Wo die Medizin von morgen entsteht
Spitzenforschung für die Therapie von immunologischen und infektiologischen Erkrankungen: Im Hamburg Center for Translational Immunology (HCTI) untersuchen Forschende des UKE in einer Vielzahl von Projekten die Ursachen zellbasierter Systemerkrankungen genauer.
Text: Katja Strube; Fotos: Axel Kirchhof, Anja Meyer; Illustrationen: Björn von Schlippe
Immunvermittelte Erkrankungen – Autoimmunkrankheiten wie etwa entzündliche Nieren- und Darmerkrankungen oder rheumatische Organentzündungen – treten immer häufiger auf; weltweit sind etwa fünf bis acht Prozent der Bevölkerung betroffen. „Die genauen Ursachen, warum sich eigentlich zum Schutz dienende Zellen des Immunsystems gegen körpereigene Bestandteile wenden, sind zu großen Teilen noch unbekannt“, sagt Prof. Dr. Ulf Panzer, Sprecher des vierköpfigen HCTI-Direktoriums, zu dem auch Prof. Dr. Petra Arck, Prof. Dr. Manuel Friese und Prof. Dr. Samuel Huber gehören.
„Damit wir immunologische Erkrankungen endlich präzise und zielgerichtet heilen können.“
Prof. Dr. Ulf Panzer
Wesentliches Ziel des Ende 2024 eröffneten HCTI ist es, innovative Behandlungsansätze wie Antikörper- oder zellbasierte Therapien weiterzuentwickeln, um langfristig zu einer individualisierten Behandlung in Diagnostik und Therapie zu kommen. „Damit wir immunologische Erkrankungen endlich präzise und zielgerichtet heilen können“, so Prof. Panzer.
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Die Leber – eine immunologische Ausnahme
Wenn es um die Leber geht, gerät Dr. Anastasios Giannou regelrecht ins Schwärmen. Sie sei ein „stiller Alleskönner“, sagt der Arzt und Pflegewissenschaftler: Tag für Tag gelangten große Mengen an Nährstoffen, mikrobiellen Produkten und Stoffwechselabbauprodukten aus dem Darm in die Leber. Um dieser Herausforderung gerecht zu werden, befinde sich die Leber in einem Zustand „kontrollierter immunologischer Zurückhaltung“: Ihr Immunmilieu ist darauf ausgelegt, überschießende Entzündungsreaktionen zu dämpfen und Immunantworten sehr sorgfältig auszubalancieren. Dieses einzigartige Gleichgewicht schützt das Organ vor chronischen Schäden. „Für das Immunsystem ergibt sich dadurch jedoch eine ständige Herausforderung: Es muss wachsam bleiben, ohne übermäßig zu reagieren“, so der Leiter des Projekts zur Immuntoleranz der Leber, das gemeinsam vom HCTI und dem Sonderforschungsbereich SFB 1700 durchgeführt wird.
„Die Leber stellt eine einzigartige immunologische Landschaft dar, in der Immunaktivität und Immunsuppression unmittelbar nebeneinander existieren.“
Dr. Anastasios Giannou
Denn die Stärke des Organs hat eine Kehrseite: Dieselben Mechanismen, die den Organismus schützen, können Tumorzellen nutzen, um sich anzusiedeln und zu wachsen. Mit seinem achtköpfigen Team untersucht Dr. Giannou, wie der physiologische Schutzmechanismus der Leber zum Einfallstor für Tumorerkrankungen wird. Im Mittelpunkt stehen dabei zwei immunregulatorische Moleküle namens IL-10 und IL-22. „Diese Zytokine – Proteine, die als Botenstoffe fungieren – steuern das empfindliche Gleichgewicht zwischen Gewebeschutz und Immunabwehr“, erläutert Projektleiter Giannou. „Unsere Arbeiten deuten darauf hin, dass dieses Gleichgewicht gestört werden kann: Immunzellen, die normalerweise überschießende Entzündungen unterdrücken, können unbeabsichtigt das Tumorwachstum in der Leber fördern. Gleichzeitig werden zentrale antitumorale Mechanismen bestimmter Immunzellen, die solche übersteigerten Entzündungsreaktionen sonst hemmen, beeinträchtigt.“
Wie sich das gestörte Immungleichgewicht therapeutisch wiederherstellen lässt, untersucht das Team im klinischen Teil des Projekts mit Hautkrebspatient:innen. „Nur wenn wir verstehen, wie Tumoren die immunologische Architektur der Leber für sich nutzen, können neue therapeutische Strategien entwickelt werden.“
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Immunsteuerung aus dem Bindegewebe
Lange galten sie als passive Zellen, die dem Bindegewebe und Organen wie etwa der Niere Struktur geben. Doch Fibroblasten, netzartig angeordnete Bindegewebszellen, die zum Beispiel in der Haut dafür sorgen, dass bei Verletzungen Narbengewebe gebildet wird, haben auch einen großen Einfluss auf die Immunreaktionen im menschlichen Körper. Dr. Janna Heide aus der III. Medizinischen Klinik des UKE forscht im HCTI dazu, welche Rolle Fibroblasten bei Nierenentzündungen und Nierenkrebs spielen. „Fibroblasten fördern das Wachstum von Krebserkrankungen, indem sie das Immunsystem hemmen. Durch eine gezielte Therapie der Fibroblasten können wir somit dem Immunsystem helfen, das Tumorwachstum einzudämmen.“
Dass Tumoren sich teilweise als eine Art Knoten ertasten lassen, liegt zu einem großen Teil an der Fähigkeit der Fibroblasten, große Mengen Bindegewebe zu produzieren. „Dadurch können Tumoren verhärten und für Immunzellen schwerer zugänglich werden“, so Dr. Heide. Auch bei immunvermittelten Erkrankungen der Niere, wie ANCA -assoziierten Entzündungen, Lupus-Nephritis oder chronischen Glomerulonephritiden, scheinen die Strukturzellen eine wichtige Funktion zu übernehmen. „Wir haben festgestellt, dass sich der Anteil von Fibroblasten in entzündeten Nieren mehr als verdoppelt und dass diese Zellen in engem Austausch mit Immunzellen stehen“, erläutert Dr. Heide.
Bei ihrer Forschung nutzt die Wissenschaftlerin Biopsien (Gewebeproben) von UKE-Patient:innen. Mit einem hochmodernen Mikroskop namens „spatial transcriptomics“ kann sie bei ihrer Arbeit kleinste Molekülveränderungen verfolgen. „Dadurch werden RNA-Moleküle in ihrer räumlichen Lage sichtbar“, erklärt Dr. Heide. „Mithilfe dieser Art genetischer Landkarte des Gewebes, die zeigt, welche Zelle was macht und wo genau das passiert, wollen wir herausfinden, welche Subtypen von Fibroblasten wir gezielt beeinflussen müssen, um das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten.“
„Wir wollen künftig gezielt diejenigen Subtypen von Fibroblasten ausschalten, die Entzündungen und Tumorwachstum antreiben.“
Dr. Janna Heide
Die Nieren schützen
Häufig gehört bei Patient:innen mit ANCA-assoziierter Vaskulitis – dabei richtet sich das Immunsystem insbesondere gegen kleine Blutgefäße – die Niere zu den besonders stark betroffenen Organen. „Es kann zu einer rasch fortschreitenden Entzündung der Nierenkörperchen kommen, die unbehandelt zu einem lebensbedrohlichen Verlust der Nierenfunktion führen kann“, sagt Dr. Jonas Engeßer, III. Medizinische Klinik. Gemeinsam mit anderen Forschenden des UKE untersucht er im HCTI, welche Immunzellen bei dieser fortschreitenden Entzündung direkt im betroffenen Nierengewebe aktiv sind.
„Klare Auslöser der autoimmunen Gewebeerkrankung gibt es nicht, diskutiert werden genetische Faktoren, Infektionen, Umweltfaktoren, Medikamente.“
Dr. Jonas Engeßer
Dafür untersuchten die Wissenschaftler:innen Nierenbiopsien von 34 Patient:innen mit Einzelzell- sowie Transkriptomik-Verfahren. „Auf diese Weise konnten wir sehen, welche Zellen sich wo im Gewebe befinden und welche Entzündungsprogramme sie gerade nutzen“, so Dr. Engeßer. Zentraler Befund: Bestimmte aktivierte T-Zellen waren im entzündeten Nierengewebe stark angereichert. Dr. Engeßer: „Als besonders relevant konnten wir T-Zell-Programme ausmachen, die mit sogenannten Th1- und Th17-Immunantworten zusammenhängen.“ Diese Zellen scheinen demnach nicht nur Begleitphänomene der Entzündung zu sein, sondern könnten aktiv zur Gewebeschädigung beitragen.
Im nächsten Schritt glich das Team die molekularen Signaturen der krankheitsrelevanten Zellen mit bekannten Wirkmechanismen bereits zugelassener Medikamente ab. Dabei wurden die Forschenden fündig: „Mit dem bereits verfügbaren Medikament Ustekinumab konnten wir einen monoklonalen Antikörper ausmachen, um Th1- und Th17-vermittelte Entzündungsantworten zu beeinflussen“, erklärt der Mediziner. In einer ersten klinischen Anwendung bei vier Patient:innen mit schwerer, wiederkehrender ANCA -assoziierter Nierenentzündung wurde Ustekinumab im Rahmen eines individuellen therapeutischen Ansatzes zusätzlich zu einer niedrig dosierten immunsuppressiven Therapie eingesetzt. „Die Behandlung war gut verträglich und ging mit klinischen Verbesserungen einher“, sagt Dr. Engeßer. „Das ist jedoch noch kein Beweis für eine allgemeine Wirksamkeit, dafür braucht es kontrollierte klinische Studien. Unsere Arbeit liefert jedoch die rationale Grundlage, warum ein solcher gezielter Therapieansatz weiter untersucht werden sollte.“
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Wie das mütterliche Immunsystem die Gesundheit von Babys prägt
Bei werdenden Müttern verändert sich das Immunsystem stark: Damit der Fötus, der auch väterliche Antigene mitbringt – das sind Strukturen oder Substanzen, die der Körper als fremd erkennt –, nicht vom Organismus der Mutter abgestoßen wird, sind bestimmte Immunreaktionen im Körper der Schwangeren herabgesetzt. „Diesem Phänomen wollen wir in einem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Projekt noch näher auf die Spur kommen“, sagt Prof. Dr. Petra Arck, Prodekanin für Forschung und Leiterin des Bereichs Experimentelle Feto-Maternale Medizin in der Klinik für Geburtshilfe und Pränatalmedizin des UKE. Gemeinsam mit ihrer Kollegin Prof. Dr. Anke Diemert, Stellvertretende Klinikdirektorin und Professorin für Hebammenwissenschaften, erforscht die Wissenschaftlerin bereits seit 2011 in der Langzeitstudie PRINCE (Prenatal Identification of Children’s Health, uke.de/prince ), wie sich Einflüsse auf die werdenden Mütter auf die spätere Gesundheit ihres Kindes auswirken.
Viruserkrankungen wie Influenza oder COVID kann der mütterliche Körper trotz des veränderten Immunsystems in der Schwangerschaft bekämpfen – mit einer Entzündungsreaktion. „Mittels Nasen- und Rachenabstrichen sowie Blutentnahme von den erkrankten Frauen können wir diese Immunantwort genau analysieren“, erläutert Prof. Arck. „Uns interessiert dabei: Wie schafft es das Immunsystem von Frauen während der Schwangerschaft, solche Viren zu besiegen?“ Aufschluss erhoffen sich die Wissenschaftlerinnen auch von dem weiteren Prozess, der durch eine Infektion im Körper der Schwangeren ausgelöst wird: „Nach der Geburt untersuchen wir beispielsweise die für die Immunabwehr relevanten Parameter von Nabelschnur und Plazenta, außerdem das Baby und später das heranwachsende Kind“, so Prof. Diemert.
„Wir wollen das Immunsystem während der Schwangerschaft verstehen, um die Gesundheit von Müttern und Nachkommen zu verbessern.“
Prof. Dr. Petra Arck
Die Ärztinnen arbeiten diagnostisch unter anderem mit schonender Bildgebung wie etwa Ultraschall. Zudem können sie im HCTI hochmoderne In-vitro-Testungen mit der „Plazenta in der Petrischale“ durchführen, um aufgefundene Mechanismen unter Laborbedingungen nachzuprüfen. „Bereits in unseren bisherigen Untersuchungen haben wir festgestellt, dass Stress in der Schwangerschaft zwar in vielen Fällen den Fötus gefährdet, aber mitunter auch positive Auswirkungen auf das Kind haben kann“, erklärt Prof. Arck. „So können weibliche Nachkommen nach mütterlicher Stressbelastung während der Schwangerschaft häufig besonders gut Infektionen abwehren. Wenn wir die Töchter nun über einen längeren Zeitraum begleiten, lässt sich herausfinden, wie sich dieser Schutz während ihres Lebens verändert.“ Letztendlich möchten die Wissenschaftlerinnen auf diese Weise, so Prof. Arck, „gewonnene Erkenntnisse in praktische Anwendungen umsetzen, die nicht nur die Gesundheit und das Wohlbefinden der werdenden Mutter verbessern, sondern auch Erkrankungsrisiken im späteren Leben der Kinder verringern“.
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Schwangerschaft schützt vor MS-Schüben
Wenn Patientinnen, die an Multipler Sklerose (MS) erkrankt sind, schwanger werden, verringert sich die Häufigkeit von Krankheitsschüben bei ihnen um bis zu 80 bis 90 Prozent. Prof. Dr. Manuel Friese, Leiter des Instituts für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose im UKE, hat gemeinsam mit seinem Team erforscht, was die genaue Ursache für diesen relativen Schutz vor dem Fortschreiten der Erkrankung während einer Schwangerschaft darstellt. „Bei MS kommt es zu Entzündungen des Gehirns und des Rückenmarks, die verschiedene Symptome wie Lähmungen und Gleichgewichtsstörungen auslösen können. Auch Gefühls- und Sehstörungen sind möglich“, erläutert Prof. Friese. „Dass eine Schwangerschaft sich bremsend auf die Anzahl solcher Krankheitsschübe auswirken kann, war bereits bekannt. Durch unsere Forschung, bei der wir einen bestimmten Botenstoff genauer unter die Lupe genommen haben, konnten wir nun zeigen, was die Gründe für diese Schutzwirkung sind.“
„Wir konnten durch unsere Studie erstmalig zeigen, dass das Gehirn den Zustand des Immunsystems aktiv überwacht und regulierend eingreift.“
Prof. Dr. Manuel Friese
Der Neurologe und Wissenschaftler untersuchte gemeinsam mit seinem Team am HCTI Blutproben von schwangeren Frauen und verfolgte den Weg und die Wirkung des Botenstoffs GDF-15. Dabei handelt es sich um ein Zykotin – also ein kleines lösliches Protein-Molekül –, das bei Schwangeren in der Plazenta und im Fötus gebildet wird, bevor es in den mütterlichen Blutkreislauf übergeht. Bestimmte Nervenzellen im Hirnstamm der Mutter, so der Wissenschaftler, verfügen über einen Rezeptor für diesen Botenstoff, der dort andockt und durch die gezielte Aktivierung des autonomen Nervensystems das periphere Immunsystem dämpft. „Wir konnten durch unsere Studie erstmalig zeigen, dass das Gehirn den Zustand des Immunsystems aktiv überwacht und regulierend eingreift“, sagt Prof. Friese. „Der neu identifizierte Signalweg erlaubt es uns nun, besser zu verstehen, wie das Herunterfahren des Immunsystems vor sich geht und damit das ungeborene Kind geschützt werden soll. Dieser Effekt wirkt sich gleichzeitig positiv auf entzündliche Prozesse wie bei einer MS-Erkrankung aus.“
GDF-15 wurde bereits als Appetitzügler im Menschen getestet, jedoch ohne durchschlagenden Erfolg; im Körper von Schwangeren scheint aber der immunsupprimierende Effekt stärker zu sein als derjenige der Appetithemmung. „Wir untersuchen nun die Anschlussfrage, wie genau der Botenstoff die Hemmung des Immunsystems vermittelt“, erklärt Prof. Friese. „Mittelfristig wollen wir neben GDF-15 weitere Biomarker identifizieren, mit denen wir das weibliche Immunsystem während der Schwangerschaft besser verstehen. Zum anderen könnten MS-Schübe außerhalb der Schwangerschaft abgemildert werden, indem diese Botenstoffe als neue MS-Medikamente dienstbar gemacht werden.“