BMBF Verbundprojekt DSB-Rep: DNA-Doppelstrangbruchreparatur in Tumoren: Mechanismen und Targets (02NUK032)

Kai Rothkamm, Kerstin Borgmann, Wael Mansour, Malte Kriegs, Thorsten Rieckmann, Annette Raabe

Projektlaufzeit: 01.07.2014 – 30.06.2023

Vorhabenziele

DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) sind nach ionisierender Bestrahlung die wichtigsten DNA-Schäden. Zellen verfügen daher über ein komplexes Netzwerk, diese Schäden zu erkennen und erfolgreich zu reparieren. Bezüglich dieses Netzwerkes zeigen Tumorzellen im Vergleich zu Normalzellen deutliche Abweichungen. Dies betrifft die Initiierung, die Regulierung als auch die Effektivität der verschiedenen Reparaturwege. Diese Abweichungen in der DSB-Reparatur bieten die außerordentliche Chance, neue Zielstrukturen für eine spezifische Inaktivierung von Tumorzellen zu etablieren. Das primäre Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es daher, diese tumorspezifischen Veränderungen der DSB-Reparatur zu erfassen und die dafür verantwortlichen molekularen Mechanismen aufzuklären. Darauf aufbauend sollen neue Targets für eine zielgerichtete Inaktivierung von Tumoren identifiziert werden, um damit langfristig höhere Heilungsraten für Tumorpatienten zu erreichen.

Arbeitspakete

AP1: Alternatives Endjoining. Mittels funktioneller Tests (Reparaturplasmide; Nachweis von Reparaturfoci) soll die Regulation der DSB-Reparatur und vor allem die Bedeutung des alternativen Endjoinings primär in Prostatatumoren untersucht und Ansätze zur zielgerichteten Therapie basierend auf dem „Synthetic Lethality“-Konzept entwickelt werden.

AP2: Homologe Rekombination (HR) und Replikation, ihre Interaktion und die Bedeutung der in vielen Brusttumoren eingeschränkten HR-Funktion als Ansatz für die selektive Tumorinaktivierung sollen mittels Biomarkern und funktionellen Assays untersucht werden.

AP3: EGFR und ERK-Signalwege beeinflussen die zelluläre Strahlenreaktion und DSB-Reparaturwege in vielen Tumoren. Hier sollen die zu Grunde liegenden Mechanismen erforscht und Möglichkeiten der tumorspezifischen Strahlensensibilisierung in Kopf-Hals-Tumoren und Glioblastomen erforscht werden.

AP4: HPV-Infektion. Es sollen die bei HPV-assoziierten Kopf-Hals-Tumoren beobachteten Störungen der DNA-Schadensantwort näher charakterisiert und darauf aufbauend Biomarker zur Stratifizierung sowie Ansätze für angepasste Behandlungsstrategien entwickelt werden.

AP5: Lehre in Strahlenbiologie & Experimenteller Radioonkologie. Lehrinhalte in Bachelor-, Master- und Medizinstudiengängen sollen auf vielfältige Weise mit aktuellen Forschungsfragen aus Medizin und Naturwissenschaften verknüpft werden.

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Publikationen

  • Köcher S, Beyer B, Lange T, Nordquist L, Volquardsen J, Burdak-Rothkamm S, Schlomm T, Petersen C, Rothkamm K, Mansour WY (2019) A functional ex vivo assay to detect PARP1-EJ repair and radiosensitization by PARP-inhibitor in prostate cancer. Int J Cancer 144, 1685-1696.
  • Beizaei K, Gleißner L, Hoffer K, Bußmann L, Steinmeister L, Laban S, Möckelmann N, Münscher A, Petersen C, Rothkamm K, Kriegs M (2018) Receptor tyrosine kinase MET is a new potential target of multi-kinase inhibitor and radiosensitizer sorafenib in HNSCC but MET inhibition fails to radiosensitize HNSCC cells. Head Neck, doi: 10.1002/hed.25440. Epub 2018 Dec 15.
  • Oing C, Tennstedt P, Simon R, Volquardsen J, Borgmann K, Bokemeyer C, Petersen C, Dikomey E, Rothkamm K, Mansour WY (2018) BCL2-overexpressing prostate cancer cells rely on PARP1-dependent end-joining and are sensitive to combined PARP inhibitor and radiation therapy. Cancer Lett, 423, 60-70.
  • Mansour WY, Tennstedt P, Volquardsen J, Oing C, Kluth M, Hube C, Borgmann K, Simon R, Petersen C, Dikomey E, Rothkamm K (2018) Loss of PTEN-assisted G2/M checkpoint impedes homologous recombination repair and enhances radio-curability and PARP inhibitor treatment response in prostate cancer. Sci Rep, 8, 3947.
  • Gleißner L, Kwiatkowski M, Myllynen L, Steffen P, Petersen C, Rothkamm K, Schlüter H, Kriegs M (2017) Analyzing the influence of kinase inhibitors on DNA repair by differential proteomics of chromatin-interacting proteins and nuclear phospho-proteins. Oncotarget 8, 110983-110993.
  • Busch CJ, Kröger MS, Jensen J, Kriegs M, Gatzemeier F, Petersen C, Münscher A, Rothkamm K, Rieckmann T (2017) G2-checkpoint targeting and radiosensitization of HPV/p16-positive HNSCC cells through the inhibition of Chk1 and Wee1. Radiother Oncol 122, 260-266.
  • Boyd PS, Struve N, Bach M, Eberle JP, Gote M, Schock F, Cremer C, Kriegs M, Hausmann M (2016) Clustered localization of EGFRvIII in glioblastoma cells as detected by high precision localization microscopy. Nanoscale 8, 20037-20047.
  • Kriegs M, Kasten-Pisula U, Riepen B, Hoffer K, Struve N, Myllynen L, Braig F, Binder M, Rieckmann T, Grénman R, Petersen C, Dikomey E, Rothkamm K (2016) Radiosensitization of HNSCC cells by EGFR inhibition depends on the induction of cell cycle arrests. Oncotarget 7, 45122-45133.
  • Riedel M, Struve N, Müller-Goebel J, Köcher S, Petersen C, Dikomey E, Rothkamm K, Kriegs M (2016) Sorafenib inhibits cell growth but fails to enhance radio- and chemosensitivity of glioblastoma cell lines. Oncotarget 7, 61988-61995.
  • Möckelmann N, Rieckmann T, Busch CJ, Becker B, Gleißner L, Hoffer K, Omniczynski M, Steinmeister L, Laban S, Grénman R, Petersen C, Rothkamm K, Dikomey E, Knecht R, Kriegs M (2016) Effect of sorafenib on cisplatin-based chemoradiation in head and neck cancer cells. Oncotarget 7:23542-23551.
  • Myllynen L, Kwiatkowski M, Gleißner L, Riepen B, Hoffer K, Wurlitzer M, Petersen C, Dikomey E, Rothkamm K, Schlüter H, Kriegs M (2015) Quantitative proteomics unveiled: Regulation of DNA double strand break repair by EGFR involves PARP1. Radiother Oncol 116, 423-30.
  • Kötter A, Cornils K, Borgmann K, Dahm-Daphi J, Petersen C, Dikomey E, Mansour WY (2014) Inhibition of PARP1-dependent end-joining contributes to Olaparib-mediated radiosensitization in tumor cells. Mol Oncol 8, 1616-25.
  • Güster JD, Weissleder SV, Busch CJ, Kriegs M, Petersen C, Knecht R, Dikomey E, Rieckmann T (2014) The inhibition of PARP but not EGFR results in the radiosensitization of HPV/p16-positive HNSCC cell lines. Radiother Oncol 113, 345-51.