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Integration von Massenspektrometrie, Netzwerk- und Strukturmodellierung zur Untersuchung von Virus-Wirt-Interaktionen bei Arenaviren
Übersicht
Arenaviren sind eine vielfältige Gruppe von Viren, die in der Regel Nagetiere befallen, aber auch beim Menschen schwere Erkrankungen verursachen können. Einige, wie das Lassa-Virus, sind dafür bekannt, gefährliche hämorrhagische Fieber zu verursachen, während andere, wie das LCMV, zu Meningitis führen können. Das Lassa-Fieber ist in Westafrika besonders besorgniserregend und wird von der WHO als Priorität für die öffentliche Gesundheit eingestuft. Diese Viren sind für ihre Vermehrung und Ausbreitung stark auf menschliche Wirtsproteine angewiesen, da sie nur eine geringe Anzahl eigener viraler Proteine besitzen.
Dieses Projekt konzentriert sich darauf, zu verstehen, wie Arenaviren während einer Infektion mit Wirtsproteinen interagieren. Die Forscher werden mehrere Arenaviren vergleichen, um gemeinsame Strategien und molekulare Interaktionen zu identifizieren, mit denen sie die zellulären Mechanismen des Wirts kapern. Mithilfe fortschrittlicher Bioinformatik und Massenspektrometrie wird das Team diese Virus-Wirt-Protein-Interaktionen kartieren und validieren, Strukturmodelle der Komplexe erstellen und mögliche Schwachstellen in den viralen Proteinen identifizieren, die für zukünftige Behandlungen als Ziel dienen könnten.
Durch die Identifizierung gemeinsamer Wirtsfaktoren und Interaktionsstellen zielt diese Forschung darauf ab, grundlegende Mechanismen aufzudecken, auf denen Arenaviren beruhen – Erkenntnisse, die die Entwicklung breitbandiger antiviraler Strategien unterstützen könnten.
Unsere Arbeitspakete (engl.: Work packages, WP):
WP1: Entwicklung eines Netzwerks zur Interaktion zwischen Virus- und Wirtsproteinen für humane Arenaviren (ArenaInt).
WP2: Überprüfung ausgewählter, vorhergesagter Virus-Wirt-Proteinkomplexe.
WP3: Modellmutationen von MS-validierten Virus-Wirt-Proteinkomplexen und Design von Inhibitorpeptiden.
WP4: Bestimmung von Interaktionsschnittstellen und Auswirkungen von Mutationen.
Die vier Arbeitspakete zielen darauf ab, wichtige Wechselwirkungen zwischen Arenaviren und Wirtsproteinen aufzudecken und zu modellieren, sie experimentell zu verifizieren und Peptid-Zielmoleküle zu identifizieren – um so eine flexible Pipeline aufzubauen, die auf andere neu auftretende Viren angewendet werden kann und als Leitfaden für die zukünftige Entwicklung von antiviralen Medikamenten dient.
Das Team
Prof. Dr. Maya Topf
Projektleiterin
E-Mail:
Telefon: +49 040 8998 87660
Prof. Dr. Charlotte Uetrecht
Projektleiterin
E-Mail:
Telefon: +49 (0) 40 8998 - 87585
Forschungsgruppe Topf
Die Gruppe Integrative Virology ist am Centre for Struktural Systems Biology (CSSB) angesiedelt.
Forschungsgruppe Uetrecht
Die Gruppe Dynamics of Viral Structures ist am Centre for Struktural Systems Biology (CSSB) angesiedelt.
Projektbezogene Publikationen
Thiede L, Haris A, Damjanović T, Kung JCK, Müller-Guhl J, Pogan R, Rothe J, Schultze W, Ugelstad S, Eatough D, Giles K, Preece S, Richardson K, Ujma J, Uetrecht C. Applying Distinct CDMS Strategies to Observe Nonclassical Virus Capsid Assembly. J Mass Spectrom. 2026 Jun;61(6):e70068. doi: 10.1002/jms.70068.
Sänger L, Williams HM, Yu D, Vogel D, Kosinski J, Rosenthal M, Uetrecht C. RNA to Rule Them All: Critical Steps in Lassa Virus Ribonucleoparticle Assembly and Recruitment. J Am Chem Soc. 2023 Dec 27;145(51):27958–27974. doi: 10.1021/jacs.3c07325.
Kopicki JD, Saikia A, Niebling S, Günther C, Anjanappa R, Garcia-Alai M, Springer S, Uetrecht C. Opening opportunities for Kd determination and screening of MHC peptide complexes. Commun Biol. 2022 May 23;5(1):488. doi: 10.1038/s42003-022-03366-0.
Malhotra S, Joseph AP, Thiyagalingam J, Topf M. Assessment of protein-protein interface in cryo-EM derived assemblies. Nat Commun. 2021;12(1):3399. doi:10.1038/s41467-021-23692-x.
Krichel B, Bylapudi G, Schmidt C, …, Madhugiri R, Ziebuhr J, Uetrecht C. Hallmarks of and non-structural protein 7+8 complexes. Sci Adv. 2021;7(10). doi:10.1126/sciadv.abf1004.
Kryshtafovych A, Schwede T, Topf M, Fidelis K, Moult J. Critical assessment of methods of protein structure prediction (CASP)-Round XIV. Proteins. 2021;89(12):1607–1617. doi:10.1002/prot.26237.
Krichel B, Falke S, Hilgenfeld R, Redecke L, Uetrecht C. Processing of the SARS-CoV p1a/ab nsp7-10 region. Biochem J. 2020;477(5):1009–1019. doi:10.1042/BCJ20200029.
Hernández Durán A, Grünewald K, Topf M. Conserved Central Intraviral Protein Interactome of the Herpesviridae Family. mSystems. 2019;4(5). doi:10.1128/mSystems.00295-19.
Hernández Durán A, Greco TM, Vollmer B, Cristea IM, Grünewald K, Topf M. Protein interactions and consensus clustering analysis uncover insights into herpesvirus virion structure and function relationships. PLoS Biol. 2019;17(6):e3000316. doi:10.1371/journal.pbio.3000316.
Smelt CLC, Sanders VR, Newcombe J, …, Sheppard TD, Topf M, Millar NS. Identification by virtual screening and functional characterization of novel positive and negative allosteric modulators of the α7 nicotinic acetylcholine receptor. Neuropharmacology. 2018;139:194–204. doi:10.1016/j.neuropharm.2018.07.009.
Ashford P#, Hernandez A#, Greco TM#, …, Grünewald K, Shepherd A, Topf M. HVint: A Strategy for Identifying Novel Protein-Protein Interactions in Herpes Simplex Virus Type 1. Mol Cell Proteomics. 2016;15(9):2939–2953. doi:10.1074/mcp.M116.058552.
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