Forschungsschwerpunkte in der Übersicht

Biomaterialien und Tissue Engineering

  • Das Forschungsspektrum der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Dr. Ralf Smeets ist auf Grundlagenforschung und klinisch orientierte Anwendungsforschung ausgerichtet und stützt sich aktuell auf 3 Hauptpfeiler:

    • Tissue engineering von Knochen, Weichgewebe, Nerven und Hautäquivalente sowie Stammzell-Therapien
    • Erforschung und Weiterentwicklung der Einsatzmöglichkeiten von neuartigen Biomaterialien:
      - Seide (Membranen und Vliese) und Textilien (PDLLA-, PGA-, PVDF-basiert)
      - Keramiken mittels "selective laser melting (SLM)"
      - Magnesium als resorbierbarer Implantatwerkstoff
    • Drug delivery Systeme für Zytokine und Medikamente


    Ein Verlust an Unterhautfettgewebe nach Verbrennungen, im Bereich eingefallener Narben, nach Trauma oder syndromal bedingter Defekte im Gesichtsbereich, lassen sich mit den heute zur Verfügung stehenden Methoden der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie ohne geeignete Weichteilgewebstransplantate nicht befriedigend korrigieren. Als Alternative zu den herkömmlichen Methoden wird deshalb im Rahmen des ersten und dritten Hauptpfeilers unserer Forschungstätigkeiten ein Biohybrid entwickelt, welches auf Seide basiert und in das verschiedene Wachstumsfaktoren integriert wurden. Durch dieses von der DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft) geförderte Projekt soll ein anzüchtbarer Fettgewebsersatz entwickelt werden. Das Verhalten dieses neuartigen bioaktiven Scaffolds (Gerüststruktur) als Trägermaterial für Fettgewebszellen wird im Rahmen des Projektes eingehend untersucht. Die Technik verspricht die Entwicklung von großvolumigen Fettgewebstransplantaten, welche gezielt gezüchtet werden können. Es ist bekannt, dass Seide bzw. das darin enthaltenen Fibroin die Wundheilung nachweislich fördert. Daher wird in einem von der Werner Otto Stiftung geförderten Projekt eine Seidenmembran zur Heilungsverbesserung großer, offener Wunden im Sinne eines Hautersatzes erforscht. Weiterhin wird in einem vom BMWi (Bundesministerium für Wirtschaft und Energie) geförderten Projekt mit dem Titel "In vitro- und in vivo-Untersuchungen an Seidengel-Stammzell-Suspensionen" an der Möglichkeit einer Stammzell-Therapie zur Behandlung der Osteoarthritis des Kiefergelenks geforscht.

    Neben der Erforschung der hochinteressanten Möglichkeiten des Tissue Engineering und der Stammzell-Therapien beschäftigt sich unsere Klinik mit der Herstellung von patientenspezifischen Implantaten. Die derzeitige operative Versorgung von Brüchen des Gesichtsschädels erfolgt unter Einsatz von Metallplatten, die aus einer Titanlegierung bestehen und in einigen Fällen nach einem bestimmten Zeitraum wieder entfernt werden müssen. Daher sind biodegradierbare, patientenspezifische Knochenimplantate wünschenswert, die sich nach einiger Zeit im Körper auflösen. In einem vom BMBF geförderten Verbundprojekt entwickeln wir in Kooperation mit der RWTH Aachen und der Firma Meotec diese neuartige Technologie, die Magnesium als Implantatwerkstoff nutzbar macht. Magnesium, als körpereigener Bestandteil, erfüllt aufgrund seiner uneingeschränkten Biokompatibilität und knochenähnlichen Festigkeit wichtige Anforderungen eines Implantatwerkstoffs. Die klinische Anwendbarkeit war bisher durch einen vorzeitigen Funktionsverlust aufgrund frühzeitiger Resorption im feuchten Milieu des Körpers und durch Blasenbildung im Rahmen der Freisetzung von Wasserstoffgas limitiert. Durch spezielle Oberflächenmodifikationen und Makrostrukturierungen soll das Degradations- und Einwachsverhalten optimiert werden und eine gleichmäßige Auflösung erreicht werden.

    Weiterhin wird derzeit in einem vom BMWi geförderten Projekt mit dem Titel "Festigkeits- und Biokompatibilitätsuntersuchungen an einer Kollagenmembran mit resorbierbarer Magnesium-Stütz-Struktur" in Kooperation mit der Firma Botiss an der Entwicklung einer resorbierbaren Barrieremembran gearbeitet. Durch diese Membran könnten Revisionsoperationen entfallen, die derzeit zur Entfernung herkömmlicher Titan-verstärkter Membranen nötig sind. Auch ein neuartiges Verfahren zur Laser-gestützten Herstellung von Scaffolds und virtuell entworfenen Implantaten ("selective laser melting") ist Gegenstand unserer Forschungsaktivitäten.

Bildgebende Verfahren und Navigation

  • Zur weiteren Verbesserung der für das Fachgebiet Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie sehr wichtigen bildgebenden Verfahren und der damit verbundenen intraoperativen Navigation beschäftigt sich unsere Klinik in Zusammenarbeit mit der Firma Brainlab (Feldkirchen, Deutschland) mit der Entwicklung einer dynamischen Weichteilnavigation.

    Aktuelle Verfahren der intraoperativen Navigation weisen als Schwachpunkt eine im Verlauf der Operation zunehmende Ungenauigkeit auf, welche auf Veränderungen der Weichgewebe (z.B. durch Schwellung) und durch die Operation an sich zurückzuführen ist. Zudem können Strukturen im Weichgewebe, die z.B. im Halsbereich während der Operation aufgesucht werden müssen, durch die Bewegung des Patienten nicht sicher durch die Navigationsinstrumente identifiziert werden, da die Weichgewebe in einer nur schwer vorhersagbaren und schwer berechenbaren Art und Weise bei Bewegung verformt werden.

    Das Ziel unserer Forschung ist es, die Anwendbarkeit einer elastischen Fusion von CT- und MRT-Daten im Bereich der zervikalen Wirbelsäule insbesondere in Hinblick auf die erreichbare Genauigkeit zu überprüfen. Dazu wurde von unserem Kooperationspartner (Brainlab AG, Feldkirchen, Deutschland) ein Algorithmus entwickelt, der eine nichtlineare Transformation der Datensätze so durchführt, dass eine optimale Überlagerung von CT- und MRT-Daten, d.h. eine elastische Fusion, erreicht wird. Dieses Verfahren soll im Hinblick auf die korrekte Überlagerung der knöchernen und weichgewebigen Strukturen untersucht werden. Damit kann die Verwendbarkeit der Fusionsmethode für die Planung und Durchführung von Operationen direkt an, oder in der Nähe von knöchernen Strukturen (z.B. Stabilisierungen der Wirbelsäule, Degenerationen bzw. Läsionen an Bandscheiben sowie Tumoren, Weichteilläsionen im Halsbereich) analysiert werden. Die Überlagerung der Knochenstrukturen kann dabei gut mit einer Wirbel-für-Wirbel angewandten rigiden Fusion abgeglichen werden. Durch den Abgleich mit dieser Fusion kann vermieden werden, dass die Auswertung unmittelbar von der manuellen Definition anatomischer Landmarken abhängt, die naturgemäß eine bedingte Reproduzierbarkeit in Form von intra- und inter-individueller Variabilität aufweisen würde.

    Als weiteres wissenschaftliches Tätigkeitsfeld wird die Erprobung und Weiterentwicklung neuer Operationstechniken verfolgt. Zur Rekonstruktion größerer Defekte im Gesichtsbereich, die z.B. durch Tumoren, Verbrennungen, Syndrome oder Verletzungen entstanden sein können, bieten Firmen mittlerweile eine Technik zur präoperativen Planung dieser aufwendigen Operationen an. Um unseren Patienten ein bestmögliches ästhetisches und funktionelles Ergebnis ermöglichen zu können, konnte die virtuelle Planung bei uns als Standardverfahren etabliert werden. Zur weiteren Verbesserung dieser Technologie wird an unserer Klinik aktuell eine umfangreiche Studie durchgeführt, die das Ziel hat, das Operationsergebnis unserer Patienten weiter zu verbessern.

Biomechanik und Osteosynthese

  • Ein weiterer Forschungsschwerpunkt unserer Klinik ist der Bereich der Biomechanik und Osteosynthese, der sowohl in der Versorgung von Knochenbrüchen als auch in der Wiederherstellungschirurgie bei notwendiger Rekonstruktion knöcherner Defekte im Gesichtsbereich eine wichtige Rolle spielt. Dabei kommen heutzutage in der Regel Osteosynthesesysteme mit Schrauben und Platten aus Titan zum Einsatz. Damit ist eine ausreichende Stabilisierung auch in Bereichen mit sehr hoher Belastung, wie z.B. im Unterkiefer möglich. Nachteil an einer Versorgung mit Titan ist jedoch, dass dieses vom Körper nicht resorbiert werden kann und in einigen Fällen wieder entfernt werden muss. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn Patienten ein Fremdkörpergefühl beklagen oder Wundheilungsstörungen aufgetreten sind. Zudem kann das eingebrachte titanhaltige Osteosynthesematerial bildgebende Verfahren wie CT oder MRT stören, sodass die Diagnostik bei Folgeuntersuchungen eingeschränkt sein kann.

    Daher sind biodegradierbare Plattensysteme, die sich nach einiger Zeit im Körper auflösen und somit ein Entfernen unnötig machen, seit einigen Jahren Gegenstand intensiver Forschung. In mehreren Forschungsprojekten beschäftigen wir uns daher mit der Erprobung alternativer Osteosynthesematerialien, die zukünftig Titan als Standard ablösen könnten.

    Neben der experimentellen Untersuchung resorbierbarer Materialien liegt ein Schwerpunkt unserer Forschung in der Überprüfung der mechanischen Eigenschaften resorbierbarer und nicht resorbierbarer Osteosynthesematerialien. In einer Kooperation mit dem Institut für Biomechanik (BIM) der Technischen Universität Hamburg-Harburg (TUHH) werden Dauerbelastungsversuche an verschiedenen Konzepten, die in der rekonstruktiven Chirurgie zum Einsatz kommen oder in Zukunft kommen könnten, durchgeführt. Die Erprobung von Osteosynthesematerialien im Labor ist dabei vor einem möglichen Einsatz solcher Materialien am Menschen essentiell.

    Eine weitere Säule dieses Forschungszweigs besteht in der Untersuchung biomechanischer Veränderungen, die beispielsweise durch die Entnahme von körpereigenen Transplantaten zur Rekonstruktion von Gesichtsdefekten auftreten können. Dabei kooperieren wir unter anderem mit dem Institut für Osteologie und Biomechanik des UKE. Forschungsergebnisse dieses Projektes wurden in den vergangenen Jahren in renommierten Fachzeitschriften veröffentlicht. Aktuell erarbeiten wir neuartige operative und perioperative Konzepte, um die Anatomie nach Transplantatentnahme an der Entnahmestelle möglichst originalgetreu und funktionsgerecht wiederherzustellen und unsere Patienten so zukünftig noch besser versorgen zu können.

Dentale Implantologie und augmentative Verfahren

  • Als weitere Säule der Forschung wird die Weiterentwicklung von dentalen Implantaten vorangetrieben:

    • neuartige Oberflächenmodifikationen zur Verbesserung der Osseointegration
    • antibakterielle Implantatoberflächen
    • Funktionalisierung von Implantatoberflächen
    • Entwicklung einer neuartigen funktionalisierten GBR/GTR-Membran
    • Entwicklung eines neuartigen BioBoneExpanders

    Ein ausreichendes Knochenangebot ist die Grundvoraussetzung, um ein Implantat sicher einzubringen. Sollte kein zufriedenstellendes Knochenangebot vorhanden sein, stehen unterschiedliche Augmentationsverfahren zur Verfügung. Jede Methoden weist dabei spezifische Vor- und Nachteile auf.

    Kleinere Defekte können mit künstlichem Knochenersatzmaterial gefüllt werden. Nachteilig ist dabei, dass diese Materialien vom Körper teilweise wieder abgebaut werden. Weiterhin kann von verschieden Stellen des menschlichen Körpers Knochen entnommen und in den Kieferdefekt eingebracht werden. Mit körpereigenem Knochen können größere Defizite qualitativ hochwertig wieder aufgebaut werden. Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht jedoch in der zusätzlichen Wunde der Knochenentnahmestelle. Körpereigener Knochen kann von anderen Bereichen des Kiefers oder z.B. vom Becken entnommen werden.

    Die oben aufgeführten Forschungsprojekte der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie beschäftigen sich mit einer Verbesserung der knöchernen Einheilung dentaler Implantate.

    Die Modifikation von Implantatoberflächen stellt einen wichtigen Forschungsschwerpunkt unserer Klinik dar. Es wird danach gestrebt, eine schnellere und bessere Haftung der Knochenzellen am Implantat zu erreichen. Dies kann durch eine Vergrößerung der Implantatoberfläche oder durch eine spezielle Oberflächenmodifikation erfolgen. Außerdem können bestehende Implantatoberflächen durch die Behandlung beispielsweise mit Plasma oder UV-Licht derart beeinflusst werden, dass eine schnellere Einheilung in den Knochen erfolgt.

    Unsere Klinik erforscht zudem die Periimplantitis. Darunter wird die Entzündung von Schleimhaut und Knochen nach erfolgreicher Implantateinheilung verstanden. Die Mundhöhle ist von einer Vielzahl an Bakterien besiedelt. Bestimmte Bakterienarten sind in besonderem Maße für die Periimplantitis verantwortlich. Ein von uns erforschter Ansatz solchen Entzündungsprozessen vorzubeugen, ist die Herstellung spezieller Implantatoberflächen, die antibakterielle Substanzen freisetzen. Weiterhin ist die Untersuchung und Verbesserung der Einheilvorgänge des transplantierten Fremd- oder Eigenknochens interessant.

    Als Alternative zu den aufbauenden Methoden im Bereich der Kiefer, wird in einem Forschungsprojekt ein sogenannter BioBoneExpander erforscht, welcher das Potential besitzt, in bestimmten Situation komplett auf eine Knochentransplantation im Kieferbereich verzichten zu können.

Tumorforschung

  • Das Plattenepithelkarzinom des Mund- und Rachenraumes ist der häufigste bösartige Tumor im Kopf-Halsbereich und steht daher auch im Fokus der onkologischen Forschung der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie.

    Biobank und Biomarker
    Aussagekräftige Biomarker könnten zur individuellen tumorspezifischen Entscheidung von Therapien beitragen und eine Kontrolle des Therapieerfolges ermöglichen. Die wichtigste Voraussetzung für die Biomarkerforschung ist eine sogenannte Biobank. Darunter versteht man ein Archiv mit Tumorgewebe, Blut, Speichel und anderen Gewebeproben, die mit umfangreichen klinischen Daten verbunden sind. Basierend auf einer solchen Biobank, konnte in einer Studie bereits eine signifikante Korrelation von zirkulierenden Tumorzellen mit diversen klinischen Parametern gezeigt werden. Laufende Studien untersuchen weitere Biomarker. Vor allem genetische Veränderungen werden im Zusammenhang mit klinischen Verläufen und durchgeführten Therapien betrachtet.

    Eine besonders wertvolle Ressource unserer KIinik ist ein Tissue-microarray (TMA) aus aktuell über 200 Proben von oralen Plattenepithelkarzinomen, die mit umfassenden klinischen Daten, u.a. zu Tumoreigenschaften und Gesamtüberleben der Patienten über einen Zeitraum von über 10 Jahren hinterlegt sind. Dieser TMA wird kontinuierlich erweitert. Der Vorteil eines solchen Arrays ist es, bestimmte genetische Veränderungen mit einer Untersuchung in allen diesen Tumorproben erfassen zu können. Mit Hilfe dieser Untersuchungsmethode konnten wir Gene und Genregionen identifizieren, die in unserem Gesamtkollektiv häufig Änderungen zeigten. Solche Änderungen können als Biomarker zum Verständnis der Krankheitsentstehung beitragen und wichtige Information für die Therapie liefern.

    Optimierung der Behandlung
    Unsere umfangreichen und gut dokumentierten klinischen Daten ermöglichen retrospektive Auswertungsstudien, die wertvolle Information zur Verbesserung der Behandlung der Tumorpatienten liefern. Beispielweise konnte eine unserer neuesten Studien zeigen, dass die sofortige Kieferrekonstruktion in der gleichen Sitzung mit der Tumorentfernung das Risiko eines lokalen Tumorrezidivs nicht erhöht. Konventionell wird nach einer Tumoroperation die Wunde zuerst geschlossen und die Rekonstruktion des Kiefers erfolgt erst später in einer zweiten Operation. Das bringt aber eine deutlich höhere Belastung für den Patienten mit sich und ist darüber hinaus mit höheren Kosten verbunden. Ergebnisse unserer Studie eröffnen eine neue Perspektive für eine verbesserte Behandlung.

    Methode zur Medikamententestung
    Tumormedikamente (Zytostatika) wirken auch auf gesunde Zellen toxisch. Daher ist die Wirkung eines Medikamentes auf gesunde Zellen auch ein wichtiger Aspekt, der untersucht werden soll. Eine Labortestung wäre wünschenswert, um im Vorfeld abschätzen zu können, welche Medikamentendosis für den jeweiligen Patienten die effektivste für die Behandlung unter gleichzeitiger Schonung der gesunden Zellen ist. Dafür entwickeln wir eine innovative Methode, um Tumorzellen und gesunde Zellen gleichzeitig und spezifisch in einer Probe zu quantifizieren. Die Basis hierfür stellt eine quantitative Bestimmung von genetischen Veränderungen dar, die Tumoren verursachen und folglich auch nur in den Tumorzellen vorhanden sind. Unsere Prozedur soll dazu dienen, bei der Entwicklung eines Tumormedikamentes nicht nur die Wirksamkeit, sondern auch dessen Spezifität im Labor testen zu können. Des Weiteren soll diese Methode eine Medikamententestung an Primärkulturen ermöglichen, die sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen enthalten. Durch eine individuelle Medikamententestung könnte sich eine neue Perspektive in der personalisierten Behandlung eröffnen. Eine Pilotstudie zeigte bereits die Machbarkeit dieses Verfahrens.

Mikrochirurgie

  • Als weitere Säule der Forschung wird die Weiterentwicklung mikrochirurgischer Techniken und Überwachungstechniken vorangetrieben. Dazu gehören u.a.:

    • Entwicklung einer neuartigen Anastomosierungstechnik mit Nutzung resorbierbarer Stents
    • Entwicklung neuartiger Perfusionsmodelle
    • Entwicklung neuartiger Techniken zur Überwachung mikrovaskulär anastomosierter freier Lappenplastiken

    Im Rahmen der Forschungsarbeiten zu einer neuartigen Anastomosierungstechnik von kleinsten Arterien wird aktuell ein Stent untersucht, der auf Seidenbasis hergestellt wird und vollständig resorbierbar ist. Er wird in die zu vereinigenden Gefäße eingeführt und die Verbundstelle wird mit einem Gewebekleber zusammengefügt. Dieses Verfahren verspricht Vorteile gegenüber herkömmlichen Techniken, da Zeit eingespart werden kann und die Technik einfacher zu erlernen ist.

    Zudem wird in der Klinik ein neuartiges fluoreszenzgestütztes Operationsmikroskop betrieben, welches die Erfolgsraten von mikrochirurgischen Weichgewebstransplantaten noch weiter erhöhen soll. Mit der Fluoreszenztechnik ist der Operateur in der Lage, den Blutstrom in kleinsten Gefäßen sichtbar zu machen, um so die Durchgängigkeit eines Gefäßes zu überprüfen. Die Auswirkungen dieser neuen Technik sowie neue Behandlungspfade sind Gegenstand der aktuellen klinischen Forschung.