Pathophysiologie der Glutarazidurie Typ 1 (GA1)

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    Pathologische Stoffwechselprodukte bei GCDH-Defizienz
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    Pathologische Stoffwechselprodukte bei GCDH-Defizienz

    Die angeborene neurometabolische Erkrankung Glutarazidurie Typ 1 (GA1) wird durch den Defekt des mitochondrialen Matrixenzyms Glutaryl-CoA-Dehydrogenase (GCDH) verursacht. GCDH katalysiert die Umsetzung von Glutaryl-CoA zu Crotonyl-CoA im Abbauweg der Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan. Durch den Enzymdefekt kommt es zum Konzentrationsanstieg pathologischer Stoffwechselprodukte wie Glutarsäure (GA) und 3-Hydroxyglutarsäure (3OHGA).

    Betroffene Patienten sind bis zu einem Alter von etwa 6 Jahren von Stoffwechselentgleisungen bedroht, besonders während fieberhafter Infekte, Durchfall, Erbrechen und anderer kataboler Situationen. Der weitere Anstieg der GA- und 3OHGA-Konzentrationen führt rasch zum Untergang von Nervenzellen in den Basalganglien des Gehirns und irreversiblen Bewegungsstörungen. Die genauen Pathomechanismen sind nicht vollständig aufgeklärt und der klinische Verlauf der Erkrankung variiert stark. Die Mehrheit der Patienten, die vor dem Ausbruch von Symptomen im Neugeborenenscreening entdeckt und früh behandelt werden, entwickelt sich normal.

    Schwerpunkte vergangener Forschungsprojekte:

    • Identifizierung von Transportern für GA und 3OHGA in renalen proximalen Tubuluszellen
    • Einmal entstandene GA und 3OHGA wird nur in sehr geringem Maße wieder aus dem Hirngewebe heraustransportiert und reichert sich daher dort an
    • Kompetitive Blockade des Transportes von anaplerotischen Zwischenprodukten des Citratzyklus (Succinat, a-Ketoglutarat) von Astrozyten zu Neuronen durch GA und 3OHGA
    • GCDH bildet mit anderen mitochondrialen Proteinen fein-regulierbare Multienzymkomplexe
    • Die Akkumulation von Glutaryl-CoA bei GCDH-Defizienz führt zur konzentrations-abhängigen Glutarylierung verschiedener mitochondrialer Proteine, einer neuen posttranslationalen Modifikation von Proteinen
    Schwerpunkte gegenwärtiger Forschungsprojekte:
    • Die Aufklärung pathophysiologischer Prozesse der Neurodegeneration bei GCDH-Defizienz in vivo
    • Protein-chemische, biochemische und funktionelle Konsequenzen von unterschiedlichen Mutationen im GCDH-Gen
    • Bedeutung der Glutarylierung mitochondrialer Proteine bei GCDH-Defizienz

    Das Projekt wird gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (MU1778/3-2).

  • Postdoctoral Fellows

    Doktoranden

    Cand. med. Ann-Cathrin Dörfler

    Cand. med. Benjamin Lohmöller

  • Diagnostik
    Im Rahmen der Routinediagnostik bietet unser Labor für Stoffwechselgenetik die genetische Diagnostik bei V. a. GA1 an (GCDH-Gensequenzierung).

    Kooperationen

    • Prof. B. C. Burckhardt und Prof. G. Burckhardt, Institut für Vegetative Physiologie und Pathophysiologie, Georg-August-Universität Göttingen
    • Prof. E. Christensen, Dept. of Clinical Genetics, Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark
    • Prof. S. I. Goodman, Dr. M. Woontner, University of Colorado, Denver, USA
    • Prof. D. Koeller, Oregon Health and Science University, Portland, USA
    • Prof. Dr. S. Kölker, Universitäts-Kinderklinik, Heidelberg
    • Dr. Z. Lukacs, Pädiatrisches Stoffwechsellabor, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

  • Projektrelevante Publikationen

    Originalarbeiten:

    • Lysine glutarylation is a protein posttranslational modification regulated by SIRT5. Tan M, Peng C, Anderson KA, Chhoy P, Xie Z, Dai L, Park J, Chen Y, Huang H, Zhang Y, Ro J, Wagner GR, Green MF, Madsen AS, Schmiesing J, Peterson BS, Xu G, Ilkayeva OR, Muehlbauer MJ, Braulke T, Mühlhausen C, Backos DS, Olsen CA, McGuire PJ, Pletcher SD, Lombard DB, Hirschey MD, Zhao Y (2014) Cell Metab 19:605-17 Abstract
    • Interaction of glutaric aciduria type 1-related glutaryl-CoA dehydrogenase with mitochondrial matrix proteins. Schmiesing J, Schlüter H, Ullrich K, Braulke T, Mühlhausen C (2014) PLoS One 9:e87715 Abstract
    • Acute renal proximal tubule alterations during induced metabolic crises in a mouse model of glutaric aciduria type 1. Thies B, Meyer-Schwesinger C, Lamp J, Schweizer M, Koeller DM, Ullrich K, Braulke T, Mühlhausen C (2013) Biochim Biophys Acta 1832:1463-72 Abstract
    • Glutaric aciduria type 1 metabolites impair the succinate transport from astrocytic to neuronal cells. Lamp J, Keyser B, Koeller DM, Ullrich K, Braulke T, Mühlhausen C (2011) J Biol Chem 286:17777-84 Abstract
    • Disease-causing missense mutations affect enzymatic activity, stability and oligomerization of glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH). Keyser B, Mühlhausen C, Dickmanns A, Christensen E, Muschol N, Ullrich K, Braulke T (2008) Hum Mol Genet 17:3854-63 Abstract
    • Transport and distribution of 3-hydroxyglutaric acid before and during induced encephalopathic crises in a mouse model of glutaric aciduria type 1. Keyser B, Glatzel M, Stellmer F, Kortmann B, Lukacs Z, Kölker S, Sauer SW, Muschol N, Herdering W, Thiem J, Goodman SI, Koeller DM, Ullrich K, Braulke T, Mühlhausen C (2008) Biochim Biophys Acta 1782:385-90 Abstract
    • 3-Hydroxyglutaric acid is transported via the sodium-dependent dicarboxylate transporter NaDC3. Stellmer F, Keyser B, Burckhardt BC, Koepsell H, Streichert S, Glatzel M, Jabs S, Thiem J, Herdering W, Koeller DM, Goodman SI, Lukacs Z, Ullrich K, Burckhardt G, Braulke T, Mühlhausen C (2007) J Mol Med 85:763-70 Abstract

    Reviews zur Pathophysiologie:

    • The unsolved puzzle of neuropathogenesis in glutaric aciduria type I. Jafari P, Braissant O, Bonafé L, Ballhausen D (2011) Mol Genet Metab 104:425-37 Abstract
    • Membrane translocation of glutaric acid and its derivatives. Mühlhausen C, Burckhardt BC, Hagos Y, Burckhardt G, Keyser B, Lukacs Z, Ullrich K, Braulke T (2008) J Inherit Metab Dis 31:188-93 Abstract

    Therapie:

    • Diagnosis and management of glutaric aciduria type I--revised recommendations. Kölker S, Christensen E, Leonard JV, Greenberg CR, Boneh A, Burlina AB, Burlina AP, Dixon M, Duran M, García Cazorla A, Goodman SI, Koeller DM, Kyllerman M, Mühlhausen C, Müller E, Okun JG, Wilcken B, Hoffmann GF, Burgard P (2011) J Inherit Metab Dis 34:677-694 Abstract