non-coding RNAs

microRNAs (miRNAs) sind nicht-kodierende RNAs mit einer Länge von 19-25 Nukleotiden. Sie binden an Messenger RNAs (mRNAs) und bewirken somit eine Repression der Translation von mRNAs hin zu Proteinen. Auf diese Weise verrichten miRNAs regulatorische Aufgaben bei der Genexpression auf post-translationaler Ebene (Abbildung 1). Dabei beeinflussen sie eine Vielzahl an unterschiedlichen zellulären Prozessen. miRNAs eignen sich aufgrund ihrer Stabilität im peripheren Blut und ihrer gewebe- und pathologiespezifischen Expression sowie einer hohen Sensitivität und Spezifität ideal als Biomarker.

Im Bereich der kardiovaskulären Erkrankungen gelten miRNAs als erkrankungsspezifische Biomarker, welche quantitativ im Blut bestimmt und somit als zirkulierende Biomarker für unterschiedliche kardiovaskuläre Erkrankungsformen wie z.B. Myokardinfarkt oder koronare Herzerkrankung (CAD) (Schulte/Zeller, Cardiovasc Diagn Ther, 2015) aber auch Herzinsuffizienz (Schulte et al, World J Cardiol, 2015) evaluiert werden.

Die Biomarker basierte Diagnose der instabilen Angina pectoris (UAP) ist in Ermangelung an schnellen nicht-invasiven Tests weiterhin eine nur unbefriedigend gelöste klinische Herausforderung – trotz der Verwendung immer weiter verbesserter hochsensitiver Troponin Assays. Unserer Arbeitsgruppe ist es gelungen miRNAs als vielversprechende zirkulierende Biomarker für die Diagnosestellung der UAP zu identifizieren (Zeller et al, Eur Heart J, 2014).

Neben ihrem diagnostischen Potential kardiovaskuläre Erkrankungen zu identifizieren eröffnet das Gebiet der miRNA Forschung ebenfalls neue Wege der Biomarker assoziierten Risikostratifizierung hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse.

Eine Risikostratifizierung für koronare Ereignisse bei Patienten mit CAD stellt eine wichtige Möglichkeit dar, um eine geeignete Sekundärprophylaxe einleiten zu können. Basierend auf unseren vorherigen Ergebnissen evaluierten wir das Potential der acht zuvor identifizierten miRNAs als prognostische Biomarker in CAD zu dienen. Es gelang, miR-132, miR-140-3p und miR-210 als Prädiktoren für die kardiovaskuläre Mortalität zu identifizieren (Karakas und Schulte et al, Eur Heart J, 2016).

Weiterhin identifizierten wir miR-197 und miR-223 als Prädiktoren für kardiovaskulären Tod (Schulte und Molz et al, PloS One, 2015).

Unsere Untersuchungen identifizieren miRNAs als wertvolle Biomarker im Bereich der Risikoabschätzung für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit CAD. Aus klinischer Sicht könnten miRNAs somit dem klinisch tätigen Arzt ein neues Werkzeug an die Hand geben, um das zukünftige Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse abzuschätzen und zugleich durch eine Verbesserung der Sekundärprophylaxe die kardiovaskuläre Mortalität zu verringern.

microRNA Synthese und ihre Funktionsweise

Abbildung 1: microRNA Synthese und ihre Funktionsweise

Abbildung 1. microRNA Synthese und ihre Funktionsweise

Pri-miRNAs werden im Nukleus von der RNA Polymerase II synthetisiert. Die Endonuklease „Drosha“ katalysiert anschließend die Transformation von pri-miRNAs zu pre-miRNAs, welche sodann von Exportin 5 in das Zytoplasma transportiert werden. Dort werden die reifen miRNAs von der Endonuklease „Dicer“ gebildet. Die fertigen miRNAs werden den sogenannten RISC Komplex eingebettet, was zur Degradation von Ziel-mRNAs bzw. zur Inhibition der Translation führt.

Reife miRNAs können zudem in das Blut abgegeben werden. Dies geschieht entweder in Form freier miRNAs oder eingebettet in Vesikel wie MVB, Exosomen oder Mikrovesikel. miRNA Therapeutika wie miRmimics und Antagomirs können entweder in das Blut injiziert oder oral verabreicht werden. Antagomirs binden spezifisch an endogene miRNAs und unterdrücken somit ihre Wirkung, was wiederum zu einer Verringerung der RISC Aktivierung und geringerer mRNA Degradation führt. miRmimics binden spezifisch an eine Ziel mRNA, um deren Degradation zu beschleunigen.

mRNA = Messenger RNA; miRNA = microRNA; ORF = Open reading frame; RISC: RNA-induced silencing complex; MVB = Multivesicular Body (aus: Schulte et al, World Journal of Cardiology, 2015)

Kontakt

Christian Schulte
Dr. med.
Christian Schulte
  • Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie