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Bekämpfung von zellulären und viralen Enzymen, die an der Replikation von hähmorrhagischen Fieberviren beteiligt sind, mithilfe neuer kleinmolekularer Breitbandinhibitoren
Übersicht
Dieses Projekt konzentriert sich auf die Entwicklung von zwei Arten antiviraler Behandlungen. Das erste Ziel ist die Entwicklung von niedermolekularen Inhibitoren, die auf das Wirtsenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) abzielen, welches für die Replikation und Transkription des viralen Genoms unerlässlich ist. DHODH spielt eine Schlüsselrolle bei der Pyrimidinsynthese, die für die Virusreplikation entscheidend ist. Wir haben kürzlich durch Hochdurchsatz-Screening einen vielversprechenden Inhibitor identifiziert, der jedoch für den Einsatz zu toxisch war. Wir werden nun neue, weniger toxische Inhibitoren mithilfe strukturbasierter Wirkstoffdesigntechniken entwickeln, darunter Röntgenkristallstrukturanalyse und Kryo-EM, um die antivirale Wirksamkeit und den therapeutischen Index zu verbessern.
Das zweite Ziel konzentriert sich auf die Entwicklung von Nukleosidanalog-Triphosphaten (NTPs) zur Hemmung von RNA-abhängigen RNA-Polymerasen (RdRp), die für die Replikation verschiedener hämorrhagischer Fieberviren von entscheidender Bedeutung sind. Wir werden neue NTPs chemisch synthetisieren und ihre Wirksamkeit mithilfe von viralen RNA-Polymerase-Assays testen. Da NTPs polar sind und keine Zellmembranen passieren können, werden wir „chemische Pferde-Pronukleotid“-Strategien anwenden, um ihre intrazelluläre Zufuhr sicherzustellen. Durch die gezielte Bekämpfung von DHODH und RdRp gehen wir davon aus, dass ein kombinierter Ansatz einen synergistischen Effekt erzielen wird, der zwei wesentliche virale Replikationsprozesse blockiert und möglicherweise die Entwicklung resistenter Viren reduziert.
Unsere Arbeitspakete (engl.: Work packages, WP):
WP1: Chemische Synthese von niedermolekularen Inhibitoren, die auf DHODH abzielen
Wir untersuchen die Entwicklung von niedermolekularen Inhibitoren, die auf das Wirtsenzym DHODH abzielen, um die Pyrimidin-Biosynthese zu stören und die Virusreplikation zu unterdrücken.
WP2: Synthese von NTPs als Inhibitoren viraler RNA-abhängiger RNA-Polymerasen
Wir untersuchen das Design und die Synthese von Nukleosidtriphosphaten (NTPs) zur Hemmung der RNA-Polymerasen von hämorrhagischen Fieberviren mit dem Ziel, die Virusreplikation auf enzymatischer Ebene zu blockieren.
Mit diesen Arbeitspaketen wollen wir neuartige antivirale Strategien entwickeln, die sowohl auf Wirts- als auch auf Virusfaktoren abzielen, die für die Virusreplikation unerlässlich sind, und damit einen breit angelegten Ansatz zur Bekämpfung von hämorrhagischen Fieberviren bieten.
Das Team
Prof. Dr. Chris Meier
Projektleiter
E-Mail:
Telefon: +49 40 42838-4324
Forschungsgruppe Meier
Die Forschungsgruppe Synthetische Organische Chemie, Medizinische Chemie und Chemische Biologie ist an der Universität Hamburg angesiedelt.
Projektbezogene Publikationen
Kouba T, Dubankova A, Drncova P, Donati E, Vidossich P, Speranzini V, Pflug A, Huchting J, Meier C, de Vivo M, Cusack S. Direct Observation of Backtracking by Influenza A and B Polymerases upon consecutive Incorporation of the Nucleoside Analog T1106. Cell Rep 2023;42:111901. doi: org/10.1016/j.celrep.2022.111901.
Jia X, Schols D, Meier C. Lipophilic Triphosphate Prodrugs of various Nucleoside Analogues. J Med Chem 2020;63:6991-7007. doi: org/10.1021/acs.jmedchem.0c00358.
Jia X, Schols D, Meier C. Anti-HIV-active Nucleoside Triphosphate Prodrugs. J Med Chem 2020;63:6003-6027. doi: org/10.1021/acs.jmedchem.0c00271.
Shannon A, …. Meier C, … Canard B. Rapid Incorporation of Favipiravir by the fast and permissive viral RNA Polymerase Complex results in SARS-CoV-2 lethal Mutagenesis. Nat Commun 2020;11:4682. doi: org/10.1038/s41467-020-18463-z.
Zhao C, Weber S, Schols D, Balzarini J, Meier C. Prodrugs of gamma-Alkyl-modified Nucleoside Triphosphates - improved Inhibition of HIV Reverse Transcriptase. Angew Chem Int Ed 2020;59:22063-22071. doi: org/10.1002/anie.202003073.
Huchting J, Vanderlinden E, Winkler M, Nasser H, Naesens L, Meier C. Prodrugs of the Phosphoribosylated Forms of Hydroxypyrazinecarboxamide Pseudobase T-705 and its De-Fluoro-Analogue T-1105 as Potent Influenza Virus Inhibitors. J Med Chem 2018;61:6193-6210. doi: org/10.1021/acs.jmedchem.8b00617.
Gollnest T, Dinis de Oliveira T, Rath AK, Hauber I, Schols D, Balzarini J, Meier C. Membrane-permeable triphosphate prodrugs of nucleoside analogues. Angew Chem Int Ed 2016;55:5255-5258. doi: org/10.1002/anie.201511808.
Gollnest T, Dinis de Oliveira T, Schols D, Balzarini J, Meier C. Lipophilic Prodrugs of Nucleoside Triphosphates as biochemical Probes and potential Antivirals. Nat Commun 2015;6:8716. doi: org/10.1038/ncomms9716.
Jessen HJ, Schulz T, Balzarini J, Meier C. Bioreversible Protection of Nucleoside Diphosphates. Angew Chem Int Ed 2008;47:8719-8722. doi: org/10.1002/anie.200803100.
Meier C. cycloSal Phosphates as chemical Trojan Horses for intracellular Nucleotide and Glycosyl-monophosphate Delivery - Chemistry meets Biology. Eur J Org Chem 2006. doi: org/10.1002/ejoc.200500671.
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