Cerebral Vasculitis Research

Die Cerebral Vasculitis Research group (CVR) beschäftigt sich in erster Linie mit der Verbesserung der Diagnostik der Primären Zerebralen Vaskulitis (Primary Angiitis of the central nervous system, PACNS).

Die klinische Symptomatik ist wenig spezifisch. Auch die Untersuchungsbefunde, die im Rahmen der PACNS erhoben werden, sind durch eine geringe Spezifität gekennzeichnet. Die einzige Möglichkeit der Diagnosesicherung liegt in der Hirnbiopsie, welche jedoch häufig falsch-negative Befunde liefert. Hierdurch ergeben sich in der klinischen Praxis neben bioptisch-gesicherten, auch eine große Anzahl an PACNS-verdächtigen Fällen, in denen eine Sicherung der Diagnose nicht möglich ist.

Die Hauptkompetenz unserer Arbeitsgruppe liegt in der Identifizierung neuer Biomarker bei der PACNS aus dem Blut und Nervenwasser (Liquor). Unser langfristiges Ziel ist, eine Reihe an Biomarkern (Biomarker-Panel) zu etablieren, die die Diagnostik der PACNS zukünftig verbessern können und somit vor allem in Patienten mit Verdacht auf eine PACNS die Sicherheit der Diagnose unterstützen. Auch sollen diese Marker dazu dienen, die Aktivität bzw. Akuität der Erkrankung anzuzeigen und auf diese Weise auch den Therapieerfolg zu überprüfen.

Darüber hinaus nehmen wir an dem prospektiven, multizentrischen, internationalen Vaskulitis-Register (German Vasculitis Registry, GeVas) teil und übernehmen hier die führende Koordination im Bereich der ZNS-Vaskulitis. Wir haben zudem eine Datenbank etabliert, die ausschließlich PACNS-Patienten mit histologischer Sicherung einschließt, um zukünftig mehr von Patienten mit gesicherter Diagnose lernen zu können.

  • Projekte
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    Zirkulierende Endothelzellen (CECs)

    Die CECs wurden bereits in vorangegangen Studien als Marker einer Gefäßinnenwand (endothelialen) – Schädigung etabliert. Die Abschilferung der Endothelzellen von der Gefäßwand entweder durch mechanischen Stress oder einer entzündlichen bzw. nicht-entzündlichen Gefäßwandschädigung scheint hierbei der entscheidende Entstehungsmechanismus der im Blut zirkulierenden Endothelzellen zu sein. Die Anzahl der CECs können dann nach Isolierung im Blut bestimmt werden.

    Unsere Studien konnten zeigen, dass CECs potentielle und vielversprechende Biomarker bei der PACNS sind. Es wurden erhöhte CEC-Werte in aktiven PACNS-Patienten nachgewiesen, während die Werte signifikant geringer bei Patienten in Remission und gesunden Kontrollen waren. Diese Ergebnisse wiesen bereits darauf hin, dass die CECs nicht nur als diagnostische Marker, sondern auch als Marker zum Monitoring der Krankheitsaktivität und des Therapieerfolges dienen könnten.
    Unsere Ergebnisse konnten wir daraufhin an einem neuen Patientenkollektiv verifizieren. Eine weitere Studie zeigte, dass sich die CEC-Werte in aktiven PACNS-Patienten von Patienten mit nicht-entzündlichen Gefäßerkrankungen, wie dem Reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndrom (RCVS) und der Moya Moya Erkrankung (MMD), signifikant voneinander unterschieden, mit geringeren Werten bei der RCVS und MMD. Beide sind wichtige Differentialdiagnosen der PACNS. Die CECs können somit auch bei der differentialdiagnostischen Abgrenzung der PACNS behilflich sein (Sensitivität 100%, Spezifität 93%). Derzeit schließen wir mehr Patienten mit einer PACNS, RCVS, MMD und weiteren relevanten Erkrankungen in unsere Studien ein, um die CECs als einen verlässlichen Biomarker bei der PACNS zu etablieren.

    Interleukin 17 (Il-17)

    Ein weiterer potentieller Biomarker für die PACNS ist IL-17. IL-17 ist ein proinflammatorisches Zytokin und ein potenter Mediator in der zellulären Immunität. Es spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese systemischer Vaskulitiden. Wir konnten zeigen, dass IL-17, welches durch CD4+-T -Zellen produziert wird, im Nervenwasser von Patienten mit PACNS erhöht war (Sensitivität 73%, Spezifität 100%). Erhöhte IL-17-Werte fanden sich in aktiven PACNS-Patienten, während Patienten in Remission niedrigere Werte aufwiesen. Somit scheint auch IL-17 ein möglicher diagnostischer, aber auch ein Marker für Krankheitsaktivität bei der PACNS darzustellen. Diese vielversprechenden Ergebnisse werden derzeit an einem größeren Patientenkollektiv verifiziert.

    Endothelial progenitor cells (EPCs)

    Ein weiterer potentieller Biomarker sind die endothelialen Vorläuferzellen (EPCs). Im Gegensatz zu den CECs, scheinen die EPCs eine entscheidende Rolle in der Regeneration von Gefäßwänden zu spielen. Sie stammen von den hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark ab und werden durch verschiedene Faktoren (z.B. vascular endothelial growth factor, VEGF) aus dem Knochenmark mobilisiert. Nachfolgend wandern sie zum Schädigungsort und integrieren in die Gefäßinnenwand (Endothelzellverband), um sich dort zu reifen Endothelzellen zu entwickeln.
    Vorangegangene Studien konnten zeigen, dass die Anzahl der CECs in Patienten mit systemischer Vaskulitis direkt nach Gefäßwandschädigung erhöht war mit nachfolgender Abnahme unter einer erfolgreichen immunsuppressiven Therapie. Einen gegenteiligen Verlauf zeigte sich bei den EPCs. Diese waren erniedrigt zum Zeitpunkt der Gefäßwandschädigung, mit nachfolgender Zunahme im zeitgleichen Verlauf. Ähnliche Ergebnisse konnten in Patienten mit der Kawasaki Erkrankung, akutem Koronarsyndrom und ischämischen Schlaganfall nachgewiesen werden. Derzeit bestimmen wir die EPCs daher auch bei Patienten mit PACNS, um die Studienergebnisse der EPCs bei den systemischen Vaskulitiden auch bei der PACNS zu reproduzieren.

  • Patientendatenbank histologisch gesicherter Patienten mit PACNS

    Aufgrund der hohen Rate an falsch-positiven und auch falsch-negativen PACNS-Fällen haben wir erstmals eine Datenbank etabliert, welche ausschließlich Patienten mit histopathologischem Nachweis einer PACNS einschließt. Diese gibt uns die Möglichkeit, im Rahmen unserer Forschung auf Daten von Patienten mit gesicherter Diagnose zurückzugreifen. Derzeit schließen wir weitere bioptisch gesicherte Patienten aus nationalen und internationalen medizinischen Zentren in diese Datenbank ein.

    Registerstudien

    Da PACNS zu den seltenen Erkrankungen gehört, bieten Registerstudien die einzige Möglichkeit, zusätzliche Erkenntnisse über diese Erkrankung zu gewinnen. Daher nehmen wir an der ersten, prospektiven, internationalen, multizentrischen Registerstudie für vaskulitische Erkrankungen teil (GeVas). Dieses Register schließt sowohl Patienten mit systemischer aber auch Zerebraler Vaskulitis ein. Für den Bereich der Zerebralen Vaskulitis übernehmen wir die leitende Koordination und supervidieren und verwalten den Einschluss der PACNS-Patienten aus allen internationalen Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz.

  • Informationen für Versuchsteilnehmer, Doktoranden/PhD Studenten und interessierte Bewerber

    Wenn Sie gern als Proband/Patient an einer unserer Studien teilnehmen möchten, sich für eine Doktorarbeit in unserer Arbeitsgruppe interessieren oder Interesse an einer Tätigkeit als ärztlicher und wissenschaftlicher Mitarbeiter auf dem Gebiet der Zerebralen Vaskulitis haben, nehmen Sie gern Kontakt mit uns auf.

    t.magnus@uke.de
    m.deb-chatterji@uke.de

  • Schlüsselpublikationen der AG Cerebral Vasculitis Research

    Deb-Chatterji M, Pinnschmidt HO, Duan Y, Haeussler V, Rissiek B, Gerloff C, Thomalla G, Magnus T. Circulating Endothelial Cells as Promising Biomarkers in the Differential Diagnosis of Primary Angiitis of the Central Nervous System. Front Neurol. 2020 Mar 31;11:205.

    Deb-Chatterji M, Schuster S, Haeussler V, Gerloff C, Thomalla G, Magnus T. Primary Angiitis of the Central Nervous System: New Potential Imaging Techniques and Biomarkers in Blood and Cerebrospinal Fluid. Front Neurol. 2019 Jun 6;10:568.

    Thaler C, Kaufmann-Bühler AK, Gansukh T, Gansukh A, Schuster S, Bachmann H, Thomalla G, Magnus T, Matschke J, Fiehler J, Siemonsen S. Neuroradiologic Characteristics of Primary Angiitis of the Central Nervous System According to the Affected Vessel Size. Clin Neuroradiol. 2019 Mar;29(1):37-44.

    Schuster S, Ozga AK, Stellmann JP, Deb-Chatterji M, Häußler V, Matschke J, Gerloff C, Thomalla G, Magnus T. Relapse rates and long-term outcome in primary angiitis of the central nervous system. J Neurol. 2019 Jun;266(6):1481-1489.

    Schuster S, Bachmann H, Thom V, Kaufmann-Buehler AK, Matschke J, Siemonsen S, Glatzel M, Fiehler J, Gerloff C, Magnus T, Thomalla G. Subtypes of primary angiitis of the CNS identified by MRI patterns reflect the size of affected vessels. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Sep;88(9):749-755.

    Thom V, Schmid S, Gelderblom M, Hackbusch R, Kolster M, Schuster S, Thomalla G, Keminer O, Pleß O, Bernreuther C, Glatzel M, Wegscheider K, Gerloff C, Magnus T, Tolosa E. IL-17 production by CSF lymphocytes as a biomarker for cerebral vasculitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Mar 21;3(2):e214.

    Bönstrup M, Ott K, Glatzel M, Magnus T. Frontal lobe dementia syndrome as a first manifestation of primary angiitis of the central nervous system (PACNS). Clin Neurol Neurosurg. 2016 Feb;141:92-4.

    Deb M, Gerdes S, Heeren M, Lambrecht J, Worthmann H, Goldbecker A, Tryc AB, Lovric S, Schulz-Schaeffer W, Brandis A, Dengler R, Weissenborn K, Haubitz M. Circulating endothelial cells as potential diagnostic biomarkers in primary central nervous system vasculitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul;84(7):732-4.

  • Felgenhauer Symposium der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2019

    Werner Otto Stiftung