Titel: Extrazelluläre Vesikel bei Hirntumoren

Extrazelluläre Vesikel (EVs) sind 50-200 nm große membranöse Vesikel die durch die Verschmelzung eines mit Exosomen beladenen multivesikulärem Körpers (MVB) oder durch die Abschnürung der Plasmamembran entstehe. EVs tragen komplexe biologische Informationen bestehend aus DNA, RNA, Proteinen und Lipiden wodurch sie den Phänotyp der Empfängerzelle auf mehreren Ebenen verändern können (Abbildung 1) und somit einen Hauptbestandteil der interzellulären Kommunikation darstellen. Die Aufnahme in EVs schützt die facettenreichen biologisch aktiven Materialen vor der Degradierung durch DNAsen/RNAsen und Proteinasen und ermöglicht somit die sichere Passage durch den extrazellulären Raum und das vaskuläre System. EVs beeinflussen Empfängerzellen über direkte Rezeptorbindung, die Verschmelzung ihrer Membran mit der Empfänger Zellmembran und durch die Freisetzung ihrer eingeschlossenen Moleküle (Transkriptions-Faktoren, Onkogene, miRNA (miR) und long non-coding RNA). Auf diese Art wirken EVs auch in der normalen Physiologie des Körpers mit.

Biologische Relevanz extrazellulärer Vesikel

EVs beeinflussen und unterhalten wesentliche Abläufe in der Pathogenese diverser Krankheiten, und vergleichsweise gut ist ihre Rolle im Hinblick auf die Tumorbiologie untersucht. EVs von Tumorzellen (tEVs) können prä-metastatische Nischen aufbauen, Tumorwachstum und Angiogenese fördern, sowie die extrazelluläre Matrix remodellieren und den Immune-Escape des Tumors vorantreiben. Zudem wurde gezeigt, dass der Austausch von EVs von unterschiedlichen Tumorsubtypen, bei der Empfängertumorzelle eine Verstärkung der pro-onkogenen Signaltransduktion und letztlich zu einem erhöhten Tumorwachstum führt.

EVs als Biomarker

Tumore, einschließlich Glioblastome, sezernieren EVs in verschiedenste Körperflüssigkeiten. So zeigten jüngste Studien, dass bei Patienten mit einem Glioblastom EVs im Serum und im Liquor zirkulieren die zur Detektion von tumorspezifischen Nucleotiden genutzt werden können [Figueroa, 2017, Neuro-Onc]. In einer weiteren kleinen Studie wurde gezeigt, dass die exosomalen Konzentrationen der Methyl-Guanin-Methyl-Transferase (MGMT) und der Alkylpurine-DNA-Glycosylase (APNG) - beides DNA-Reparaturenzyme, die dem Effekt des Zytostatikums Temozolamid entgegenwirken - mit der des Ursprungsgewebes korrelieren [Shao, 2015, Nature comm]. Somit stellen EVs eine potentielle Biomarker-Quelle zur Überwachung und Detektion von Hirntumoren dar.

Die Arbeiten im Hans-Dietrich-Hermann Labor für Hirntumorbiologie verfolgen das Ziel, die Interaktion von Tumorzellen mit dem Hirnparenchym und insbesondere den Tumor-infiltrierenden Zellen zu untersuchen. Hierbei interessiert uns vor allem die Auswirkung der Tumor-EVs auf das Immunsystem und die interventionelle Möglichkeit, die Tumor-induzierte Immunsuppression zu unterbinden. Ein weiteres Ziel unserer Projekte ist es, die Nutzbarkeit von EVs im Blut als Biomarker in der Hirntumorbiologie zu erforschen, um mögliche Resistenzentwicklungen frühzeitig zu erkennen und eine verlässliche Therapieüberwachung zu ermöglichen.

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Referenzen:

„MicrpRNA Signatures and Molecular Subtypes of Glioblastoma: The Role of Extracellular Transfer” Godlewski J., Ferrer-Luna R., Rooj A., Mineo M., Ricklefs F., Yuji T., Salinska E., Nakano I., Lee H., Weissleder R., Beroukhim R., Chiocca EA., Bronisz Stem Cell Rep.. 2017 Jun 6, PMID_2852869

„MicroRNA-Mediated Dynamic Bidirectional Shift between the Sublasses of Glioblastoma Stem-like Cells“. Rooj AK, Rickefs F, Mineo M, Nakano I, Chiocca EA, Bronisz A, Godlewski J, Cell Reports 2017 Jun 6, PMID28591575

„Extracellular vesicles from high grade glioma exchange diverse pro-oncogenic signals that maintain intratumoral heterogeneity.“ Ricklefs F, Mineo M, Rooj AK, Nakano I, Charest A, Weissleder R, Breakefield XO, Chiocca EA, Godlewski J, Bronisz A Cancer Research 2016 Mar 24, PMID:27013191