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Schützende frühe Reaktionsmuster des angeborenen zellulären Immunsystems bei der Infektion mit dem hämorrhagischen Fiebervirus
Übersicht
Virale hämorrhagische Fieber (VHFs), darunter Krankheiten wie Ebola, werden durch gefährliche Viren verursacht, die zu hohen Sterblichkeitsraten und schweren Entzündungen führen können. Diese Viren befallen Menschen auf der ganzen Welt und gelten als oberste Priorität für die globale Gesundheitsforschung. Ein wichtiger Teil unserer Immunabwehr gegen solche Viren sind natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die infizierte Zellen zerstören und Entzündungen regulieren können. Allerdings müssen wir noch mehr darüber erfahren, wie NK-Zellen aktiviert werden und wie sie während dieser Infektionen funktionieren.
Makrophagen – ein weiterer wichtiger Typ von Immunzellen – spielen eine doppelte Rolle: Sie helfen bei der Aktivierung von NK-Zellen, sind aber auch ein wichtiges Ziel für das Virus. Wenn NK-Zellen infizierte Makrophagen nicht effektiv eliminieren, kann sich das Virus weiter ausbreiten und gefährliche Immunreaktionen auslösen. Dieses Projekt untersucht, wie eine frühzeitige und starke Aktivierung von NK-Zellen die Ausbreitung des Virus stoppen und schädliche Entzündungen reduzieren könnte, mit dem Ziel, Mechanismen aufzudecken, die zur Verbesserung von Behandlungen oder Impfstoffen genutzt werden könnten.
Unsere Arbeitspakete (engl.: Work packages, WP):
WP1: Verstehen, warum NK-Zellen virusinfizierte Makrophagen nicht abtöten können – dieser Teil des Projekts untersucht, wie und warum NK-Zellen möglicherweise nicht in der Lage sind, virusinfizierte Makrophagen während VHFs zu eliminieren, was zu einer unkontrollierten Infektion und Entzündung führt.
WP2: Untersuchen, wie Makrophagen antivirale NK-Zell-Reaktionen aktivieren – wir werden untersuchen, wie Makrophagen erfolgreich die Aktivität von NK-Zellen auslösen können, um frühe Immunreaktionen zu verstärken und das Fortschreiten von Krankheiten zu verhindern.
WP3: Untersuchung von Immunreaktionen in verschiedenen Geweben mithilfe von 3D-Modellen des menschlichen Körpers – Wir werden fortschrittliche 3D-Zellkulturen des menschlichen Körpers verwenden, um zu untersuchen, wie Makrophagen und NK-Zellen in verschiedenen Geweben interagieren, insbesondere im Gehirn, wo Entzündungen besonders schädlich sind.
Diese Arbeitspakete helfen uns dabei, zu entschlüsseln, wie die Interaktion zwischen Makrophagen, NK-Zellen und Mikroglia den Verlauf von Infektionen mit viralen hämorrhagischen Fiebern beeinflusst und zu schützenden bzw. pathologischen Immunreaktionen beiträgt.
Das Team
Prof. Angelique Hölzemer
Projektleiterin
E-Mail:
Forschungsgruppe Hölzemer
Die Forschungsgruppe Infektion & Immunregulation ist am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) angesiedelt.
Projektbezogene Publikationen
Lin Y#, Bashirova A#, Viard M, …., Hoelzemer A, Gillespie GM, Garcia-Beltran WF, Carrington M. HLA class I signal peptide polymorphism determines the level of CD94/NKG2-HLA-E-mediated regulation of effector cell responses. Nat Immunol. 2023;24(7):1087-1097. doi: 10.1038/s41590-023-01523-z.
Mensching L, Hölzemer A, .NK Cells, Monocytes and Macrophages in HIV-1 Control: Impact of Innate Immune Responses. Front Immunol. 2022;13:883728. doi: 10.3389/fimmu.2022.883728.
Jung JM, Ching W, Baumdick ME, …, Bosse JB… Hölzemer A, …, Belderbos M, Dobner T, Bunders MJ. KIR3DS1 directs NK cell-mediated protection against human adenovirus infections. Sci Immunol. 2021;6(63):eabe2942. doi: 10.1126/sciimmunol.abe2942.
Garcia-Beltran WF#, St Denis KJ#, Hölzemer A, …, Iafrate AJ, Naranbhai V, Balazs AB. mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant. Cell. 2021;185(3):457-466.e4. doi:10.1016/j.cell.2021.12.033.
van Stigt Thans T#, Akko JI#, Niehrs A, …, Sauter D, Altfeld M, Hölzemer A. Primary HIV-1 Strains Use Nef To Downmodulate HLA-E Surface Expression. J Virol. 2019;93(20):e00719-19. doi: 10.1128/JVI.00719-19.
Körner C, Simoneau CR, Schommers P, …, Hölzemer A, …Kirchhoff F, Carrington M, Altfeld M. HIV-1-Mediated Downmodulation of HLA-C Impacts Target Cell Recognition and Antiviral Activity of NK Cells. Cell Host Microbe. 2017;22(1):111-119.e4. doi: 10.1016/j.chom.2017.06.008.
Dulberger CL, McMurtrey CP, Hölzemer A, … Altfeld M, Hildebrand WH, Adams EJ. Human Leukocyte Antigen F Presents Peptides and Regulates Immunity through Interactions with NK Cell Receptors. Immunity. 2017;46(6):1018-1029.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2017.06.002.
Garcia-Beltran WF, Hölzemer A, Martrus G,…, Jost S, Carrington M, Altfeld M. Open conformers of HLA-F are high-affinity ligands of the activating NK-cell receptor KIR3DS1. Nat Immunol. 2016;17(9):1067-74. doi: 10.1038/ni.3513.
Hölzemer A#, Thobakgale# CF, Jimenez Cruz CA, …, Zhou R, Ndung'u T, Altfeld M. Selection of an HLA-C*03:04-Restricted HIV-1 p24 Gag Sequence Variant Is Associated with Viral Escape from KIR2DL3+ Natural Killer Cells: Data from an Observational Cohort in South Africa. PLoS Med. 2015;12(11):e1001900; discussion e1001900. doi: 10.1371/journal.pmed.1001900.
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