F, Tannich E, Lotter H
PLOS PATHOG. 2013;9(1):e1003096.

Obesity-induced overexpression of miR-802 impairs glucose metabolism through silencing of Hnf1b
Kornfeld J, Baitzel C, Könner A, Nicholls H, Vogt M, Herrmanns K, Scheja L, Haumaitre C, Wolf A, Knippschild U, Seibler J, Cereghini S, Heeren J, Stoffel M, Brüning J
NATURE. 2013;494(7435):111-5.

Inhibition of mitogen-activated protein kinase Erk1/2 promotes protein degradation of ATP binding cassette transporters A1 and G1 in CHO and HuH7 cells
Mulay V, Wood P, Manetsch M, Darabi M, Cairns R, Hoque M, Chan K, Reverter M, Alvarez-Guaita A, Rye K, Rentero C, Heeren J, Enrich C, Grewal T
PLOS ONE. 2013;8(4):e62667.

Increased expression of transthyretin in leptin-deficient ob/ob mice is not causative for their major phenotypic abnormalities.
Rendenbach C, Ganswindt S, Seitz S, Barvencik F, Hübner A, Baranowsky A, Streichert T, Niemeier A, Heeren J, Amling M, Bartelt A, Schinke T
J NEUROENDOCRINOL. 2013;25(1):14-22.

The holy grail of metabolic disease: brown adipose tissue.
Bartelt A, Heeren J
CURR OPIN LIPIDOL. 2012;23(3):190-195.

A new, powerful player in lipoprotein metabolism: brown adipose tissue.
Bartelt A, Merkel M, Heeren J
J MOL MED. 2012;90(8):887-893.

A simple and widely applicable method to 59Fe-radiolabel monodisperse superparamagnetic iron oxide nanoparticles for in vivo quantification studies.
Freund B, Tromsdorf U, Bruns O, Heine M, Giemsa A, Bartelt A, Salmen S, Raabe N, Heeren J, Ittrich H, Reimer R, Hohenberg H, Schumacher U, Weller H, Nielsen P
ACS NANO. 2012;6(8):7318-7325.

Impaired LDL receptor-related protein 1 translocation correlates with improved dyslipidemia and atherosclerosis in apoE-deficient mice.
Gordts P, Bartelt A, Nilsson S, Annaert W, Christoffersen C, Nielsen L, Heeren J, Roebroek A
PLOS ONE. 2012;7(6):38330.

Nanocrystals, a new tool to study lipoprotein metabolism and atherosclerosis.
Heeren J, Bruns O
CURR PHARM BIOTECHNO. 2012;13(2):365-372.

The GTPase ARFRP1 controls the lipidation of chylomicrons in the Golgi of the intestinal epithelium.
Jaschke A, Chung B, Hesse D, Kluge R, Zahn C, Moser M, Petzke K, Brigelius-Flohé R, Puchkov D, Koepsell H, Heeren J, Joost H, Schürmann A
HUM MOL GENET. 2012;21(14):3128-3142.

Low density lipoprotein receptor-related protein 1 dependent endosomal trapping and recycling of apolipoprotein E.
Laatsch A, Panteli M, Sornsakrin M, Hoffzimmer B, Grewal T, Heeren J
PLOS ONE. 2012;7(1):29385.

Mannose 6 dephosphorylation of lysosomal proteins mediated by acid phosphatases Acp2 and Acp5.
Makrypidi G, Damme M, Müller-Loennies S, Trusch M, Schmidt B, Schlüter H, Heeren J, Lübke T, Saftig P, Braulke T
MOL CELL BIOL. 2012;32(4):774-782.

The role of apolipoprotein E in bone metabolism.
Niemeier A, Schinke T, Heeren J, Amling M
BONE. 2012;50(2):518-524.

Triacylglycerol-rich lipoproteins protect lipoprotein lipase from inactivation by ANGPTL3 and ANGPTL4.
Nilsson S, Anderson F, Ericsson M, Larsson M, Makoveichuk E, Lookene A, Heeren J, Olivecrona G
Biochim Biophys Acta. 2012;1821(10):1370-1378.

The 5-phosphatase OCRL mediates retrograde transport of the mannose 6-phosphate receptor by regulating a Rac1-cofilin signalling module.
van Rahden V, Brand K, Najm J, Heeren J, Heeren J, Braulke T, Kutsche K, Kutsche K
HUM MOL GENET. 2012;21(23):5019-5038.

Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance.
Bartelt A, Bruns O, Reimer R, Hohenberg H, Ittrich H, Peldschus K, Kaul M, Tromsdorf U, Weller H, Waurisch C, Eychmüller A, Gordts P, Rinninger F, Brügelmann K, Freund B, Nielsen P, Merkel M, Heeren J
NAT MED. 2011;17(2):200-205.

Altered endocannabinoid signalling after a high-fat diet in Apoe(-/-) mice: relevance to adipose tissue inflammation, hepatic steatosis and insulin resistance.
Bartelt A, Orlando P, Mele C, Ligresti A, Tödter K, Scheja L, Heeren J, Di Marzo V
Diabetologia. 2011;54(11):2900-2910.

Scavenger receptor CD36 mediates uptake of high density lipoproteins in mice and by cultured cells.
Brundert M, Heeren J, Merkel M, Carambia A, Herkel J, Groitl P, Dobner T, Ramakrishnan R, Moore K, Rinninger F
J LIPID RES. 2011;52(4):745-758.

PML isoforms I and II participate in PML-dependent restriction of HSV-1 replication.
Cuchet D, Sykes A, Nicolas A, Orr A, Murray J, Sirma H, Heeren J, Bartelt A, Everett R
J CELL SCI. 2011;124(2):280-291.

[Energy, brown adipose tissue, obesity].
Merkel M, Heeren J
DEUT MED WOCHENSCHR. 2011;136(11):548-550.

Apolipoprotein A-V; a potent triglyceride reducer.
Nilsson S, Heeren J, Olivecrona G, Merkel M
ATHEROSCLEROSIS. 2011;219(1):15-21.

Short-term activation of liver X receptors inhibits osteoblasts but long-term activation does not have an impact on murine bone in vivo.
Prawitt J, Beil F, Marshall R, Bartelt A, Rüther W, Heeren J, Amling M, Staels B, Niemeier A
BONE. 2011;48(2):339-346.

Role for LAMP-2 in endosomal cholesterol transport.
Schneede A, Schmidt C, Hölttä-Vuori M, Heeren J, Willenborg M, Blanz J, Domanskyy M, Breiden B, Brodesser S, Landgrebe J, Sandhoff K, Ikonen E, Saftig P, Eskelinen E
J CELL MOL MED. 2011;15(2):280-295.

Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling modulates protein stability and cell surface expression of scavenger receptor SR-BI.
Wood P, Mulay V, Darabi M, Chan K, Heeren J, Pol A, Lambert G, Rye K, Enrich C, Grewal T
J BIOL CHEM. 2011;286(26):23077-23092.

Apolipoprotein E-dependent inverse regulation of vertebral bone and adipose tissue mass in C57Bl/6 mice: modulation by diet-induced obesity.
Bartelt A, Beil F, Schinke T, Röser K, Ruether W, Heeren J, Niemeier A
BONE. 2010;47(4):736-745.

Hypertriglyceridemia in obese subjects: caused by reduced apolipoprotein A5 plasma levels?
Heeren J, Merkel M
ATHEROSCLEROSIS. 2010;212(2):386-387.

Sort1, encoded by the cardiovascular risk locus 1p13.3, is a regulator of hepatic lipoprotein export.
Kjolby M, Andersen O, Breiderhoff T, Fjorback A, Pedersen K, Madsen P, Jansen P, Heeren J, Willnow T, Nykjaer A
CELL METAB. 2010;12(3):213-223.

Phosphorylation of sterol regulatory element-binding protein (SREBP)-1a links growth hormone action to lipid metabolism in hepatocytes.
Kotzka J, Knebel B, Avci H, Jacob S, Nitzgen U, Jockenhovel F, Heeren J, Haas J, Muller-Wieland D
ATHEROSCLEROSIS. 2010;213(1):156-165.

Genetic variation at chromosome 1p13.3 affects sortilin mRNA expression, cellular LDL-uptake and serum LDL levels which translates to the risk of coronary artery disease.
Linsel-Nitschke P, Heeren J, Aherrahrou Z, Bruse P, Gieger C, Illig T, Prokisch H, Heim K, Doering A, Peters A, Meitinger T, Wichmann H, Hinney A, Reinehr T, Roth C, Ortlepp J, Soufi M, Sattler A, Schaefer J, Stark K, Hengstenberg C, Schaefer A, Schreiber S, Kronenberg F, Samani N, Schunkert H, Erdmann J
ATHEROSCLEROSIS. 2010;208(1):183-189.

European Lipoprotein Club: report of the 31st ELC Annual Conference, Tutzing, 8-11 September 2008.
Bernini F, Freeman D, Groen A, Heeren J, Kalopissis A, Kronenberg F, Lindstedt K, Parini P, Schuster G, Anne T, Dij v, Willems K, von Eckardstein A
ATHEROSCLEROSIS. 2009;205(1):41-47.

Real-time magnetic resonance imaging and quantification of lipoprotein metabolism in vivo using nanocrystals.
Bruns O, Ittrich H, Peldschus K, Kaul M, Tromsdorf U, Lauterwasser J, Nikolic M, Mollwitz B, Merkel M, Bigall N, Sapra S, Reimer R, Hohenberg H, Weller H, Eychmüller A, Adam G, Beisiegel U, Heeren J
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Receptor-Mediated Endocytosis and Intracellular Trafficking of Lipoproteins
Heeren J, Beisiegel U
2009. Cellular Lipid Metabolism. Springer Verlag Berlin Heidelberg: 213-237.

Insulin stimulates hepatic low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) to increase postprandial lipoprotein clearance.
Laatsch A, Merkel M, Talmud P, Grewal T, Beisiegel U, Heeren J
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Effects of six APOA5 variants, identified in patients with severe hypertriglyceridemia, on in vitro lipoprotein lipase activity and receptor binding.
Dorfmeister B, Zeng W, Dichlberger A, Nilsson S, Schaap F, Hubacek J, Merkel M, Cooper J, Lookene A, Putt W, Whittall R, Lee P, Lins L, Delsaux N, Nierman M, Kuivenhoven J, Kastelein J, Vrablik M, Olivecrona G, Schneider W, Heeren J, Humphries S, Talmud P
ARTERIOSCL THROM VAS. 2008;28(10):1866-1871.

Duck hepatitis B virus requires cholesterol for endosomal escape during virus entry.
Funk A, Mouna M, Hohenberg H, Heeren J, Reimer R, Lambert C, Prange R, Sirma H
J VIROL. 2008;82(21):10532-10542.

European Lipoprotein Club: Report of the 30th ELC annual conference, Tutzing, 3-6 September 2007.
Hofker M, Bernini F, von Eckardstein A, Freeman D, Heeren J, Karpe F, Kalopissis A, Kronenberg F, Kuipers F, Lindstedt K, Parini P, Schuster G, Dijk v, Willems K
ATHEROSCLEROSIS. 2008;197(1):471-479.

Apoprotein A-V: An important regulator of triglyceride metabolism
Kluger M, Heeren J, Merkel M
J INHERIT METAB DIS. 2008;31(2):281-8.

Uptake of postprandial lipoproteins into bone in vivo: impact on osteoblast function.
Niemeier A, Niedzielska D, Secer R, Schilling A, Merkel M, Enrich C, Rensen P, Heeren J
BONE. 2008;43(2):230-237.

Characterization of lipid metabolism in insulin-sensitive adipocytes differentiated from immortalized human mesenchymal stem cells.
Prawitt J, Niemeier A, Kassem M, Beisiegel U, Heeren J
EXP CELL RES. 2008;314(4):814-824.

Recycling of apolipoprotein E is not associated with cholesterol efflux in neuronal cells.
Rellin L, Heeren J, Beisiegel U
BBA-MOL CELL BIOL L. 2008;1781(5):232-238.

Liver TAG transiently decreases while PL n-3 and n-6 fatty acids are persistently elevated in insulin resistant mice.
Scheja L, Tödter K, Mohr R, Niederfellner G, Michael M, Meissner A, Schoettler A, Pospisil H, Beisiegel U, Heeren J
LIPIDS. 2008;43(11):1039-1051.

Lipoprotein lipase-facilitated uptake of LDL is mediated by the LDL receptor.
Loeffler B, Heeren J, Blaeser M, Radner H, Kayser D, Aydin B, Merkel M
J LIPID RES. 2007;48(2):288-298.

Letzte Aktualisierung aus dem FIS: 11.04.2021 - 00:47 Uhr