Nationales HLH-Referenzzentrum

  • Einleitung
  • Einleitung

    Die HLH stellt eine schwere, z.T. lebensbedrohliche Erkrankung dar, die durch eine überschiessende, aber ineffektive Immunantwort charakterisiert ist. Die Hauptsymptome sind anhaltendes Fieber, Hepatosplenomegalie und Zytopenie. Darüberhinaus kommen neurologische Symptome wie Krampfanfälle oder Hirnnervenlähmungen, Ikterus, Lymhknotenschwellungen oder Exantheme vor. Typische Laborbefunde sind Erhöhung von Triglyceriden, Transaminasen, Bilirubin, Ferritin, LDH und löslichem Interleukin2-Rezeptor sowie eine Hypofibrinogenämie. Die namensgebende Hämophagozytose im Knochenmark (s.Bild) kann zu Beginn oder auch im weiteren Verlauf der Erkrankung fehlen.

    Da die Symptome nicht spezifisch sind, hat die Histiocyte Society ( http://www.histio.org /) Kriterien zur Diagnostik der HLH formuliert.
    Sowohl die klinischen Befunde als auch die Laborveränderungen sind durch eine ausgeprägte Zytokinämie und Organinfiltration durch zytotoxische Zellen und Makrophagen bedingt. Immunologisch können Funktionsdefekte der NK-Zellen und der zytotoxischen T-Zellen nachgewiesen werden. Diese Defekte sind entweder angeboren (Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose = FHL) oder erworben im Rahmen von Infektionen, Autoimmun- oder malignen Erkrankungen. Bisher wurden 4 zugrundeliegende Gendefekte (Perforin, UNC13D, Syntaxin11, UNC18B) identifiziert. Darüberhinaus ist die HLH assoziiert mit weiteren Immundefekten wie Chédiak-Higashi, Griscelli oder X-linked lymphoproliferativem Syndrom.

    Unbehandelt verläuft die Erkrankung bei allen genetischen und z.T. auch bei den erworbenen Formen tödlich. Die von der Histiocyte Society entwickelte immunsuppressive/immunmodulatorische Therapie zielt zunächst auf eine Unterdrückung der überschiessenden Immunantwort ab. Eine endgültige Heilung lässt sich bei den genetischen Formen oft nur mit einer Stammzelltransplantation erreichen.

    Was tun wir?
    An der Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie ist das nationale Studienzentrum internationaler HLH-Studien (HLH-2004, Rekrutierung beendet, und EURO-HIT-HLH) angesiedelt. Wir beraten gerne bei Fragen zu Diagnostik und Therapie. Wir bieten außerdem die molekulargenetische Untersuchung von Patienten und Angehörigen an (Laborbegleitschein siehe "Anforderungsscheine"). Die Klärung von Ätiologie und Pathogenese der HLH stellt einen Forschungsschwerpunkt an unserer Klink dar (siehe "Publikationen"). Die Klinik ist zudem erfahren in der Behandlung von Patienten mit HLH. Dies beinhaltet die Primärtherapie und die Stammzelltransplantation.

    Ansprechpartner:
    PD Dr. med. K. Lehmberg, k.lehmberg@uke.de
    Prof. Dr. G. Janka, janka@uke.de
    Dr. U. Zur Stadt (Labor), zurstadt@uke.de
    Prof. Dr. med. Ingo Müller (Stammzelltransplantation bei HLH), i.mueller@uke.de
    C.-S. Daniel (Dokumentation), c.daniel@uke.de

  • Diagnostische Kriterien der HLH*

    1. Familiäre Erkrankung/bekannter genetischer Defekt

    2. Klinische und Laborkriterien (5/8 Kriterien)

    • Fieber
    • Splenomegalie
    • Zytopenie => 2 Zellreihen
      - Hämoglobin <90 g/L (Säuglinge unter 4 Wochen <100g/L)
      - Thrombozyten <100.000/µL
      - Neutrophile <1.000/µL
    • Hypertriglyzeridämie und/oder Hypofibrinogenämie
      - Triglyzeride nüchtern => 3mmol/L
      - Fibrinogen < 1.5g/L
    • Ferritin => 500µg/L
    • sCD25 => 2400U/mL§
    • Verminderte oder fehlende NK-Zell Aktivität
    • Hämophagozytose in Knochenmark, Liquor oder Lymphknoten

  • HLH - Genetik

    In unserem Labor werden folgende Gene untersucht:
    Familiäre HLH, FHL 2-5: Perforin, UNC13D (Munc13-4), Syntaxin11, UNC18B (Munc18-2).
    Rab27a (Griscelli-Syndrom)
    SH2D1A (X-linked lymphoproliferative syndrome, XLP)
    BIRC4 (XIAP-Defizienz)
    Lyst (Chediak-Higashi-Syndrom)
    AP3B1 (Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ II)
    ITK
    CD27
    Lipase A (Wolman Disease)

    Laborbegleitschein siehe unter "Anforderungsscheine"