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Mucolipidose Typ II und III

Co-Projektleitung: Sandra Pohl

  • Forschung
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    Phosphotransferase und M6P-Markierung lysosomaler Enzyme
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    Phosphotransferase und M6P-Markierung lysosomaler Enzyme

    Der Phosphotransferase-Komplex generiert Mannose-6-Phosphat-Signale, die für den effizienten Transport lysosomalen Enzyme zu den Lysosomen benötigt werden. Mutationen in den Genen, die die Untereinheiten der Phosphotransferase kodieren, führen zu den lysosomalen Speicherkrankheiten Mucolipidose Typ II und III. Biochemisch führt das Fehlen von Mannose-6-Phosphat-Signalen zur Fehlsortierung lysosomaler Enzyme und zur Speicherung von nicht abbaubaren Makromolekülen in den Lysosomen. Wir untersuchen die Bedeutung einzelner Domänen für die Interaktionen der Untereinheiten und der Funktion der Phosphotransferase, sowie Regulationsprozesse des Transports der Phosphotransferase vom endoplasmatischen Retikulum (ER) zum Golgi-Apparat und der proteolytischen Aktivierung durch die Site-1-Protease. Die Daten werden neue Einsichten in regulatorische proteolytische Ereignisse und Netzwerke geben, die für die Funktion von Lysosomen wichtig sind.

  • Projektrelevante Publikationen

    • Subunit interactions of the disease-related hexameric GlcNAc-1-phosphotransferase complex. De Pace R, Velho RV, Encarnação M, Marschner K, Braulke T, Pohl S (2015) Hum Mol Genet 24:6826-35 Abstract

    • Site-1 protease-activated formation of lysosomal targeting motifs is independent of the lipogenic transcription control. Klünder S, Heeren J, Markmann S, Santer R, Braulke T, Pohl S (2015) J Lipid Res 56:1625-1632 Abstract

    • Analyses of disease-related GNPTAB mutations define a novel GlcNAc-1-phosphotransferase interaction domain and an alternative site-1 protease cleavage site. Velho RV, De Pace R, Klünder S, Sperb-Ludwig F, Lourenço CM, Schwartz IV, Braulke T, Pohl S (2015) Hum Mol Genet 24:3497-3505 Abstract
    • A key enzyme in the biogenesis of lysosomes is a protease that regulates cholesterol metabolism. Marschner K, Kollmann K, Schweizer M, Braulke T, Pohl S (2011) Science 333:87-90 Abstract
    • Posttranslational modifications of the γ-subunit affect intracellular trafficking and complex assembly of the GlcNAc-1-phosphotransferase. Encarnação M, Kollmann K, Trusch M. Braulke T, Pohl S (2011) J Biol Chem 286: 5311-18 Abstract
    • Proteolytic processing of the γ-subunit is associated with the failure to form GlcNAc-1-phosphotransferase complexes and mannose 6-phosphate residues on lysosomal enzymes in human macrophages. Pohl S, Tiede S, Marschner K, Encarnação M, Castrichini M, Kollmann K, Muschol N, Ullrich K, Müller-Loennies S, Braulke T (2010) J Biol Chem 285:23936-44 Abstract
    • Mucolipidosis II is caused by mutations in GNPTA encoding the alpha/beta GlcNAc-1-phosphotransferase. Tiede S, Storch S, Lübke T, Henrissat B, Bargal R, Raas-Rothschild A, Braulke T (2005) Nat Med 11:1109-12 Abstract

  • Laufende Förderung

    Logo DFG

    04/2018 - 03/2021
    Sandra Pohl
    Deutsche Forschungsgemeinschaft
    Grant PO 1539/1-1
    „Role of the gamma-subunit of the GlcNAc-1-phosphotransferase complex for selective mannose 6-phosphate modifications on lysosomal enzymes“

    SFB877

    07/2010 - 06/2022
    Sandra Pohl & Thomas Braulke
    Deutsche Forschungsgemeinschaft
    Sonderforschungsbereich 877:
    "Proteolysis as a Regulatory Event in Pathophysiology"
    www.uni-kiel.de/Biochemie/sfb877/

    Abgeschlossene Förderung

    Logo ISMRD

    03/2017 - 02/2018
    Sandra Pohl
    ISMRD - International Society for Mannosidosis & Related Diseases (USA)
    "Osteoporosis in Mucolipidosis II - A potential corrective approach"
    http://www.ismrd.org/research

    Logo GRK1459

    05/2008 - 04/2017
    Thomas Braulke (Sprecher + Koordination),
    Sandra Pohl & Stephan Storch
    Deutsche Forschungsgemeinschaft
    Graduiertenkolleg 1459:
    "Sortierung und Wechselwirkungen zwischen
    Proteinen subzellulärer Kompartimente"
    www.grk1459.de