VERBESSERTES VERSTÄNDNIS VON FETO-MATERNALER IMMUNITÄT

Sprecher: Prof. Dr. Petra Arck

ÜBERBLICK

Während der Schwangerschaft verändert sich der Körper einer schwangeren Frau sowohl sichtbar, wie auch unsichtbar. Zu den "unsichtbaren Veränderungen" zählt, dass das mütterliche Immunsystem eine immunologische Toleranz gegen den Fötus entwickelt. Diese Toleranz ist erforderlich, da der Fötus Marker vom Vater erbt, die auf der Zelloberfläche exprimiert werden. Diese Marker, die sogenannten Antigene, könnten eine Reaktion des mütterlichen Immunsystems im Sinne einer Transplantat-Abstoßung provozieren. Aufgrund der spezifischen Anpassung des mütterlichen Immunsystems während der Schwangerschaft wird eine Abstoßung des Fötus jedoch unterdrückt. Diese Anpassung entsteht aus dem intensiven Dialog von Schwangerschaftshormonen und Immunzellen und trägt zu einem komplikationsfreien Verlauf der Schwangerschaft bis zur Geburt des Kindes bei.

VORTEILE
GESUNDHEITSVORTEILE
Verbesserung von mütterlichen Autoimmun-Erkrankungen
Nachteile
GESUNDHEITSNACHTEILE
Hohe Anfälligkeit für Infektionen
NACHTEILE
GESUNDHEITSNACHTEILE
Hohes Risiko für Immunkrankheiten bei Kindern im späteren Leben

Diese Anpassung an die Schwangerschaft kann weiterhin wesentliche Vorteile für die Gesundheit der Mutter mit sich bringen. So kann sich die Aktivität von vorbestehenden mütterlichen Autoimmun-Erkrankungen verbessern. Autoimmunität bedeutet, dass das Immunsystem gegen Strukturen des eigenen Körpers reagiert, beispielsweise gegen Gewebestrukturen im Gehirn bei Multipler Sklerose (MS). Es gibt derzeit kein Medikament zur Behandlung der MS, welches eine mit der Schwangerschaft vergleichbare Linderung der MS-Symptome bewirkt. Deshalb kann man die Schwangerschaft auch als ein Modell sehen, welches zu einem verbesserten Verständnis der Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten bei Autoimmunität beiträgt.

Andererseits sind schwangeren Frauen von einem erheblichen gesundheitlichen Nachteil betroffen, da sie eine hohe Anfälligkeit für Infektionen ausweisen, beispielsweise mit dem Grippevirus. Eine Infektion mit dem Grippevirus während der Schwangerschaft kann sehr gefährlich für die Mutter und das ungeborene Kind zu sein.

Neben diesen Vor- bzw. Nachteilen, die eine Schwangerschaft für die Gesundheit der Mütter vermittelt, kann der Ursprung von Erkrankungen im späteren Leben der Kinder auch in der Zeit vor der Geburt liegen. Herausforderungen während der Schwangerschaft, zum Beispiel mütterliche Stressbelastung und Medikamenteneinnahme, können Nachteile für die Gesundheit der Kinder im späteren Leben nach sich ziehen. Diese Nachteile sind beispielweise ein eingeschränkter Impfschutz, ein häufiges Auftreten von Infektionen im frühen Lebensalter oder ein hohes Risiko für chronische Immunkrankheiten wie Allergien und Asthma bei den Kindern im späteren Leben.

Diese Vor- und Nachteile für die Gesundheit von Mutter und Kind, die mit der Schwangerschaft verbunden sind, wurden bislang in Bevölkerungsstudien beobachtet. Konkrete Hinweise, welche Immunzellen oder Hormone diese Vorteile und Nachteile übermitteln, sind noch weitgehend unbekannt. In der Klinischen Forschergruppe 296 haben sich nun Ärzte und Grundlagenforscher aus unterschiedlichen medizinischen Disziplinen zusammengeschlossen, die allesamt an der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg und dem Heinrich-Pette-Institut (einem Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie) tätig sind. Insgesamt 14 Gruppenleiter und ihre Teams adressieren nun gemeinsam zwei Ziele. Zuerst wollen wir ermitteln, wie das sorgfältig abgestimmte Gleichgewicht der Immunzellen und Hormone, welches während der mütterlichen Anpassung an die Schwangerschaft aktiviert wird, von Vor- oder Nachteil für die Gesundheit von Müttern ist. Zweitens versuchen wir zu verstehen, wie eine pränatale Stressbelastung oder Medikamenteneinnahme nachteilig für das ungeborene Kindes sein kann und das Risiko für Immunerkrankungen im späteren Leben dieser Kinder erhöht. Um diese Ziele zu adressieren, verwenden wir grundlagenwissenschaftliche Ansätze in Verbindung mit klinischen Studien.

Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse die Grundlage für die Entdeckung neuer Biomarker bilden. Dieses Wissen kann helfen, eine "Schwangerschafts-ähnliche“ Immunantwort zur der Behandlung von Patienten mit MS zu entwickeln. Weiterhin wollen wir die Risiken für Schwangere und ihre ungeborenen Kinder reduzieren, an schweren Infektionen zu erkranken. Schließlich wollen wir Leitlinien für die Identifizierung von ungeborenen oder neugeborenen Kindern mit einem hohen Risiko für Immunerkrankungen im späteren Leben entwickeln, um das Risiko dieser Kinder so früh wie möglich zu reduzieren.

Petra Arck
Standort

Campus Forschung N27 , 4. Etage, Raumnummer 04.039
Roswitha Pakusa
Kontakt

Standort

Campus Forschung N27 , 4. Etage, Raumnummer 04.040

INDIVIDUALPROJEKTE DER KFO 296

  • WARUM UNTERDRÜCKT SCHWANGERSCHAFT SCHÜBE DER MS ?

    GESUNDHEITSVORTEILE
    GESUNDHEITSVORTEILE
    REDUKTION DER KRANKHEITSAKTIVITÄT VON MULTIPLER SKLEROSE
    REDUKTION DER KRANKHEITSAKTIVITÄT VON MULTIPLER SKLEROSE

    Aktuelle Studien zeigen auf, dass die Immunantwort der Mutter während der Schwangerschaft keinen "immunsuppressiven Zustand" darstellt, sondern eine aktive Anpassung – insbesondere von T-Zellen – an die väterlichen, plazentaren Fremdantigene. Interessante Hinweise auf die übergeordnete Bedeutung dieser Immun-Anpassung kommen aus klinischen Beobachtungen bei Autoimmunkrankheiten, einschließlich Multipler Sklerose (MS). Mehrere Studien haben gezeigt, dass die entzündliche Krankheitsaktivität und das Risiko für sogenannte MS-Schübe während der Schwangerschaft abnehmen, aber nach der Entbindung wieder zunehmen. Die Verringerung der Rückfallrate wird im dritten Trimester auf bis zu 80% geschätzt. Hierbei handelt es sich um eine weitaus höhere Reduktion der Krankheitsaktivität, als bei gegenwärtig verfügbaren MS-Therapien erreicht werden kann. Interessant ist, dass im MS-Mausmodell, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), trächtige Weibchen ebenfalls vor der Krankheit geschützt sind, nach der Geburt jedoch zunehmende Nervenentzündung aufzeigen.

    Das Ziel dieses Projektes ist es, die verantwortlichen Mechanismen zu verstehen, über die durch eine Schwangerschaft herbeigeführte Immunanpassung von Vorteil für den Verlauf der mütterlichen Autoimmunität ist. Basierend auf unseren vorläufigen Daten haben wir die Hypothese aufgestellt, dass die immunologische Anpassung der Mutter an die fetalen Antigenen während der Schwangerschaft auch Auswirkungen auf die Reaktion gegen Körpereigene Antigene hat, wodurch Linderung von Autoimmunerkrankungen eintritt.

    Diese Hypothese werden im Tiermodell mit MS-ähnlicher Symptomatik, sowie durch eine klinisch prospektive Kohorte mit weiblichen MS-Patienten im Verlauf der Schwangerschaft und nach der Geburt überprüft.

    Innerhalb der Klinischen Forschergruppe 296 steht dieses Projekt in enger Beziehung zu den Projekten „Warum bekommen Frauen ernsthafte Grippeerkrankungen während der Schwangerschaft?“ und „Einfluss von Schwangerschaftshormonen auf die Immunität“, um ein umfassendes Bild von den „Kosten und Nutzen“ des feto-maternalen Immundialoges und den gesundheitlichen Vorteilen und Nachteilen von werdenden Müttern zu erhalten.

    PUBLIKATIONEN ZUM THEMA

    Ramien C, Taenzer A, Lupu A, Heckmann N, Engler JB, Patas K, Friese MA, Gold SM. Sex effects on inflammatory and neurodegenerative processes in multiple sclerosis. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Aug;67:137-46. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.12.015. Epub 2016 Jan 8. Review. PubMed PMID: 26773723.

    Patas K, Engler JB, Friese MA, Gold SM. Pregnancy and multiple sclerosis: feto-maternal immune cross talk and its implications for disease activity. J Reprod Immunol. 2013 Mar;97(1):140-6. doi: 10.1016/j.jri.2012.10.005. Review. PubMed PMID: 23432880.

    Manuel Friese
    Prof. Dr. med.
    Manuel A. Friese
    • Institutsdirektor
    • Assoziierter Oberarzt
    • Facharzt für Neurologie
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , Raumnummer 2_63
    Stefan Gold
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , 2. Etage, Raumnummer 63
    Nina Heckmann
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , 2. Etage
    Caren Ramien
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , 2. Etage
  • WARUM ERKRANKEN SCHWANGERE BESONDERS SCHWER AN GRIPPE ?

    GESUNDHEITSNACHTEILE
    GESUNDHEITSNACHTEILE
    HOHE ANFÄLLIGKEIT FÜR INFEKTIONEN VON MÜTTERN
    HOHE ANFÄLLIGKEIT FÜR INFEKTIONEN VON MÜTTERN
    HOHES RISIKO FÜR SCHWERE GRIPPE-INFEKTIONEN
    HOHES RISIKO FÜR SCHWERE GRIPPE-INFEKTIONEN

    Schwangere Frauen gehören zu der höchsten Risikogruppe, an Grippe zu erkranken bzw. nach Infektion in die Klinik aufgenommen zu werden. Dieser Nachteil für die Gesundheit von werdenden Müttern wurde besonders deutlich während sogenannter Pandemien, z. B. die kürzlich als mexikanische Grippe oder Schweinegrippe bezeichnete Pandemie im Jahr 2009. Hier hatten mit dem Grippe-Virus infizierte schwangere Frauen ein 5-mal höheres Risiko, in ein Krankenhaus eingeliefert zu werden, als nicht-schwangere Frauen. Deshalb wurden Impfempfehlungen weltweit überarbeitet und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt jetzt Impfungen schwangerer Frauen mit höchster Priorität.

    Die Mechanismen, die der erhöhten Grippe-Gefahr für schwangere Frauen zugrunde liegen, sind noch weitgehend unbekannt. Deshalb wollen wir verstehen, ob sich das Grippe-Virus verändert, wenn eine schwangere Person damit infiziert ist. Wir wollen außerdem verstehen, wie das mütterliche Immunsystem auf den Grippe-Virus während der Schwangerschaft reagiert und vergleichen dies mit der Immunantwort von nicht schwangeren Personen.

    Das Risiko, an einer Grippe während der Schwangerschaft zu erkranken kann durch die Impfung gegen Grippe reduziert, wenn nicht sogar verhindert werden. Überraschenderweise nutzt nur ein kleiner Prozentsatz der Frauen während ihrer fruchtbaren Jahre diese Präventionsmethode. Daher erwarten wir, dass die Erkenntnisse aus unserem Projekt das Bewusstsein bei Frauen während ihrer reproduktiven Jahre verändern und die Impfbereitschaft erhöht.

    PUBLIKATIONEN ZUM THEMA

    Sex, immunity and influenza. Gabriel G, Arck PC.,J Infect Dis. 2014 Jul 15;209 Suppl 3:S93-9. doi: 10.1093/infdis/jiu020. Review. PMID: 24966196

    Influenza pathogenicity during pregnancy in women and animal models. van Riel D, Mittrücker HW, Engels G, Klingel K, Markert UR, Gabriel G. Semin Immunopathol. 2016 Jul 7. [Epub ahead of print] Review. PMID: 27387428

    Gülsah Gabriel
    Prof. Dr.
    Gülsah Gabriel
    • Projektleiterin
    Standort

    HPI, 1. Etage, Raumnummer 111
    Petra Arck
    Standort

    Campus Forschung N27 , 4. Etage, Raumnummer 04.039
    Hans-Willi Mittrücker
    Prof. Dr.
    Hans-Willi Mittrücker
    • Projektleiter
    Standort

    Campus Forschung N27 , 2. Etage, Raumnummer 02.057
    Géraldine Engels
    Dr.
    Géraldine Engels
    Kontakt

  • EINFLUSS VON SCHWANGERSCHAFTSHORMONEN AUF DIE IMMUNITÄT

    WECHSELSPIEL VON SEXUALHORMONEN UND IFN-1
    WECHSELSPIEL VON SEXUALHORMONEN UND IFN-1
    GESUNDHEITSVORTEILE
    GESUNDHEITSVORTEILE
    GESUNDHEITSNACHTEILE
    GESUNDHEITSNACHTEILE

    Während der Schwangerschaft baut das Immunsystem der schwangeren Frau eine immunologische Toleranz gegenüber dem Fötus auf. Diese Toleranz ist notwendig, da der Fötus aus immunologischer Sicht einen „fremden“ Organismus repräsentiert, welcher durch das Immunsystem der Mutter angegriffen und abgestossen werden würde. Diese Anpassung des mütterlichen Immunsystems an die Schwangerschaft wird durch den „Cross-Talk“ (Dialog) von Schwangerschafthormonen und Zellen des Immunsystems erreicht. Diese mütterliche Immunanpassung an die Schwangerschaft kann auch gesundheitliche Vor- oder Nachteile für die werdende Mutter haben.

    Wissenschaftliche Studien zeigen auf, dass schwangere Frauen anfälliger für mikrobielle Infektionen sind, einschließlich Virusinfektionen. Alternativ werden bei schwangeren Frauen Verbesserungen im Verlauf von Autoimmunerkrankungen beobachtet, wie beispielsweise Multiple Sklerose. Typ I-Interferone (IFN-I) spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Immunantwort auf virale Infektionen und Autoimmunerkrankungen. Es ist jedoch wenig über den Einfluss der Schwangerschaft auf die Produktion von IFN-I bekannt. Ein besseres Verständnis des Zusammenspiels von Schwangerschaft, Hormonen und IFN-I ist wichtig, um bei Krankheiten während der Schwangerschaft therapeutisch einzugreifen.

    Unser Ziel ist daher, die Veränderungen der Produktion von IFN-I bei schwangeren Frauen zu erforschen. Hierzu zählen Längsschnittanalysen über den gesamten Zeitraum der Schwangerschaft beim Menschen, aber auch Grundlagenwissenschaftliche Ansätze, wie Mausmodelle mit Multipler Sklerose und Grippevirus-Infektion.

    Wir erwarten, dass unsere Erkenntnisse aus diesen Studien entscheidend für neuartige therapeutische Eingriffe sein werden, um die Gesundheit von schwangeren Frauen und von Patienten mit Autoimmunerkrankungen zu steigern.

    PUBLIKATIONEN ZUM THEMA

    Ziegler S, Altfeld M. Sex differences in HIV-1-mediated immunopathology. Curr Opin HIV AIDS. 2016;11(2):209-15.

    Griesbeck M, Ziegler S, Laffont S, Smith N, Chauveau L, Tomezsko P, Sharei A, Kourjian G, Porichis F, Hart M, Palmer CD, Sirignano M, Beisel C, Hildebrandt H, Cénac C, Villani AC, Diefenbach TJ, Le Gall S, Schwartz O, Herbeuval JP, Autran B, Guéry JC, Chang JJ, Altfeld M. Sex Differences in Plasmacytoid Dendritic Cell Levels of IRF5 Drive Higher IFN-αProduction in Women. J Immunol. 2015;195(11):5327-36.

    van Lunzen J, Altfeld M. Sex differences in infectious diseases-common but neglected. J Infect Dis. 2014;209 Suppl 3:S79-80.

    Chang JJ, Woods M, Lindsay RJ, Doyle EH, Griesbeck M, Chan ES, Robbins GK, Bosch RJ, Altfeld M. Higher expression of several interferon-stimulated genes in HIV-1-infected females after adjusting for the level of viral replication. J Infect Dis. 2013;208(5):830-8.

    Meier A, Chang JJ, Chan ES, Pollard RB, Sidhu HK, Kulkarni S, Wen TF, Lindsay RJ, Orellana L, Mildvan D, Bazner S, Streeck H, Alter G, Lifson JD, Carrington M, Bosch RJ, Robbins GK, Altfeld M. Sex differences in the Toll-like receptor-mediated response of plasmacytoid dendritic cells to HIV-1. Nat Med. 2009;15(8):955-9.

    Marcus Altfeld
    Prof. Dr.
    Marcus Altfeld
    • Projektleiter
    Standort

    HPI, 1. Etage, Raumnummer N63 | 1105
    Susanne Ziegler
    Dr.
    Susanne Ziegler
    • Projektmitarbeiter
    Standort

    HPI, 1. Etage, Raumnummer N63 | 1102
    Niklaas Feldmann
    Niklaas Feldmann
    • Projektmitarbeiter
    • Doktorand
    Standort

    HPI, 2. Etage, Raumnummer N63 | 1246
  • STRESS UND SCHWANGERSCHAFT – FOLGEN FÜR KIND SPÄTER IM LEBEN

    PRÄNATALER STRESS – GESUNDHEITSNACHTEIL FÜR KINDER
    PRÄNATALER STRESS – GESUNDHEITSNACHTEIL FÜR KINDER
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN

    Eine erhöhte Stressbelastung während der Schwangerschaft kann mit Nachteilen für die Gesundheit von Kindern im späteren Leben verknüpft sein, wie zum Beispiel einem erhöhten Risiko für chronische Immunerkrankungen. Hierzu zählen Allergien und Asthma, aber auch Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sclerose oder Diabetes. Das Immunsystem entwickelt sich bereits vor der Geburt, daher wird vermutet, dass die Entwicklung der fetalen Immunorgane durch erhöhte Stressbelastungen während der Schwangerschaft gestört werden kann. Die Folge hiervon können das Auftreten von chronischen Immunerkrankungen im späteren Leben des Kindes sein. Trotz der zunehmenden Erkenntnis, dass erhöhte Stressbelastungen während der Schwangerschaft das Risikos für Immunerkrankungen im späteren Leben erhöht, sind die Mechanismen, über welche dieses Risiko vermittelt wird, weitgehend unbekannt. Dies war für uns die Motivation, das vorliegende Projekt zu entwickeln. Wir konzentrieren uns hier auf die Rolle der wichtigsten Stresshormone, den Glukokortikoiden, und deren Einfluss auf die fetale Immun- und Organentwicklung.

    Der Fötus benötigt Glukokortikoide, um die strukturelle und funktionelle Entwicklung von Organen wie Lunge oder Immunorgane zu gewährleisten. Überraschenderweise ist der Fötus bis spät in der Schwangerschaft nicht in der Lage, eigene Glukokortikoide zu produzieren. Daher werden mütterliche Glukokortikoide über die Plazenta transportiert, um die fetale Entwicklung zu fördern.

    Jedoch muss der Fötus vor zu hohen Spiegeln von mütterlichen Glukokortikoiden geschützt werden, wie sie beispielweise bei erhöhter Stressbelastung produziert werden. Eine Enzym, welches sehr stark in der Plazenta aktiv ist, das sogenannte 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11βHSD-2), steuert normalerweise den Transport von mütterlichen Glukokortikoiden, um den Fötus vor zu hohen Spiegeln von mütterlichen Glukokortikoiden zu schützen.

    In Anbetracht der Bedeutung dieses wichtigen Enzyms stellt sich die Frage was passieren würde, wenn 11βHSD-2 in seiner Funktion versagt? Diese Situation könnte eintreten, wenn beispielsweise die Spiegel des Schwangerschaftshormons Progesteron zu niedrig sind.

    Wir beabsichtigen, funktionelle Versuche zum besseren Verständnis der Interaktion von Glukokortikoiden, Progesteron und 11βHSD-2 bei Stressbelastung während der Schwangerschaft im Tiermodell durchzuführen, gepaart mit Datenerhebungen von den Studienteilnehmerinnen der Geburtskohorte PRINCE . Dieser Ansatz wird uns erlauben, die Relevanz unserer Erkenntnisse aus Mausmodellen für den Menschen zu verstehen. Wir prüfen, wie Mütter mit hoher Stressbelastung und der damit verbundenen hohen Glukokortikoide-Spiegel im Blut identifiziert werden können. Sobald dies möglich ist, versuchen wir Strategien zu entwickeln, Schwangerschaften frühzeitig zu identifizieren, in welchen das ungeborenen Kind zu hohen Glukokortikoidniveau ausgesetzt ist, um anschließend das Risiko für Immunerkrankungen im späteren Leben zu reduzieren.

    PUBLIKATIONEN ZUM THEMA


    Arck PC. Beyond the "take-home baby": pregnancy as a modulator of organ-specific immunity in mother and offspring. Semin Immunopathol. 2016 Nov;38(6):631-633.

    Solano ME, Holmes MC, Mittelstadt PR, Chapman KE, Tolosa E. Antenatal endogenous and exogenous glucocorticoids and their impact on immune ontogeny and long-term immunity. Semin Immunopathol. 2016 Nov;38(6):739-763.

    Solano ME, Thiele K, Kowal MK, Arck PC. Identification of suitable reference genes in the mouse placenta. Placenta. 2016 Mar;39:7-15.

    Stelzer IA, Mori M, DeMayo F, Lydon J, Arck PC, Solano ME. Differential mouse-strain specific expression of Junctional Adhesion Molecule (JAM)-B in placental structures. Cell Adh Migr. 2016 Mar 3;10(1-2):2-17.

    Solano ME, Arck PC. Heme oxygenase-1: for better, for worse, in sickness and in health. Oncotarget. 2015 Jun 20;6(17):14733-4.

    Solano ME, Kowal MK, O'Rourke GE, Horst AK, Modest K, Plösch T, Barikbin R, Remus CC, Berger RG, Jago C, Ho H, Sass G, Parker VJ, Lydon JP, DeMayo FJ, Hecher K, Karimi K, Arck PC. Progesterone and HMOX-1 promote fetal growth by CD8+ T cell modulation. J Clin Invest. 2015 Apr;125(4):1726-38.

    Hartwig I, Diemert A, Tolosa E, Hecher K, Arck P. Babies Galore; or recent findings and future perspectives of pregnancy cohorts with a focus on immunity. J Reprod Immunol. 2015 Apr;108:6-11.

    Kording F, Forkert ND, Sedlacik J, Adam G, Hecher K, Arck P, Remus CC. Automatic differentiation of placental perfusion compartments by time-to-peak analysis in mice. Placenta. 2015 Mar;36(3):255-61.


    Quarks & Co
    WDR | Quarks & Co
    02. Februar 2016

    WANN ÜBERTRÄGT SICH STRESS AUF DAS UNGEBORENE?
    Psychosomatik der Schwangerschaft

    Autor: Georg Wieghaus


    Direkt zum Videobeitrag

    WDR | Quarks & Caspers
    WDR | Quarks & Caspers
    11. Juni 2013

    STRESS IM MUTTERLEIB
    Wie Hormone das Ungeborene beeinflussen
    Autorin: Johanna Bayer



    Direkt zum Videobeitrag

    Petra Arck
    Standort

    Campus Forschung N27 , 4. Etage, Raumnummer 04.039
    María-Emilia Solano
    Standort

    Campus Forschung N27 , 3. Etage, Raumnummer 03.054
    Clara Perani
    Standort

    Campus Forschung N27 , 3. Etage, Raumnummer 03.038
    Dimitra Zazara
    Standort

    Campus Forschung N27 , 3. Etage, Raumnummer 03.034
  • PARACETAMOL IN DER SCHWANGERSCHAFT: ZWEISCHNEIDIGES SCHWERT

    PRÄNATALE MEDIKATION MIT ACETAMINOPHEN
    PRÄNATALE MEDIKATION MIT ACETAMINOPHEN
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN

    Nur wenige Medikamente können während der Schwangerschaft zur Behandlung von Schmerzen und Fieber verabreicht werden. als sicher angesehen. Das am meisten empfohlene Mittel ist Paracetamol (N-Acetyl-p-aminophenol, Acetaminophen, abgekürzt als APAP). APAP wird seit dem Jahr 1893 verwendet und heutzutage als Medikament zur Behandlung von Schmerzen und Fieber eingesetzt.

    APAP ist ohne ärztliche Verschreibungspflicht in der Apotheke erhältlich und wird unter verschiedenen Markennamen, pur oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie Vitamin C oder Koffein verkauft. Beginnend in den 1990er Jahren traten in den USA unbeabsichtigte Überdosierungen APAP auf, da die Produktetikettierung nicht eindeutig war, als Folge dieser Überdosierung kam es u.a. zu akutem Leberversagen.

    Da APAP in therapeutischen Dosen gut verträglich ist, bleibt es nach wie vor die erste Wahl, um Fieber und Schmerzen während der Schwangerschaft zu behandeln. Warum also beschäftigen wir uns im vorliegenden Projekt mit diesem offensichtlich hilfreichen Medikament?

    Aktuelle wissenschaftliche Untersuchungen zeigen, dass APAP auch die Immunantwort verändern kann. Bei Einnahme dieses Medikaments während der Schwangerschaft besteht weiterhin das Risiko, dass es auch zu Veränderungen der Entwicklung des fetalen Immunsystems kommt. Dies kann zu Langzeitfolgen, wie ein erhöhtes Risiko für Asthma und wahrscheinlich auch anderen Autoimmunerkrankungen, im späteren Leben des Kindes führen.

    Mit diesem Projekt wollen wir mehr über den Einfluss von APAP während der Schwangerschaft lernen, vor allem, wie genau das Immunsystem von der werdenden Mutter und des ungeborenen Kindes davon beeinträchtigt wird. Es ist noch unbekannt, wie genau APAP mit den sich entwickelnden fetalen Organen interagiert und warum sich daraus langfristigen Folgen entwickeln können.

    Wir verfolgen dabei die sogenannt ‚bench-to-bed‘-Strategie, bei welcher wir in Modellen der Grundlagenforschung unter Einbeziehung von Mäusen die komplizierten Prozesse während der Schwangerschaft simulieren. Wir werden sehr sorgfältig die Auswirkungen der APAP und seinen bekannten toxischen Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinon (NAPQI) analysieren, speziell im Hinblick auf auftretende Veränderungen der Blutzellen und im Gewebe. Mit High-Tech-Mehrfarben-Durchflusszytometrie wollen wir verschiedene Stammzellen und Immunzellen identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit durch das Medikament beeinflusst werden.

    Eine enge Anbindung an die Geburtskohorte PRINCE ermöglicht es uns, die Immunentwicklung des Kindes einzuschätzen und den Einfluss einer Einnahme von APAP während der Schwangerschaft zu bewerten.

    Mit den gewonnen Daten und Erkenntnissen wollen wir eine Empfehlung für die Medikation von APAP für Schwangere und ihrer Ärzte ableiten.

    Wenn Sie Fragen zu diesem Projekt haben, zögern Sie nicht, sich an uns zu wenden.

    PUBLIKATIONEN ZUM THEMA

    Karimi K, Keßler T, Thiele K, Ramisch K, Erhardt A, Huebener P, Barikbin R, Arck P, Tiegs G. Prenatal acetaminophen induces liver toxicity in dams, reduces fetal liver stem cells, and increases airway inflammation in adult offspring. J Hepatol 2015; 62:1085-1091.

    Thiele K, Solano ME, Huber S, Flavell RA, Kessler T, Barikbin R, Jung R, Karimi K, Tiegs G, Arck PC: Prenatal acetaminophen affects maternal immune and endocrine adaptation to pregnancy, induces placental damage, and impairs fetal development in mice. Am J Pathol 2015; 185:2805-2818.

    Bremer L, Schramm C, Tiegs G. Immunology of hepatic diseases during pregnancy. Semin Immunopathol 2016; [Epub ahead of print].

    Horst A, Neumann K, Diehl L, Tiegs G. Modulation of liver tolerance by conventional and nonconventional antigen presenting cells and regulatory immune cells. Cell Mol Immunol 2016; 13:277-292.

    Brune K, Renner B, Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions. Eur J Pain 2015; 19:953-965.

    Tiegs G, Karimi K, Brune K, Arck P. New problems arising from old drugs: second-generation effects of acetaminophen. Expert Rev Clin Pharmacol 2014; 7:655-662.

    Thiele K, Kessler T, Arck P, Erhardt A, Tiegs G. Acetaminophen and pregnancy: short- and long-term consequences for mother and child. J Reprod Immunol 2013; 97:128-139.

    3sat | nano
    3sat | nano
    17. November 2014

    RISIKO FÜR EMBRYOS
    Ärzte raten Schwangeren von Paracetamol ab
    Bericht: Jana Garve



    Direkt zum Videobeitrag

    Gisa Tiegs
    Prof. Dr. rer. nat.
    Gisa Tiegs
    Kontakt

    Lars Bremer
    Standort

    Campus Forschung N27 , 1. Etage, Raumnummer 01.088
  • PRENATALE STEROIDE

    PRÄNATALE BEHANDLUNG MIT STEROIDEN
    PRÄNATALE BEHANDLUNG MIT STEROIDEN
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN

    In den letzten 30 Jahren wurden schwangeren Frauen bei einem erhöhten Risiko einer Frühgeburt Kortikosteroide verabreicht, hierzu zählt beispeilsweise Betamethason. Durch dieses Medikament wird die Lungenreifung des ungeborenen Kindes beschleunigen, um die Atmung des möglicherweise zu früh geborenen Kindes zu verbessern. Die deutlich höhere Überlebensrate der Frühgeborenen bestätigt die Wirksamkeit dieser Behandlung. Jedoch wurden langfristige Auswirkungen der Gabe von Betamethason bei drohender Frühgeburt bisher nicht näher untersucht, insbesondere die möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem. Hier liegt eine Schädigung durch Betamethason nahe, da bekannt ist, dass Steroids die Entwicklung von T-Zellen stören und den Zelltod herbeiführen können.

    Die Entwicklung des Immunsystems von Säugetieren beginnt vor der Geburt. Der Thymus ist ein wesentliches Organ für die T-Zell-Entwicklung und immunologischer Toleranz. Bei der Geburt ist die Thymusfunktion auf ihrem Höhepunkt, somit können Ereignisse, die die Thymusfunktion und Thymusentwicklung vor der Geburt beeinflussen, Folgen für die Immunität des Kindes haben. Die Injektion von physiologischen Dosen von Betamethason im Mausmodell haben eine dramatische Verringerung der Thymusgröße gezeigt, sowie den Zelltod von T -Vorläuferzellen. Anschließend wurde ein beschleunigter Reifungsprozess von T-Zellen beobachtet, welches mit Fehlern in deren Funktion verbunden sein kann. In vitro-Behandlungen von menschlichen Zellen aus dem Thymus, des sogenannten Thymozyten, mit niedrigen Dosen von Betamethason, haben ebenfalls eine Zunahme des Zelltodes bei den sich entwickelnden Zellen gezeigt.

    Aktuelle Studien zeigen, dass die Gabe von pränatalen Steroiden ein Risikofaktor für Neugeborene darstellt, an Infektionen kurz nach der Geburt oder an Asthma bzw. Diabetes im späteren Leben zu erkranken. Angesichts der Bedeutung von T-Zellen bei der adaptiven Immunantwort stellen wir die Hypothese auf, dass pränatale Steroidbehandlung die normale Entwicklung des kindlichen Immunsystem beeinträchtigt und das Risiko für Autoreaktivität / Allergie im späteren Leben erhöht.

    Der Schwerpunkt unseres Projekts ist die Erforschung der T-Zell-Entwicklung und deren langfristige Auswirkungen auf das Immunsystem – z. B. das Auftreten von Autoimmunität und Allergien – bei Nachkommen, deren Mütter mit pränatalen Kortikosteroiden behandelt wurden.

    Da etwa die Hälfte aller Frauen, die mit pränatalen Steroiden bei drohender Frühgeburt behandelt wurden, nicht vorzeitig entbunden haben, könnte das Bewusstsein der schädlichen Langzeitwirkungen für das kindliche Immunsystem zu einer Neubewertung der Behandlungsprotokolle führen.

    PUBLIKATIONEN ZUM THEMA PRENATALE STEROIDE

    Solano ME, Holmes MC, Mittelstadt PR, Chapman KE*, Tolosa E*. Antenatal endogenous and exogenous glucocorticoids and their impact on immune ontogeny and long-term immunity. Seminars in Immunopathology 2016 (in press)

    Diemert A, Hartwig I, Pagenkemper M, Mehnert R, Hansen G, Tolosa E, Hecher K, Arck P. Fetal thymus size in human pregnancies reveals inverse association with regulatory T cell frequencies in cord blood. J Reprod Immunol. 2015; 108, 6-11.

    Hartwig I, Diemert A, Tolosa E, Hecher K, Arck P. Babies Galore; or recent findings and future perspectives of pregnancy cohorts with a focus on immunity. J Reprod Immunol. 2015; 108:6-11.

    Diepenbruck I, Much CC, Krumbholz A, Kolster M, Thieme R, Thieme D, Solano ME, Arck PC, Tolosa E. Effect of prenatal steroid treatment on the developing immune system. J Mol Med (Berl) 2013; 91:1293-1302.

    Luther C, Stoeckle C, Adamopoulou, Brucklacher-Waldert V, Rosenkranz D, Stoltze L, Lauer S, Poeschel S, Melms A, Tolosa E. Prednisolone treatment induces tolerogenic dendritic cells and a regulatory milieu in myasthenia gravis patients. J Immunol 2009;183:841-848

    Eva Tolosa
    Prof. Dr.
    Eva Tolosa
    • Projektleiterin
    Standort

    Campus Forschung N27 , 2. Etage, Raumnummer 02.055
  • PRINCE-STUDIE

    PRENATAL IDENTIFICATION OF CHILDREN'S HEALTH
    PRENATAL IDENTIFICATION OF CHILDREN'S HEALTH
    WECHSELWIRKUNGEN ZWISCHEN UMWELTFAKTOREN UND DEM RISIKO FÜR DAS KIND
    WECHSELWIRKUNGEN ZWISCHEN UMWELTFAKTOREN UND RISIKO FÜR DAS KIND
    SUCHE NACH BIOMARKERN, UM GEFÄHRDETE FÖTEN ZU IDENTIFIZIEREN
    SUCHE NACH BIOMARKERN, UM GEFÄHRDETE FÖTEN ZU IDENTIFIZIEREN

    Die Weichen für einen guten Start ins Leben werden schon vor der Geburt gestellt. Im Rahmen der PRINCE Studie (Prenatal Identification of Children’s Health) wollen wir genauer untersuchen, welche Faktoren während der Schwangerschaft einen Einfluss auf die lebenslange …

    Direkt zur PRINCE-STUDIE

    PUBLIKATIONEN ZUM THEMA

    Diemert, A., Lezius, S., Pagenkemper, M., Hansen, G., Drozdowska, A., Hecher, K., Arck, P. & Zyriax. Maternal nutrition, inadequate gestational weight gain and birth weight: Results from a prospective birth cohort. B. C. 2016 in: BMC pregnancy and childbirth. 16, S. 224

    Diemert, A., Hartwig, I., Pagenkemper, M., Mehnert, R., Hansen, G., Tolosa, E., Hecher, K. & Arck, P. Fetal thymus size in human pregnancies reveals inverse association with regulatory T cell frequencies in cord blood. 02.2016 in : Journal of reproductive immunology. 113, S. 76-82

    WDR | Quarks & Co
    WDR | Quarks & Co
    02 Februar 2016

    WANN ÜBERTRÄGT SICH STRESS AUF DAS UNGEBORENE?
    Psychosomatik der Schwangerschaft

    Autor: Georg Wieghaus


    Direkt zum Videobeitrag

    WDR | Quarks & Caspers
    WDR | Quarks & Caspers
    11. Juni 2013

    STRESS IM MUTTERLEIB
    Wie Hormone das Ungeborene beeinflussen

    Autorin: Johanna Bayer


    Direkt zum Videobeitrag

    Anke Diemert
    Priv.-Doz. Dr. med.
    Anke Diemert
    • Oberärztin
    • Fachärztin für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
    Standort

    Hauptgebäude O10 , 2. Etage
    Kurt Hecher
    Prof. Dr. med.
    Kurt Hecher
    • Projektleiter
    • Facharzt für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
    • Spezielle Geburtshilfe und Perinatalmedizin
    Standort

    Hauptgebäude O10 , 4. Etage
    Eva Tolosa
    Prof. Dr.
    Eva Tolosa
    • Forschungsgruppenleiterin
    • Projektleiterin
    Standort

    Campus Forschung N27 , 2. Etage, Raumnummer 02.055
    Boris Fehse
    Standort

    Campus Forschung N27 , EG, Raumnummer 00.007
    Dominique Singer
    Prof. Dr. med.
    Dominique Singer
    • Ärztlicher Leiter
    • Facharzt für Physiologie
    • Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
    • Spezielle Pädiatrische Intensivmedizin
    • Neonatologie
    Kontakt

    Standort

    O45 , 1. Etage
    Franziska Rüber
    Standort

    Hauptgebäude O10 , 2. Etage, Raumnummer 02.8.076.1
    Mirja Pagenkemper
    Dr. med.
    Mirja Pagenkemper
    • Projektmitarbeiterin
    • Fachärztin für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
    Standort

    Hauptgebäude O10 , 5. Etage
    Janina Goletzke
    Standort

    Campus Forschung N27 , EG, Raumnummer 00.003.3

KFO296 Publikationen

  • 2017
  • 2017
    Publikationen 2017

    Maternal progesterone levels are modulated by maternal BMI and predict birth weight sex-specifically in human pregnancies.
    Diemert A, Goletzke J, Barkmann C, Jung R, Hecher K, Arck P.
    J Reprod Immunol. 2017 Jun;121:49-55

    Pregnancy-Related Immune Adaptation Promotes the Emergence of Highly Virulent H1N1 Influenza Virus Strains in Allogenically Pregnant Mice.
    Engels G, Hierweger AM, Hoffmann J, Thieme R, Thiele S, Bertram S, Dreier C, Resa-Infante P, Jacobsen H, Thiele K, Alawi M, Indenbirken D, Grundhoff A, Siebels S, Fischer N, Stojanovska V, Muzzio D, Jensen F, Karimi K, Mittrücker HW, Arck PC, Gabriel G
    CELL HOST MICROBE. 2017;21(3):321-333

    Glucocorticoid receptor in T cells mediates protection from autoimmunity in pregnancy.
    Engler JB, Kursawe N, Solano ME, Patas K, Wehrmann S, Heckmann N, Lühder F, Reichardt HM, Arck PC, Gold SM, Friese MA
    PROC NATL ACAD SCI U S A. 2017;114(2):E181-E190

    Immunological implications of pregnancy-induced microchimerism.
    Kinder JM, Stelzer IA, Arck PC, Way SS
    NAT REV IMMUNOL. 2017;17(8):483-494

    Human pDCs display sex-specific differences in type I interferon subtypes and interferon α/β receptor expression.
    Ziegler SM, Beisel C, Sutter K, Griesbeck M, Hildebrandt H, Hagen SH, Dittmer U, Altfeld M
    Eur J Immunol. 2017 Feb;47(2):251-256

  • Publikationen 2016

    Impact of HIV-1 infection on the feto-maternal crosstalk and consequences for pregnancy outcome and infant health.
    Altfeld M, Bunders M
    SEMIN IMMUNOPATHOL. 2016;38(6):727-738

    Beyond the "take-home baby": pregnancy as a modulator of organ-specific immunity in mother and offspring.
    Arck PC
    SEMIN IMMUNOPAHTOL. 2016;38(6):631-633

    Immunology of hepatic diseases during pregnancy.
    Bremer L, Schramm C, Tiegs G
    SEMIN IMMUNOPAHTOL. 2016;38(6):669-685

    Maternal nutrition, inadequate gestational weight gain and birth weight: results from a prospective birth cohort.
    Diemert A, Lezius S, Pagenkemper M, Hansen G, Drozdowska A, Hecher K, Arck P, Zyriax BC
    BMC PREGNANCY CHILDBIRTH. 2016;16:224.

    Fetal thymus size in human pregnancies reveals inverse association with regulatory T cell frequencies in cord blood.
    Diemert A, Hartwig I, Pagenkemper M, Mehnert R, Hansen G, Tolosa E, Hecher K, Arck P
    J REPROD IMMUNOL. 2016;113:76-82.

    Pregnancy and multiple sclerosis: from molecular mechanisms to clinical application.
    Gold SM, Voskuhl RR.
    SEMIN IMMUNOPAHTOL. 2016;38(6):709-718.

    Sex effects on inflammatory and neurodegenerative processes in multiple sclerosis.
    Ramien C, Taenzer A, Lupu A, Heckmann N, Engler JB, Patas K, Friese MA, Gold SM.
    NEUROSCI BIOBEHAV REV. 2016;67:137-46.

    Identification of suitable reference genes in the mouse placenta.
    Solano ME, Thiele K, Kowal MK, Arck PC.
    Placenta. 2016;39:7-15.

    Antenatal endogenous and exogenous glucocorticoids and their impact on immune ontogeny and long-term immunity.
    Solano ME, Holmes MC, Mittelstadt PR, Chapman KE, Tolosa E
    SEMIN IMMUNOPATHOL. 2016;38(6):739-763.

    Differential mouse-strain specific expression of Junctional Adhesion Molecule (JAM)-B in placental structures.
    Stelzer IA, Mori M, DeMayo F, Lydon J, Arck PC, Solano ME
    Cell ADH MIGR. 2016;10(1-2):2-17

    Influenza pathogenicity during pregnancy in women and animal models.
    van Riel D, Mittrücker HW, Engels G, Klingel K, Markert UR, Gabriel G
    SEMIN IMMUNOPATHOL. 2016;38(6):719-726.

  • Publikationen 2015

    Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions.
    Brune K, Renner B, Tiegs G.
    EUR J PAIN. 2015;19(7):953-965

    Babies Galore; or recent findings and future perspectives of pregnancy cohorts with a focus on immunity.
    Hartwig I, Diemert A, Tolosa E, Hecher K, Arck P
    J REPROD IMMUNOL. 2015;108:6-11

    Prenatal acetaminophen induces liver toxicity in dams, reduces fetal liver stem cells, and increases airway inflammation inadult offspring.
    Karimi K, Keßler T, Thiele K, Ramisch K, Erhardt A, Huebener P, Barikbin R, Arck P, Tiegs G.
    J HEPATOL. 2015;62(5):1085-1091

    Progesterone and HMOX-1 promote fetal growth by CD8+ T cell modulation.
    Solano ME, Kowal MK, O'Rourke GE, Horst AK, Modest K, Plösch T, Barikbin R, Remus CC, Berger RG, Jago C, Ho H, Sass G, Parker VJ, Lydon JP, DeMayo FJ, Hecher K, Karimi K, Arck PC.
    J CLIN INVEST. 2015;125(4):1726-38

    Heme oxygenase-1: for better, for worse, in sickness and in health.
    Solano ME, Arck PC
    ONCOTARGET. 2015;6(17):14733-4.

    Immunity and the Endorcrine System.
    Stelzer I, Arck P.
    In: Encyclopedia of Immunobiology (Ed. M. Ratcliffe), Elsevier, 1st Edition, 29016; ISBN:9780123742797

    Prenatal acetaminophen affects maternal immune and endocrine adaptation to pregnancy, induces placental damage, and impairs fetal development in mice.
    Thiele K, Solano ME, Huber S, Flavell RA, Kessler T, Barikbin R, Jung R, Karimi K, Tiegs G, Arck PC.
    AM J PATHOL. 2015;185(10):2805-18

  • TV
  • TV
    WDR | Quarks & Co
    WDR | Quarks & Co
    02. Februar 2016

    WANN ÜBERTRÄGT SICH STRESS AUF DAS UNGEBORENE?
    Psychosomatik der Schwangerschaft
    Autor: Georg Wieghaus


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    3sat | nano
    3sat | nano
    17. November 2014

    RISIKO FÜR EMBRYOS
    Ärzte raten Schwangeren von Paracetamol ab
    Bericht: Jana Garve



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    WDR | Quarks & Caspers
    WDR | Quarks & Caspers
    11. Juni 2013

    STRESS IM MUTTERLEIB
    Wie Hormone das Ungeborene beeinflussen

    Autorin: Johanna Bayer



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