Pathomechanismen und adaptive Regulation lysosomaler Speichererkrankungen

Projektleitung: Thomas Braulke

  • Projekt Mucolipidosis II
  • Projekt Mucolipidosis II

    Signal-abhängiger Transport lysosomaler Enzyme

    Zielgerichteter Transport lysosomaler Enzyme durch Markierung mit Mannose-6-Phosphat-Resten
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    Zielgerichteter Transport lysosomaler Enzyme durch M6P-Markierung

    Lysosomale Speichererkrankungen sind seltene erbliche Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen, denen Störungen im Abbau von Proteinen, Lipiden oder Zuckerstrukturen oder in der Abgabe von Abbauprodukten aus dem Lysosom vorliegen. Als Folge werden nicht abgebautes Material oder Metabolite in den Lysosomen gespeichert. Abhängig vom Gendefekt, der zu lysosomalen Fehlfunktionen führt, sind der Schweregrad und Verlauf der Erkrankung, der Zeitpunkt der ersten Symptome und die betroffenen Organe unterschiedlich. Im Mittelpunkt unserer Untersuchungen steht die Frage, wie ca. 50 lysosomale Enzyme zielgerichtet vom Ort ihrer Synthese - dem endoplasmatischen Retikulum (ER) - zum Lysosom gelangen und welche Rolle sie in verschiedenen Zelltypen eines Organs am Gesamtstoffwechsel des Gewebes spielen.

    Für den zielgerichteten Transport ist die Modifikation lysosomaler Enzyme mit Mannose-6-Phosphat-Resten notwendig, die von spezifischen Rezeptoren erkannt werden. Die Bildung der Mannose-6-Phosphat-Reste ist bei den lysosomalen Speichererkrankungen Mucolipidose II (MLII) und MLIII gestört und führt zur Fehlsortierung lysosomaler Enzyme. Trotzdem können verschiedene lysosomale Enzyme in unterschiedlichem Ausmaß und abhängig vom Zelltyp die Lysosomen über Mannose-6-Phosphat-unabhängige Wege erreichen und damit lysosomale Funktionen teilweise erhalten. Wir nutzen kultivierte Zellen, die keine Mannose-6-Phosphat-Reste oder verschiedene Transportrezeptoren bilden können, als auch MLII/MLIII Modellorganismen, um Fragen der Grundlagenforschung zur Biogenese von Lysosomen zu beantworten und um die molekularen und zellulären Mechanismen zu verstehen, die bei diesen Erkrankungen zu Veränderungen im Hirn, Skelett- oder Immunsystem führen.

  • Projektleitung

    Thomas Braulke
    Prof. Dr. rer. nat.
    Thomas Braulke
    Telefon
    +49 (0) 40 7410 - 54493
    E-Mail
    braulke@uke.de
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    Postdoctoral Fellows

    Malte Klüssendorf
    Dr. rer. nat.
    Malte Klüssendorf
    Telefon
    +49 (0) 40 7410 - 51997
    E-Mail
    m.kluessendorf@uke.de
    Weitere Informationen

    Wissenschaftliche Mitarbeiter / Doktoranden

    Cand. med. Svenja Krambeck

    Ehemalige Mitarbeiter

    Dr. rer. nat. Stephan Tiede
    Dr. med. Elisabeth Schöne
    Dr. rer. nat. Nina Westphal
    Cinta Diez-Ardanuy, PhD
    Dr. rer. nat. Georgia Makrypidi
    Andrea Pirosu, MSc
    Dr. rer. nat. Sandra Markmann
    Dr. med. Takanobu Otomo
    Dr. rer. nat. Katrin Kollmann
    Dr. med. Kathrin Karkmann
    Dr. rer. nat. Melanie Thelen
    Dr. rer. nat. Katrin Marschner
    Dr. med. Bastian Thies
    Dr. rer. nat. Annika Kurze
    Dr. rer. nat. Giovanna Galliciotti
    Cand. med. Anna-Katharina Röchert
    Dr. rer. nat. Anne-Hélène Lebrun
    Inke Stange (TA)
    Dr. med. Nicole Muschol
    Dr. rer. nat. Britta Keyser
    Dr. med. Brit Hofmann
    Manuel-Álvaro Berbis-Moreno
    Monica Castrichini, PhD
    Dipl-Biol. Guillermo F. Jofre
    Dr. rer. nat. Arne Quitsch
    Dr. rer. nat. Sabrina Jabs
    Dr. med. Franziska Stellmer
    Dr. rer. nat. Bettina Koch
    Dr. rer. nat. Bernd Kübler
    Dr. rer. nat. Sandra Oesterreicher
    Dr. rer. nat. Nicola Ott
    Dr. rer. nat. Claudia Heine
    Dr. med. Bettina Bertram
    Dr. med. Victoria Schebek-Fürstenberg

  • Projektrelevante Publikationen

    • Impaired bone remodeling and its correction by combination therapy in a mouse model of mucopolysaccharidosis-I. Kuehn SC, Koehne T, Cornils K, Markmann S, Riedel C, Pestka JM, Schweizer M, Baldauf C, Yorgan TA, Krause M, Keller J, Neven M, Breyer S, Stuecker R, Muschol N, Busse B, Braulke T, Fehse B, Amling M, Schinke T (2015) Hum Mol Genet 24:7075-86 Abstract

    • Mannose 6-phosphorylation of lysosomal enzymes controls B-cell functions. Otomo T, Schweizer M, Kollmann K, Schumacher V, Muschol N, Tolosa E, Mittrücker HW, Braulke T* (2015) J Cell Biol 208:171-180 Abstract

    • Lrp1/LDL Receptor Play Critical Roles in Mannose 6-Phosphate-Independent Lysosomal Enzyme Targeting. Markmann S, Thelen M, Cornils K, Schweizer M, Brocke-Ahmadinejad N, Willnow T, Heeren J, Gieselmann V, Braulke T, Kollmann K (2015) Traffic 16:743-59 Abstract

    • Mannose 6-phosphate-independent Lysosomal Sorting of LIMP-2. Blanz J, Zunke F, Markmann S, Damme M, Braulke T, Saftig P, Schwake M (2015) Traffic 16:1127-36 Abstract

    • Increased osteoclastogenesis rather than missorting of lysosomal enzymes is causing bone loss in mucolipidosis II. Kollmann K, Pestka JM, Schöne E, Schweizer M, Karkmann K, Kühn SC, Catala-Lehnen P, Failla AV, Marshall RP, Krause M, Santer R, Amling M, Braulke T*, Schinke T* (2013) EMBO Mol Med 5:1871-1886 Abstract

    • Lysosomal dysfunction causes neurodegeneration in mucolipidosis II 'knock-in' mice. Kollmann K, Damme M, Markmann S, Morelle W, Schweizer M, Hermans-Borgmeyer I, Röchert AK, Pohl S, Lübke T, Michalski J-C, Käkelä R, Walkley SU, Braulke T* (2012) Brain 135:2661-2675 Abstract

    • A key enzyme in the biogenesis of lysosomes is a protease that regulates cholesterol metabolism. Marschner K, Kollmann K, Schweizer M, Braulke T*, Pohl S (2011) Science 333:87-90 Abstract

    • Mucolipidosis II is caused by mutations in GNPTA encoding the alpha/beta GlcNAc-1-phosphotransferase. Tiede S, Storch S, Lübke T, Henrissat B, Bargal R, Raas-Rothschild A, Braulke T* (2005) Nat Med 11:1109-1112 Abstract

  • FOR2625

    10/2017 - 09/2020
    Deutsche Forschungsgemeinschaft
    Forschungsgruppe 2625:
    "Mechanismen Lysosomaler Homöostase"
    www.for2625-lysosomes.de

    02/2016 - 01/2019
    Bundesministerium für Bildung und Forschung
    NCL2TREAT: A network for coordinated research and development of clinical biomarkers, diagnostics, pathomechanisms and therapeutic strategies for neuronal ceroid lipofuscinoses
    www.ncl2treat.de


    01/2016 - 12/2018
    EU Horizon 2020
    BATCure: European network for coordinated research on neuronal ceroid lipofuscinosis
    Webseite BATCure

    SFB877


    07/2010 - 06/2022
    Deutsche Forschungsgemeinschaft
    Sonderforschungsbereich 877:
    "Proteolysis as a Regulatory Event in Pathophysiology"
    www.uni-kiel.de/Biochemie/sfb877/