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Klinische Forschungsgruppe 296

Individualprojekte der KFO 296

Hier finden Sie die Beschreibung der einzelnen Projekte innerhalb der Forschungsgruppe, teilweise mit Videos.

  • WARUM UNTERDRÜCKT SCHWANGERSCHAFT SCHÜBE DER MS ?

    GESUNDHEITSVORTEILE
    GESUNDHEITSVORTEILE
    REDUKTION DER KRANKHEITSAKTIVITÄT VON MULTIPLER SKLEROSE
    REDUKTION DER KRANKHEITSAKTIVITÄT VON MULTIPLER SKLEROSE

    Aktuelle Studien zeigen auf, dass die Immunantwort der Mutter während der Schwangerschaft keinen "immunsuppressiven Zustand" darstellt, sondern eine aktive Anpassung – insbesondere von T-Zellen – an die väterlichen, plazentaren Fremdantigene. Interessante Hinweise auf die übergeordnete Bedeutung dieser Immun-Anpassung kommen aus klinischen Beobachtungen bei Autoimmunkrankheiten, einschließlich Multipler Sklerose (MS). Mehrere Studien haben gezeigt, dass die entzündliche Krankheitsaktivität und das Risiko für sogenannte MS-Schübe während der Schwangerschaft abnehmen, aber nach der Entbindung wieder zunehmen. Die Verringerung der Rückfallrate wird im dritten Trimester auf bis zu 80% geschätzt. Hierbei handelt es sich um eine weitaus höhere Reduktion der Krankheitsaktivität, als bei gegenwärtig verfügbaren MS-Therapien erreicht werden kann. Interessant ist, dass im MS-Mausmodell, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), trächtige Weibchen ebenfalls vor der Krankheit geschützt sind, nach der Geburt jedoch zunehmende Nervenentzündung aufzeigen.

    Das Ziel dieses Projektes ist es, die verantwortlichen Mechanismen zu verstehen, über die durch eine Schwangerschaft herbeigeführte Immunanpassung von Vorteil für den Verlauf der mütterlichen Autoimmunität ist. Basierend auf unseren vorläufigen Daten haben wir die Hypothese aufgestellt, dass die immunologische Anpassung der Mutter an die fetalen Antigenen während der Schwangerschaft auch Auswirkungen auf die Reaktion gegen Körpereigene Antigene hat, wodurch Linderung von Autoimmunerkrankungen eintritt.

    Diese Hypothese werden im Tiermodell mit MS-ähnlicher Symptomatik, sowie durch eine klinisch prospektive Kohorte mit weiblichen MS-Patienten im Verlauf der Schwangerschaft und nach der Geburt überprüft.

    Innerhalb der Klinischen Forschergruppe 296 steht dieses Projekt in enger Beziehung zu den Projekten „Warum bekommen Frauen ernsthafte Grippeerkrankungen während der Schwangerschaft?“ und „Einfluss von Schwangerschaftshormonen auf die Immunität“, um ein umfassendes Bild von den „Kosten und Nutzen“ des feto-maternalen Immundialoges und den gesundheitlichen Vorteilen und Nachteilen von werdenden Müttern zu erhalten.

    Publikationen zum Thema

    Ramien C, Taenzer A, Lupu A, Heckmann N, Engler JB, Patas K, Friese MA, Gold SM. Sex effects on inflammatory and neurodegenerative processes in multiple sclerosis. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Aug;67:137-46. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.12.015. Epub 2016 Jan 8. Review. PubMed PMID: 26773723.

    Patas K, Engler JB, Friese MA, Gold SM. Pregnancy and multiple sclerosis: feto-maternal immune cross talk and its implications for disease activity. J Reprod Immunol. 2013 Mar;97(1):140-6. doi: 10.1016/j.jri.2012.10.005. Review. PubMed PMID: 23432880.

    Manuel Friese
    Prof. Dr. med.
    Manuel A. Friese
    • Institutsdirektor
    • Assoziierter Oberarzt
    • Facharzt für Neurologie
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , Raumnummer 2_63
    Stefan Gold
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , 2. Etage, Raumnummer 63
    Nina Heckmann
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , 2. Etage
    Caren Ramien
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , 2. Etage
  • WARUM ERKRANKEN SCHWANGERE BESONDERS SCHWER AN GRIPPE ?

    GESUNDHEITSNACHTEILE
    GESUNDHEITSNACHTEILE
    HOHE ANFÄLLIGKEIT FÜR INFEKTIONEN VON MÜTTERN
    HOHE ANFÄLLIGKEIT FÜR INFEKTIONEN VON MÜTTERN
    HOHES RISIKO FÜR SCHWERE GRIPPE-INFEKTIONEN
    HOHES RISIKO FÜR SCHWERE GRIPPE-INFEKTIONEN

    Schwangere Frauen gehören zu der höchsten Risikogruppe, an Grippe zu erkranken bzw. nach Infektion in die Klinik aufgenommen zu werden. Dieser Nachteil für die Gesundheit von werdenden Müttern wurde besonders deutlich während sogenannter Pandemien, z. B. die kürzlich als mexikanische Grippe oder Schweinegrippe bezeichnete Pandemie im Jahr 2009. Hier hatten mit dem Grippe-Virus infizierte schwangere Frauen ein 5-mal höheres Risiko, in ein Krankenhaus eingeliefert zu werden, als nicht-schwangere Frauen. Deshalb wurden Impfempfehlungen weltweit überarbeitet und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt jetzt Impfungen schwangerer Frauen mit höchster Priorität.

    Die Mechanismen, die der erhöhten Grippe-Gefahr für schwangere Frauen zugrunde liegen, sind noch weitgehend unbekannt. Deshalb wollen wir verstehen, ob sich das Grippe-Virus verändert, wenn eine schwangere Person damit infiziert ist. Wir wollen außerdem verstehen, wie das mütterliche Immunsystem auf den Grippe-Virus während der Schwangerschaft reagiert und vergleichen dies mit der Immunantwort von nicht schwangeren Personen.

    Das Risiko, an einer Grippe während der Schwangerschaft zu erkranken kann durch die Impfung gegen Grippe reduziert, wenn nicht sogar verhindert werden. Überraschenderweise nutzt nur ein kleiner Prozentsatz der Frauen während ihrer fruchtbaren Jahre diese Präventionsmethode. Daher erwarten wir, dass die Erkenntnisse aus unserem Projekt das Bewusstsein bei Frauen während ihrer reproduktiven Jahre verändern und die Impfbereitschaft erhöht.

    Publikationen zum Thema

    Hierweger AM, Engler JB, Friese MA, Reichardt HM, Lydon J, DeMayo F, Mittrücker HW, Arck CP. Progesterone modulates the T cell response via glucocorticoid receptor-dependent pathways. Am J Reprod Immunol. 2019 Jan 2:e13084. doi: 10.1111/aji.13084. [Epub ahead of print]

    Stanelle-Bertram S, Walendy-Gnirß K, Speiseder T, Thiele S, Asante IA, Dreier C, Kouassi NM, Preuß A, Pilnitz-Stolze G, Müller U, Thanisch S, Richter M, Scharrenberg R, Kraus V, Dörk R, Schau L, Herder V, Gerhauser I, Pfankuche VM, Käufer C, Waltl I, Moraes T, Sellau J, Hoenow S, Schmidt-Chanasit J, Jansen S, Schattling B, Ittrich H, Bartsch U, Renné T, Bartenschlager R, Arck P, Cadar D, Friese MA, Vapalahti O, Lotter H, Benites S, Rolling L, Gabriel M, Baumgärtner W, Morellini F, Hölter SM, Amarie O, Fuchs H, Hrabe de Angelis M, Löscher W, Calderon de Anda F, Gabriel G. Male offspring born to mildly ZIKV-infected mice are at risk of developing neurocognitive disorders in adulthood. Nat Microbiol. 2018 Oct;3(10):1161-1174. doi: 10.1038/s41564-018-0236-1. Epub 2018 Sep 10. PMID: 30202017.

    Engels G, Hierweger AM, Hoffmann J, Thieme R, Thiele S, Bertram S, Dreier C, Resa-Infante P, Jacobsen H, Thiele K, Alawi M, Indenbirken D, Grundhoff A, Siebels S, Fischer N, Stojanovska V, Muzzio D, Jensen F, Karimi K, Mittrücker HW, Arck PC, Gabriel G. Pregnancy-Related Immune Adaptation Promotes the Emergence of Highly Virulent H1N1 Influenza Virus Strains in Allogenically Pregnant Mice. Cell Host Microbe. 2017 Mar 8;21(3):321-333. doi: 10.1016/j.chom.2017.02.020.

    He J, Liu ZW, Lu YP, Li TY, Liang XJ, Arck PC, Huang SM, Hocher B, Chen YP. A Systematic Review and Meta-Analysis of Influenza A Virus Infection During Pregnancy Associated with an Increased Risk for Stillbirth and Low Birth Weight. Kidney Blood Press Res. 2017;42(2):232-243. doi: 10.1159/000477221. Epub 2017 May 15. Review. PMID: 28514782

    Gabriel G, Arck PC. Sex, immunity and influenza. J Infect Dis. 2014 Jul 15;209 Suppl 3:S93-9. doi: 10.1093/infdis/jiu020. Review. PMID: 24966196.

    van Riel D, Mittrücker HW, Engels G, Klingel K, Markert UR, Gabriel G. Influenza pathogenicity during pregnancy in women and animal models. Semin Immunopathol. 2016 Nov;38(6):719-726. Epub 2016 Jul 7. Review. PMID: 27387428.

    Gülsah Gabriel
    Prof. Dr.
    Gülsah Gabriel
    • Projektleiterin
    Standort

    HPI, 1. Etage, Raumnummer 111
    Petra Arck
    Standort

    Campus Forschung N27 , 4. Etage, Raumnummer 04.039
    Hans-Willi Mittrücker
    Prof. Dr.
    Hans-Willi Mittrücker
    • Projektleiter
    Standort

    Campus Forschung N27 , 2. Etage, Raumnummer 02.057
    Alexandra Hierweger
    Alexandra Hierweger
    • PhD Student
    Standort

    Campus Forschung N27 , 3. Etage, Raumnummer 03.054
    Henning Jacobsen
    M. Sc.
    Standort

    HPI, 1. Etage
  • STRESS UND SCHWANGERSCHAFT – FOLGEN FÜR KIND SPÄTER IM LEBEN

    PRÄNATALER STRESS – GESUNDHEITSNACHTEIL FÜR KINDER
    PRÄNATALER STRESS – GESUNDHEITSNACHTEIL FÜR KINDER
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN

    Eine erhöhte Stressbelastung während der Schwangerschaft kann mit Nachteilen für die Gesundheit von Kindern im späteren Leben verknüpft sein, wie zum Beispiel einem erhöhten Risiko für chronische Immunerkrankungen. Hierzu zählen Allergien und Asthma, aber auch Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sclerose oder Diabetes. Das Immunsystem entwickelt sich bereits vor der Geburt, daher wird vermutet, dass die Entwicklung der fetalen Immunorgane durch erhöhte Stressbelastungen während der Schwangerschaft gestört werden kann. Die Folge hiervon können das Auftreten von chronischen Immunerkrankungen im späteren Leben des Kindes sein. Trotz der zunehmenden Erkenntnis, dass erhöhte Stressbelastungen während der Schwangerschaft das Risikos für Immunerkrankungen im späteren Leben erhöht, sind die Mechanismen, über welche dieses Risiko vermittelt wird, weitgehend unbekannt. Dies war für uns die Motivation, das vorliegende Projekt zu entwickeln. Wir konzentrieren uns hier auf die Rolle der wichtigsten Stresshormone, den Glukokortikoiden, und deren Einfluss auf die fetale Immun- und Organentwicklung.

    Der Fötus benötigt Glukokortikoide, um die strukturelle und funktionelle Entwicklung von Organen wie Lunge oder Immunorgane zu gewährleisten. Überraschenderweise ist der Fötus bis spät in der Schwangerschaft nicht in der Lage, eigene Glukokortikoide zu produzieren. Daher werden mütterliche Glukokortikoide über die Plazenta transportiert, um die fetale Entwicklung zu fördern.

    Jedoch muss der Fötus vor zu hohen Spiegeln von mütterlichen Glukokortikoiden geschützt werden, wie sie beispielweise bei erhöhter Stressbelastung produziert werden. Eine Enzym, welches sehr stark in der Plazenta aktiv ist, das sogenannte 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11βHSD-2), steuert normalerweise den Transport von mütterlichen Glukokortikoiden, um den Fötus vor zu hohen Spiegeln von mütterlichen Glukokortikoiden zu schützen.

    In Anbetracht der Bedeutung dieses wichtigen Enzyms stellt sich die Frage was passieren würde, wenn 11βHSD-2 in seiner Funktion versagt? Diese Situation könnte eintreten, wenn beispielsweise die Spiegel des Schwangerschaftshormons Progesteron zu niedrig sind.

    Wir beabsichtigen, funktionelle Versuche zum besseren Verständnis der Interaktion von Glukokortikoiden, Progesteron und 11βHSD-2 bei Stressbelastung während der Schwangerschaft im Tiermodell durchzuführen, gepaart mit Datenerhebungen von den Studienteilnehmerinnen der Geburtskohorte PRINCE . Dieser Ansatz wird uns erlauben, die Relevanz unserer Erkenntnisse aus Mausmodellen für den Menschen zu verstehen. Wir prüfen, wie Mütter mit hoher Stressbelastung und der damit verbundenen hohen Glukokortikoide-Spiegel im Blut identifiziert werden können. Sobald dies möglich ist, versuchen wir Strategien zu entwickeln, Schwangerschaften frühzeitig zu identifizieren, in welchen das ungeborenen Kind zu hohen Glukokortikoidniveau ausgesetzt ist, um anschließend das Risiko für Immunerkrankungen im späteren Leben zu reduzieren.

    Publikationen zum Thema / Auszeichnung

    Remus CC, Solano E, Ernst T, Thieme R, Hecher K, Adam G, Arck P. Comparative analysis of high field MRI and histology for ex vivo whole organ imaging: assessment of placental functional morphology in a murine model. MAGMA. 2018 Oct 19. doi: 10.1007/s10334-018-0708-6.

    Remus CC, Kording F, Arck P, Solano E, Sedlacik J, Adam G, Hecher K, Forkert ND. DCE MRI reveals early decreased and later increased placenta perfusion after a stress challenge during pregnancy in a mouse model. Placenta. 2018 May;65:15-19. doi: 10.1016/j.placenta.2018.03.009.

    Schepanski S, Buss C, Hanganu-Opatz IL, Arck PC. Prenatal Immune and Endocrine Modulators of Offspring's Brain Development and Cognitive Functions Later in Life. Front Immunol. 2018 Sep 26;9:2186. doi: 10.3389/fimmu.2018.02186. eCollection 2018. Review. PMID: 30319639.

    Thiele K, Diao L, Arck PC. Immunometabolism, pregnancy, and nutrition. Semin Immunopathol. 2018 Feb;40(2):157-174. doi: 10.1007/s00281-017-0660-y. Epub 2017 Oct 25. Review. PMID: 29071391.

    Zazara DE, Arck PC. Developmental origin and sex-specific risk for infections and immune diseases later in life. Semin Immunopathol. 2018 Oct 8. doi: 10.1007/s00281-018-0713-x. [Epub ahead of print] Review. PMID: 30298432.

    Zazara DE, Perani CV, Solano ME, Arck PC. Prenatal stress challenge impairs fetal lung development and asthma severity sex-specifically in mice. J Reprod Immunol. 2018 Feb;125:100-105. doi: 10.1016/j.jri.2017.07.001.

    Kinder JM, Stelzer IA, Arck PC, Way SS. Immunological implications of pregnancy-induced microchimerism. Nat Rev Immunol. 2017 Aug;17(8):483-494. doi: 10.1038/nri.2017.38. Epub 2017 May 8. Review. PMID: 28480895.

    Arck PC. Beyond the "take-home baby": pregnancy as a modulator of organ-specific immunity in mother and offspring. Semin Immunopathol. 2016 Nov;38(6):631-633.

    Solano ME, Holmes MC, Mittelstadt PR, Chapman KE, Tolosa E. Antenatal endogenous and exogenous glucocorticoids and their impact on immune ontogeny and long-term immunity. Semin Immunopathol. 2016 Nov;38(6):739-763.

    Solano ME, Thiele K, Kowal MK, Arck PC. Identification of suitable reference genes in the mouse placenta. Placenta. 2016 Mar;39:7-15.

    Stelzer IA, Mori M, DeMayo F, Lydon J, Arck PC, Solano ME. Differential mouse-strain specific expression of Junctional Adhesion Molecule (JAM)-B in placental structures. Cell Adh Migr. 2016 Mar 3;10(1-2):2-17.

    Solano ME, Arck PC. Heme oxygenase-1: for better, for worse, in sickness and in health. Oncotarget. 2015 Jun 20;6(17):14733-4.

    Solano ME, Kowal MK, O'Rourke GE, Horst AK, Modest K, Plösch T, Barikbin R, Remus CC, Berger RG, Jago C, Ho H, Sass G, Parker VJ, Lydon JP, DeMayo FJ, Hecher K, Karimi K, Arck PC. Progesterone and HMOX-1 promote fetal growth by CD8+ T cell modulation. J Clin Invest. 2015 Apr;125(4):1726-38.

    Hartwig I, Diemert A, Tolosa E, Hecher K, Arck P. Babies Galore; or recent findings and future perspectives of pregnancy cohorts with a focus on immunity. J Reprod Immunol. 2015 Apr;108:6-11.

    Kording F, Forkert ND, Sedlacik J, Adam G, Hecher K, Arck P, Remus CC. Automatic differentiation of placental perfusion compartments by time-to-peak analysis in mice. Placenta. 2015 Mar;36(3):255-61.

    Auszeichnung

    2018 wurde Priv.-Doz. Dr. María-Emilia Solano mit einem Heisenbergstipendium der DFG ausgezeichnet (Laufzeit 36 Monate).

    Quarks & Co
    WDR | Quarks & Co
    02. Februar 2016

    WANN ÜBERTRÄGT SICH STRESS AUF DAS UNGEBORENE?
    Psychosomatik der Schwangerschaft

    Autor: Georg Wieghaus


    Direkt zum Videobeitrag

    WDR | Quarks & Caspers
    WDR | Quarks & Caspers
    11. Juni 2013

    STRESS IM MUTTERLEIB
    Wie Hormone das Ungeborene beeinflussen
    Autorin: Johanna Bayer



    Direkt zum Videobeitrag

    Petra Arck
    Standort

    Campus Forschung N27 , 4. Etage, Raumnummer 04.039
    María-Emilia Solano
    Standort

    Campus Forschung N27 , 3. Etage, Raumnummer 03.054
    Dimitra Zazara
    Standort

    Campus Forschung N27 , 3. Etage, Raumnummer 03.034
  • PARACETAMOL IN DER SCHWANGERSCHAFT: ZWEISCHNEIDIGES SCHWERT

    PRÄNATALE MEDIKATION MIT ACETAMINOPHEN
    PRÄNATALE MEDIKATION MIT ACETAMINOPHEN
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN

    Nur wenige Medikamente können während der Schwangerschaft zur Behandlung von Schmerzen und Fieber verabreicht werden. als sicher angesehen. Das am meisten empfohlene Mittel ist Paracetamol (N-Acetyl-p-aminophenol, Acetaminophen, abgekürzt als APAP). APAP wird seit dem Jahr 1893 verwendet und heutzutage als Medikament zur Behandlung von Schmerzen und Fieber eingesetzt.

    APAP ist ohne ärztliche Verschreibungspflicht in der Apotheke erhältlich und wird unter verschiedenen Markennamen, pur oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie Vitamin C oder Koffein verkauft. Beginnend in den 1990er Jahren traten in den USA unbeabsichtigte Überdosierungen APAP auf, da die Produktetikettierung nicht eindeutig war, als Folge dieser Überdosierung kam es u.a. zu akutem Leberversagen.

    Da APAP in therapeutischen Dosen gut verträglich ist, bleibt es nach wie vor die erste Wahl, um Fieber und Schmerzen während der Schwangerschaft zu behandeln. Warum also beschäftigen wir uns im vorliegenden Projekt mit diesem offensichtlich hilfreichen Medikament?

    Aktuelle wissenschaftliche Untersuchungen zeigen, dass APAP auch die Immunantwort verändern kann. Bei Einnahme dieses Medikaments während der Schwangerschaft besteht weiterhin das Risiko, dass es auch zu Veränderungen der Entwicklung des fetalen Immunsystems kommt. Dies kann zu Langzeitfolgen, wie ein erhöhtes Risiko für Asthma und wahrscheinlich auch anderen Autoimmunerkrankungen, im späteren Leben des Kindes führen.

    Mit diesem Projekt wollen wir mehr über den Einfluss von APAP während der Schwangerschaft lernen, vor allem, wie genau das Immunsystem von der werdenden Mutter und des ungeborenen Kindes davon beeinträchtigt wird. Es ist noch unbekannt, wie genau APAP mit den sich entwickelnden fetalen Organen interagiert und warum sich daraus langfristigen Folgen entwickeln können.

    Wir verfolgen dabei die sogenannt ‚bench-to-bed‘-Strategie, bei welcher wir in Modellen der Grundlagenforschung unter Einbeziehung von Mäusen die komplizierten Prozesse während der Schwangerschaft simulieren. Wir werden sehr sorgfältig die Auswirkungen der APAP und seinen bekannten toxischen Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinon (NAPQI) analysieren, speziell im Hinblick auf auftretende Veränderungen der Blutzellen und im Gewebe. Mit High-Tech-Mehrfarben-Durchflusszytometrie wollen wir verschiedene Stammzellen und Immunzellen identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit durch das Medikament beeinflusst werden.

    Eine enge Anbindung an die Geburtskohorte PRINCE ermöglicht es uns, die Immunentwicklung des Kindes einzuschätzen und den Einfluss einer Einnahme von APAP während der Schwangerschaft zu bewerten.

    Mit den gewonnen Daten und Erkenntnissen wollen wir eine Empfehlung für die Medikation von APAP für Schwangere und ihrer Ärzte ableiten.

    Wenn Sie Fragen zu diesem Projekt haben, zögern Sie nicht, sich an uns zu wenden.

    PUBLIKATIONEN ZUM THEMA

    Karimi K, Keßler T, Thiele K, Ramisch K, Erhardt A, Huebener P, Barikbin R, Arck P, Tiegs G. Prenatal acetaminophen induces liver toxicity in dams, reduces fetal liver stem cells, and increases airway inflammation in adult offspring. J Hepatol 2015; 62:1085-1091.

    Thiele K, Solano ME, Huber S, Flavell RA, Kessler T, Barikbin R, Jung R, Karimi K, Tiegs G, Arck PC: Prenatal acetaminophen affects maternal immune and endocrine adaptation to pregnancy, induces placental damage, and impairs fetal development in mice. Am J Pathol 2015; 185:2805-2818.

    Bremer L, Schramm C, Tiegs G. Immunology of hepatic diseases during pregnancy. Semin Immunopathol 2016; [Epub ahead of print].

    Horst A, Neumann K, Diehl L, Tiegs G. Modulation of liver tolerance by conventional and nonconventional antigen presenting cells and regulatory immune cells. Cell Mol Immunol 2016; 13:277-292.

    Brune K, Renner B, Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions. Eur J Pain 2015; 19:953-965.

    Tiegs G, Karimi K, Brune K, Arck P. New problems arising from old drugs: second-generation effects of acetaminophen. Expert Rev Clin Pharmacol 2014; 7:655-662.

    Thiele K, Kessler T, Arck P, Erhardt A, Tiegs G. Acetaminophen and pregnancy: short- and long-term consequences for mother and child. J Reprod Immunol 2013; 97:128-139.

    3sat | nano
    3sat | nano
    17. November 2014

    RISIKO FÜR EMBRYOS
    Ärzte raten Schwangeren von Paracetamol ab
    Bericht: Jana Garve



    Direkt zum Videobeitrag

    Gisa Tiegs
    Prof. Dr. rer. nat.
    Gisa Tiegs
    Kontakt

  • PRENATALE STEROIDE

    PRÄNATALE BEHANDLUNG MIT STEROIDEN
    PRÄNATALE BEHANDLUNG MIT STEROIDEN
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    BEEINTRÄCHTIGUNG DER FETALEN IMMUNENTWICKLUNG
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN
    HOHES RISIKO FÜR IMMUNKRANKHEITEN BEI KINDERN IM SPÄTEREN LEBEN

    In den letzten 30 Jahren wurden schwangeren Frauen bei einem erhöhten Risiko einer Frühgeburt Kortikosteroide verabreicht, hierzu zählt beispeilsweise Betamethason. Durch dieses Medikament wird die Lungenreifung des ungeborenen Kindes beschleunigen, um die Atmung des möglicherweise zu früh geborenen Kindes zu verbessern. Die deutlich höhere Überlebensrate der Frühgeborenen bestätigt die Wirksamkeit dieser Behandlung. Jedoch wurden langfristige Auswirkungen der Gabe von Betamethason bei drohender Frühgeburt bisher nicht näher untersucht, insbesondere die möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem. Hier liegt eine Schädigung durch Betamethason nahe, da bekannt ist, dass Steroids die Entwicklung von T-Zellen stören und den Zelltod herbeiführen können.

    Die Entwicklung des Immunsystems von Säugetieren beginnt vor der Geburt. Der Thymus ist ein wesentliches Organ für die T-Zell-Entwicklung und immunologischer Toleranz. Bei der Geburt ist die Thymusfunktion auf ihrem Höhepunkt, somit können Ereignisse, die die Thymusfunktion und Thymusentwicklung vor der Geburt beeinflussen, Folgen für die Immunität des Kindes haben. Die Injektion von physiologischen Dosen von Betamethason im Mausmodell haben eine dramatische Verringerung der Thymusgröße gezeigt, sowie den Zelltod von T -Vorläuferzellen. Anschließend wurde ein beschleunigter Reifungsprozess von T-Zellen beobachtet, welches mit Fehlern in deren Funktion verbunden sein kann. In vitro-Behandlungen von menschlichen Zellen aus dem Thymus, des sogenannten Thymozyten, mit niedrigen Dosen von Betamethason, haben ebenfalls eine Zunahme des Zelltodes bei den sich entwickelnden Zellen gezeigt.

    Aktuelle Studien zeigen, dass die Gabe von pränatalen Steroiden ein Risikofaktor für Neugeborene darstellt, an Infektionen kurz nach der Geburt oder an Asthma bzw. Diabetes im späteren Leben zu erkranken. Angesichts der Bedeutung von T-Zellen bei der adaptiven Immunantwort stellen wir die Hypothese auf, dass pränatale Steroidbehandlung die normale Entwicklung des kindlichen Immunsystem beeinträchtigt und das Risiko für Autoreaktivität / Allergie im späteren Leben erhöht.

    Der Schwerpunkt unseres Projekts ist die Erforschung der T-Zell-Entwicklung und deren langfristige Auswirkungen auf das Immunsystem – z. B. das Auftreten von Autoimmunität und Allergien – bei Nachkommen, deren Mütter mit pränatalen Kortikosteroiden behandelt wurden.

    Da etwa die Hälfte aller Frauen, die mit pränatalen Steroiden bei drohender Frühgeburt behandelt wurden, nicht vorzeitig entbunden haben, könnte das Bewusstsein der schädlichen Langzeitwirkungen für das kindliche Immunsystem zu einer Neubewertung der Behandlungsprotokolle führen.

    Publikationen zum Thema

    Perna-Barrull D, Rodriguez-Fernandez S, Pujol-Autonell I, Gieras A, Ampudia-Carrasco RM, Villalba A, Glau L, Tolosa E, Vives-Pi M. Prenatal betamethasone interferes with immune system development and alters target cells in autoinmune diabetes. Sci. Rep. 2019; 9:1235.

    Solano ME, Holmes MC, Mittelstadt PR, Chapman KE*, Tolosa E*. Antenatal endogenous and exogenous glucocorticoids and their impact on immune ontogeny and long-term immunity. Semin Immunopathol. 2016 Nov;38(6):739-763. Epub 2016 Jul 28. PMID: 27465226.

    Diemert A, Hartwig I, Pagenkemper M, Mehnert R, Hansen G, Tolosa E, Hecher K, Arck P. Fetal thymus size in human pregnancies reveals inverse association with regulatory T cell frequencies in cord blood. J Reprod Immunol. 2015; 108, 6-11.

    Hartwig I, Diemert A, Tolosa E, Hecher K, Arck P. Babies Galore; or recent findings and future perspectives of pregnancy cohorts with a focus on immunity. J Reprod Immunol. 2015; 108:6-11.

    Diepenbruck I, Much CC, Krumbholz A, Kolster M, Thieme R, Thieme D, Solano ME, Arck PC, Tolosa E. Effect of prenatal steroid treatment on the developing immune system. J Mol Med (Berl) 2013; 91:1293-1302.

    Luther C, Stoeckle C, Adamopoulou, Brucklacher-Waldert V, Rosenkranz D, Stoltze L, Lauer S, Poeschel S, Melms A, Tolosa E. Prednisolone treatment induces tolerogenic dendritic cells and a regulatory milieu in myasthenia gravis patients. J Immunol 2009;183:841-848.

    Eva Tolosa
    Prof. Dr.
    Eva Tolosa
    • Projektleiterin
    Standort

    Campus Forschung N27 , 2. Etage, Raumnummer 02.055
  • Hypothetical impact of western diet on immune system and foetal and offspring's development
    Lupe zum Vergrößern des Bildes
    Western Diet: Hypothetical impact
    on immune system and foetal and offspring's development

    Der Konsum von Nahrungsmitteln mit hohem Zucker-, Fett- und Salzgehalt, häufig als „westliche“ Ernährung bezeichnet, wird derzeit nicht nur in Industrieländern, sondern auch in Entwicklungsländern beobachtet und gilt als eine der Hauptursachen für Fettleibigkeit. Offensichtlich ist eine wachsende Zahl von Menschen aufgrund sozioökonomischer Umstände "gezwungen", diese ungesunde Ernährung zu konsumieren. Im Jahr 2014 litten laut der Weltgesundheitsorganisation 600 Millionen Erwachsene an Fettleibigkeit. Viele von ihnen wurden mit damit assoziierten Stoffwechsel- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen diagnostiziert.
    Interessanterweise ist Fettleibigkeit häufig mit chronischen und pathologischen Aktivitäten des Immunsystems verbunden. Epidemiologische Daten weisen zudem darauf hin, dass die westliche Ernährung während der Schwangerschaft und die Fettleibigkeit von Müttern häufig mit chronischen und pathologischen Aktivitäten der Immunentwicklung einhergehen und für die spätere Gesundheit der Kinder verantwortlich sind.

    Dieses Projekt zielt darauf ab, die zellulären und molekularen Mechanismen dieser Effekte auf die Kindergesundheit aufzuklären. Die Haupthypothese ist, dass die westliche Ernährung und das Übergewicht der Mutter die mütterliche Immunanpassung an die Schwangerschaft beeinflussen, insbesondere die CD4-T-Zellreaktion, die erforderlich ist, um die Toleranz gegenüber dem semi-allogenen Fötus gegenüber Entzündungen zu erhöhen. Diese Entzündung führt wiederum zu einer Beeinträchtigung der fetalen Entwicklung und hat einen entscheidenden Einfluss auf die Zusammensetzung der Darm-Mircrobiota, die wiederum ständig mit dem Immunsystem konfrontiert ist. Wir werden untersuchen, ob die durch Ernährung verursachte Entzündung durch das durch die westliche Ernährung vermittelte Ungleichgewicht der mütterlichen Mikrobiota begründet ist.

    Wir verwenden neuartige Multi-Cytokin-Stoffwechselreporter und konditionale Knock-out Mausmodelle, um zu testen, ob die westliche Ernährung von Müttern die Entwicklung des Fötus und die Immunität von Nachkommen über eine veränderte Funktion verschiedener CD4-T-Zell-Untergruppen beeinflusst.

    Um die molekularen Details der ernährungsinduzierten Veränderungen in diesen Mäusen zu verstehen, werden wir Einzelzell-Transkriptomik, Epigenetik und modernste computergestützte Ansätze einsetzen. Um zu vergleichen, welche der mechanistischen Erkenntnisse aus den Mausmodellen beim Menschen ähnlich oder unterschiedlich sind, werden Daten und biologische Proben aus der prospektiven Schwangerschaftskohorte PRINCE verwendet. Unser Projekt wird dazu beitragen, neue therapeutische Ziele wie pathogene CD4-T-Zellen zu identifizieren und neue Therapien zu entwickeln, die verhindern sollen, dass Kinder aufgrund der sozialen Umstände, unter denen sie geboren wurden, später unter lebenslangen Gesundheitsproblemen leiden müssen.

    Standort

    Campus Forschung N27 , 3. Etage
    Standort

    Falkenried 94, 20251 Hamburg , 1. Etage, Raumnummer 1.62
  • Kongenitale Cytomegalievirus-Infektion

    Kongenitale Cytomegalievirus-Infektion

    Das Cytomegalievirus (CMV) ist ein großes doppelsträngiges DNS-Virus und Mitglied der Herpesvirus-Familie. Es ist weltweit sehr verbreitet mit einer Seroprävalenz von 40 bis 100%. Die Erstinfektion verläuft bei gesunden Erwachsenen meist subklinisch, da das Immunsystem die Virusvermehrung bekämpfen kann. Insbesondere die T-Lymphozyten sind bekannt dafür, einen essentiellen Beitrag zur Kontrolle der CMV-Infektion zu leisten. Dennoch kann diese antivirale Immunantwort das Virus weder auslöschen noch eine Superinfektion mit zusätzlichen CMV-Stämmen oder die Reaktivierung einer latenten Infektion verlässlich verhindern.

    Die kongenitale CMV-Infektion bei Neugeborenen ist die häufigste Ursache für dauerhafte Behinderungen wie beispielsweise ein sensorineuraler Hörverlust oder geistige Entwicklungsstörungen. Ungefähr 1% der Kinder weltweit werden mit einer CMV-Infektion geboren. Davon sind ca. 10% klinisch symptomatisch bei Geburt und werden wahrscheinlich langfristig an Folgeerkrankungen leiden. Weitere 5-10% der Kinder entwickeln eine Behinderung erst später.

    Welche Faktoren zur vertikalen Übertragung des Virus von Mutter zum Fötus und zur einer CMV-Erkrankung führen, bleiben bis jetzt unbekannt. Hinzu kommt, dass derzeit kein Impfstoff verfügbar ist, und die einzige mögliche Behandlung mit Valganciclovir ist mit dem Risiko schwerer Nebenwirkungen verbunden.

    In diesem Projekt haben wir das Ziel, Faktoren zu definieren, die das Risiko einer kongenitalen CMV-Infektion sowie einen schweren Verlauf der Krankheit erhöhen. Wir werden die Rolle von pränatalen Stressfaktoren bestimmen, ebenso die anti-CMV-T-Zell-Antwort von Mutter und Kind sowie virale Pathogenitätsfaktoren. Wir untersuchen, ob mütterlicher Stress oder Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft das Kind anfälliger für einen schweren Verlauf einer CMV-Infektion im frühen Lebensalter macht. Beides sind potenziell vermeidbare Stressfaktoren. Die detaillierte Charakterisierung mütterlicher und kindlicher T-Zellen wird Einblick in deren Rolle bei der Bekämpfung von CMV-Infektionen während der frühen Lebenszeit geben. Abschließend untersuchen wir den Erreger selbst, um virale genetische Faktoren zu identifizieren, die seine Pathogenität und die Wahrscheinlichkeit der Mutter-zu-Kind Übertragung erhöhen. Zusammenfassend wollen wir diese dringenden offenen Fragen zur CMV-Infektionsbiologie beantworten, um damit die Grundlage für neue diagnostische oder therapeutische Ansätze zu bilden.

    Publikationen zum Thema

    Stahl FR, Jung R, Jazbutyte V, Ostermann E, Tödter S, Brixel R, Kemmer A, Halle S, Rose-John S, Messerle M, Arck PC, Brune W, Renné T. Laboratory diagnostics of murine blood for detection of mouse cytomegalovirus (MCMV)-induced hepatitis. Sci Rep. 2018 Oct 4;8(1):14823. doi: 10.1038/s41598-018-33167-7. PMID: 30287927.

    Stahl FR, Heller K, Halle S, Keyser KA, Busche A, Marquardt A, Wagner K, Boelter J, Bischoff Y, Kremmer E, Arens R, Messerle M, Förster R. Nodular inflammatory foci are sites of T cell priming and control of murine cytomegalovirus infection in the neonatal lung. PLoS Pathog. 2013; 9(12):e1003828. doi: 10.1371/journal.ppat.1003828.

    Lueder Y, Heller K, Ritter C, Keyser KA, Wagner K, Liu X, Messerle M, Stahl FR*, Halle S*, Förster R*. Control of primary mouse cytomegalovirus infection in lung nodular inflammatory foci by cooperation of interferon-gamma expressing CD4 and CD8 T cells. PLoS Pathog. 2018; 14(8):e1007252. doi: 10.1371/journal.ppat.1007252.

    Ostermann E, Warnecke G, Waibler Z, Brune W. Knockout of the Host Resistance Gene Pkr Fully Restores Replication of Murine Cytomegalovirus m142 and m143 Mutants In Vivo. J Virol. 2016; 90: 1144-1147.

    Handke W, Luig C, Popovic B, Krmpotic A, Jonjic S, Brune W. Viral Inhibition of BAK Promotes Murine Cytomegalovirus Dissemination to Salivary Glands. J Virol. 2013; 87: 3592-3596.

    Brune W, Wagner M, Messerle M. Manipulating cytomegalovirus genomes by BAC mutagenesis: strategies and applications. In: Reddehase MJ, editor. Cytomegaloviruses: molecular biology and immunology. 2006. Wymondham, Norfolk, United Kingdom: Caister Academic Press. pp. 63-89.

    Brune W, Hengel H, Koszinowski UH. A mouse model for cytomegalovirus infection. Current protocols in immunology. 2001; Chapter 19: Unit 19.17.

    Prof. Dr. Wolfram Brune

    Prof. Dr. Wolfram Brune

    Leiter der Forschungsabteilung Virus-Wirt-Interaktion

    Heinrich-Pette-Institut
    Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie
    Martinistraße 52
    20251 Hamburg

    E-Mail wolfram.brune@leibniz-hpi.de

    Felix Stahl
    Dr. med.
    Felix Stahl
    PhD
    • Assistenzarzt
    • Assistenzarzt in Weiterbildung
    Standort

    O26 , 1. Etage, Raumnummer 169
  • PRINCE-STUDIE

    PRENATAL IDENTIFICATION OF CHILDREN'S HEALTH
    PRENATAL IDENTIFICATION OF CHILDREN'S HEALTH
    WECHSELWIRKUNGEN ZWISCHEN UMWELTFAKTOREN UND DEM RISIKO FÜR DAS KIND
    WECHSELWIRKUNGEN ZWISCHEN UMWELTFAKTOREN UND RISIKO FÜR DAS KIND
    SUCHE NACH BIOMARKERN, UM GEFÄHRDETE FÖTEN ZU IDENTIFIZIEREN
    SUCHE NACH BIOMARKERN, UM GEFÄHRDETE FÖTEN ZU IDENTIFIZIEREN

    Die Weichen für einen guten Start ins Leben werden schon vor der Geburt gestellt. Im Rahmen der PRINCE-Studie (Prenatal Identification of Children’s Health) wollen wir genauer untersuchen, welche Faktoren während der Schwangerschaft einen Einfluss auf die lebenslange …

    Direkt zur PRINCE-Studie

    Publikationen zum Thema

    Diemert A, Arck PC. Pregnancy Around the Clock. Trends Mol Med. 2018 Jan;24(1):1-3. doi: 10.1016/j.molmed.2017.11.007. Epub 2017 Dec 5. PMID: 29203370.

    Griesinger G, Tournaye H, Macklon N, Petraglia F, Arck P, Blockeel C, van Amsterdam P, Pexman-Fieth C, Fauser BC. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2018 Dec 15. pii: S1472-6483(18)30602-3. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.11.017. [Epub ahead of print] Review. PMID: 30595525.

    Bremer L, Goletzke J, Wiessner C, Pagenkemper M, Gehbauer C, Becher H, Tolosa E, Hecher K, Arck PC, Diemert A, Tiegs G. Paracetamol Medication During Pregnancy: Insights on Intake Frequencies, Dosages and Effects on Hematopoietic Stem Cell Populations in Cord Blood From a Longitudinal Prospective Pregnancy Cohort. EBioMedicine. 2017 Dec;26:146-151. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.10.023. Epub 2017 Nov 9. PMID: 29129700.

    Goletzke J, Kocalevent RD, Hansen G, Rose M, Becher H, Hecher K, Arck PC, Diemert A.Prenatal stress perception and coping strategies: Insights from a longitudinal prospective pregnancy cohort. J Psychosom Res. 2017 Nov;102:8-14. doi: 10.1016/j.jpsychores.2017.09.002. Epub 2017 Sep 4. PMID: 28992901.

    Diemert A, Goletzke J, Barkmann C, Jung R, Hecher K, Arck P. Maternal progesterone levels are modulated by maternal BMI and predict birth weight sex-specifically in human pregnancies. J Reprod Immunol. 2017 Jun;121:49-55. doi: 10.1016/j.jri.2017.05.005. Epub 2017 Jun 3. PMID: 28641119.

    Arck PC. Beyond the "take-home baby": pregnancy as a modulator of organ-specific immunity in mother and offspring. Semin Immunpathol. 2016;38(6):631-633. PMID: 27726017.

    Diemert A, Lezius S, Pagenkemper M, Hansen G, Drozdowska A, Hecher K, Arck P, Zyriax BC. Maternal nutrition, inadequate gestational weight gain and birth weight: results from a prospective birth cohort. BMC Pregnancy Childbirth. 2016 Aug 15;16:224. doi: 10.1186/s12884-016-1012-y. PMID: 27528213.

    Diemert A, Hartwig I, Pagenkemper M, Mehnert R, Hansen G, Tolosa E, Hecher K, Arck P. Fetal thymus size in human pregnancies reveals inverse association with regulatory T cell frequencies in cord blood. J Reprod Immunol. 2016 Feb;113:76-82. doi: 10.1016/j.jri.2015.12.002. Epub 2015 Dec 29. PMID: 26851722.

    Hartwig I, Diemert A, Tolosa E, Hecher K, Arck P.Babies Galore; or recent findings and future perspectives of pregnancy cohorts with a focus on immunity. J Reprod Immunol. 2015 Apr;108:6-11. doi: 10.1016/j.jri.2015.01.001. Epub 2015 Jan 19. Review. PMID: 25639271.

    Pagenkemper M, Diemert A. Monitoring fetal immune development in human pregnancies: current concepts and future goals. J Reprod Immunol. 2014 Oct;104-105:49-53. doi: 016/j.jri.2014.06.001. Epub 2014 Jul 22. Review. PMID: 25124491.

    Hartwig IR, Pincus MK, Diemert A, Hecher K, Arck PC. Sex-specific effect of first-trimester maternal progesterone on birthweight. Hum Reprod. 2013 Jan;28(1):77-86. doi: 3/humrep/des367. Epub 2012 Oct 9. PMID: 23049076.

    WDR | Quarks & Co
    WDR | Quarks & Co
    02 Februar 2016

    Wann überträgt sich Stress auf das Ungeborene?
    Psychosomatik der Schwangerschaft

    Autor: Georg Wieghaus


    Direkt zum Videobeitrag

    WDR | Quarks & Caspers
    WDR | Quarks & Caspers
    11. Juni 2013

    Stress im Mutterleib
    Wie Hormone das Ungeborene beeinflussen

    Autorin: Johanna Bayer


    Direkt zum Videobeitrag

    Klinische Leitung der PRINCE-Studie

    Anke Diemert
    Priv.-Doz. Dr. med.
    Anke Diemert
    • Oberärztin
    • Fachärztin für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
    Standort

    Hauptgebäude O10 , 2. Etage

    Kontakt

    Petra Arck
    Standort

    Campus Forschung N27 , 4. Etage, Raumnummer 04.039
    Heiko Becher
    Prof. Dr.
    Heiko Becher
    • Institutsdirektor
    • Abteilungsleiter Epidemiologie
    Standort

    W34, 1. Etage, Raumnummer 107.2
    Boris Fehse
    Prof. Dr. rer. nat. Dipl.-Med.
    Boris Fehse
    Kontakt

    Kurt Hecher
    Prof. Dr. med.
    Kurt Hecher
    • Projektleiter
    • Facharzt für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
    • Spezielle Geburtshilfe und Perinatalmedizin
    Standort

    Hauptgebäude O10 , 4. Etage
    Ania Muntau
    Univ.-Prof. Dr. med.
    Ania C. Muntau
    • Klinikdirektorin
    • Fachärztin für Kinder- und Jugendmedizin
    Standort

    O45 , 1. Etage, Raumnummer 01.5.014.1
    Dominique Singer
    Prof. Dr. med.
    Dominique Singer
    • Ärztlicher Leiter
    • Facharzt für Physiologie
    • Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
    • Spezielle Pädiatrische Intensivmedizin
    • Neonatologie
    Kontakt

    Standort

    O45 , 1. Etage
    Eva Tolosa
    Prof. Dr.
    Eva Tolosa
    • Forschungsgruppenleiterin
    • Projektleiterin
    Standort

    Campus Forschung N27 , 2. Etage, Raumnummer 02.055
    Mirja Pagenkemper
    Dr. med.
    Mirja Pagenkemper
    • Projektmitarbeiterin
    • Fachärztin für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
    Standort

    Hauptgebäude O10 , 5. Etage
    Gudula Hansen
    Standort

    Hauptgebäude O10 , 2. Etage, Raumnummer 02.8.076.1