Arbeitsgruppe Lessel

Davor Lessel
Dr. rer. nat. Dr. med.
Davor Lessel
  • Facharzt
  • Wissenschaftlicher Arbeitsgruppenleiter
  • Facharzt für Humangenetik

Mitarbeiter

Kira Kirchner
Ivana Lessel, PhD
Johannes Lederbauer
Ilaria Mannucci
Bianca Sievers

  • Der Schwerpunkt unserer Forschungsarbeiten ist bereits seit vielen Jahren die Aufdeckung und die funktionelle Charakterisierung von neuen Krankheitsgenen für die seltenen, nach den Mendel’schen Regeln vererbten Krankheiten. Dazu verwenden wir Hochdurchsatzsequenziertechnologien (Next Generation Sequencing), zu denen die Exom-, Genom- und Transkriptom-Sequenzierung gehören, in Kombination mit einem breiten Repertoire an molekularbiologischen, biochemischen und zellbiologischen Techniken, sowie ausgewählten Tiermodellen. Bei den Erkrankungen handelt es sich schwerpunktmäßig um Erkrankungen mit Zeichen einer vorzeitigen Alterung, ausgewählten Entwicklungsstörungen sowie Testikulären Keimzelltumoren.

    Neben Mendel’schen Erkrankungen, ist die Arbeitsgruppe im Rahmen internationaler Konsortien, wie Testicular Cancer Consortium ( TECAC ) und Prostate Cancer Association Group to Investigate Cancer Associated Alterations in the Genome ( PRACTICAL ), auch an Untersuchungen von genetisch-komplexen Erkrankungen beteiligt. Darüber hinaus ist Dr. Dr. Davor Lessel an genomweiten Analysen krebsrelevanter Veränderungen bei den Testikulären Keimzelltumoren im Rahmen des The Cancer Genome Atlas Project beteiligt.

    Das Hauptziel unserer Projekte ist es, die zugrunde liegenden genetischen Ursachen für ausgewählte Mendel’sche Erkrankungen zu identifizieren und durch deren eingehende funktionelle Charakterisierung neue molekulare Targets zu identifizieren, die zusätzlich auf häufigere Krankheiten übertragen werden könnten.

    • Mannucci I, Dang NDP, Huber H, Murry JB, Abramson J, Althoff T, Banka S, Baynam G, Bearden D, Beleza-Meireles A, Benke PJ, Berland S, Bierhals T, Bilan F, Bindoff LA, Braathen GJ, Busk ØL, Chenbhanich J, Denecke J, Escobar LF, Estes C, Fleischer J, Groepper D, Haaxma CA, Hempel M, Holler-Managan Y, Houge G, Jackson A, Kellogg L, Keren B, Kiraly-Borri C, Kraus C, Kubisch C, Le Guyader G, Ljungblad UW, Brenman LM, Martinez-Agosto JA, Might M, Miller DT, Minks KQ, Moghaddam B, Nava C, Nelson SF, Parant JM, Prescott T, Rajabi F, Randrianaivo H, Reiter SF, Schuurs-Hoeijmakers J, Shieh PB, Slavotinek A, Smithson S, Stegmann APA, Tomczak K, Tveten K, Wang J, Whitlock JH, Zweier C, McWalter K, Juusola J, Quintero-Rivera F, Fischer U, Yeo NC, Kreienkamp HJ, Lessel D. (2021) Genotype- phenotype correlations and novel molecular insights into the DHX30-associated neurodevelopmental disorders. Genome Medicine; 21;13(1):90.
    • Lessel D, Zeitler DM, Reijnders MRF, Kazantsev A, Hassani Nia F, Bartholomäus A, Martens V, Bruckmann A, Graus V, McConkie-Rosell A, McDonald M, Lozic B, Tan ES, Gerkes E, Johannsen J, Denecke J, Telegrafi A, Zonneveld-Huijssoon E, Lemmink HH, Cham BWM, Kovacevic T, Ramsdell L, Foss K, Le Duc D, Mitter D, Syrbe S, Merkenschlager A, Sinnema M, Panis B, Lazier J, Osmond M, Hartley T, Mortreux J, Busa T, Missirian C, Prasun P, Lüttgen S, Mannucci I, Lessel I, Schob C, Kindler S, Pappas J, Rabin R, Willemsen M, Gardeitchik T, Löhner K, Rump P, Dias KR, Evans CA, Andrews PI, Roscioli T, Brunner HG, Chijiwa C, Lewis MES, Jamra RA, Dyment DA, Boycott KM, Stegmann APA, Kubisch C, Tan EC, Mirzaa GM, McWalter K, Kleefstra T, Pfundt R, Ignatova Z, Meister G, Kreienkamp HJ. (2020) Germline AGO2 mutations impair RNA interference and human neurological development. Nature Communications; 16;11(1):5797. (corresponding author)
    • Weil D, Piton A, Lessel D, Standart N. (2020) Mutations in genes encoding regulators of mRNA decapping and translation initiation: links to intellectual disability. “Biochemical Society Transactions; 30;48(3):1199-1211.
    • Lessel I, Chen MJ, Lüttgen S, Arndt F, Fuchs S, Meien S, Thiele H, Jones JR, Shaw BR, Crossman DK, Nürnberg P, Korf BR, Kubisch C, Lessel D. (2020) Two novel cases further expand the phenotype of TOR1AIP1-associated nuclear envelopathies. Human Genetics;139(4):483-498
    • Lessel D, Kubisch C. (2019) Hereditary Syndromes with Signs of Premature Aging. Deutsche Ärzteblatt; 22;116(29-30):489-496. (corresponding author)
    • AlDubayan SH, Pyle LC, Gamulin M, Kulis T, Moore ND, Taylor-Weiner A, Hamid AA, Reardon B, Wubbenhorst B, Godse R, Vaughn DJ, Jacobs LA, Meien S, Grgic M, Kastelan Z, Markt SC, Damrauer SM, Rader DJ, Kember RL, Loud JT, Kanetsky PA, Greene MH, Sweeney CJ, Kubisch C, Nathanson KL, Van Allen EM, Stewart DR, LesselD. (2019) Association of Inherited Pathogenic Variants in Checkpoint Kinase 2 (CHEK2) With Susceptibility to Testicular Germ Cell Tumors. JAMA Oncolology; 1;5(4):514-522.
    • Lessel D, Gehbauer C, Bramswig NC, Schluth-Bolard C, Venkataramanappa S, van Gassen KLI, Hempel M, Haack TB, Baresic A, Genetti CA, Funari MFA, Lessel I, Kuhlmann L, Simon R, Liu P, Denecke J, Kuechler A, de Kruijff I, Shoukier M, Lek M, Mullen T, Lüdecke HJ, Lerario AM, Kobbe R, Krieger T, Demeer B, Lebrun M, Keren B, Nava C, Buratti J, Afenjar A, Shinawi M, Guillen Sacoto MJ, Gauthier J, Hamdan FF, Laberge AM, Campeau PM, Louie RJ, Cathey SS, Prinz I, Jorge AAL, Terhal PA, Lenhard B, Wieczorek D, Strom TM, Agrawal PB, Britsch S, Tolosa E, Kubisch C. (2018) BCL11B mutations in patients affected by a neurodevelopmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells. Brain; 1;141(8):2299-2311. (corresponding author)
    • Lessel D, Wu D, Trujillo C, Ramezani T, Lessel I, Alwasiyah MK, Saha B, Hisama FM, Rading K, Goebel I, Schütz P, Speit G, Högel J, Thiele H, Nürnberg G, Nürnberg P, Hammerschmidt M, Zhu Y, Tong DR, Katz C, Martin GM, Oshima J, Prives C, Kubisch C. (2017) Dysfunction of the MDM2/p53 axis is linked to premature aging. Journal of Clinical Investigation; 2;127(10):3598-3608.

  • Segmental progeroide Syndrome (SPS) sind seltene erbliche Erkrankungen, bei denen Betroffene Zeichen einer vorzeitigen Alterung in mehr als einem Organ oder Gewebe zeigen. Seit mehr als 10 Jahren beschäftigt sich die Gruppe mit der Identifizierung und funktioneller Charakterisierung von neuen genetischen Ursachen von Segmentalen progeroiden Syndromen. In enger Zusammenarbeit mit der Intenational Registry of Werner Syndrome und The Progeria Research Foundation , sowie der Arbeitsgruppe von Prof. Christian Kubisch ist es uns in dieser Zeit gelungen mehrere neue monogene Ursachen für diese überaus spannende, klinisch und genetisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen zu identifizieren und funktionell zu Charakterisieren (Bsp. SPRTN, MDM2, LEMD2, POLR3A, TOR1AIP1, MTX2…).

    Die Aufklärung der genetischen und molekularen Ursachen dieser besonderen Erkrankungen ist weiterhin das zentrale Thema dieser Arbeitsgruppe.

    Förderung durch die Fritz Thyssen Stiftung.

  • Unter Anwendung eines Trio-Whole-Exome-Sequenzierungsansatzes haben wir pathogene Varianten in CHAMP1 als eine neue monogene Ursache einer neurologischen Entwicklungsstörung identifiziert. Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch geistige Behinderung, verzögerte motorische Entwicklung mit besonders starken Anomalien in der Sprachentwicklung. CHAMP1 ist ein Zinkfingerprotein, das an der Aufrechterhaltung der Kinetochor-Mikrotubuli-Anheftung während der Mitose und der Regulation der genauen Chromosomensegregation beteiligt ist, welche für die richtige kortikale und mentale Entwicklung von entscheidender Bedeutung sind.

    Im Rahmen dieses Projektes wollen wir CHAMP1-vermittelte biologische Prozesse weiter entschlüsseln, indem wir eine detaillierte funktionelle Charakterisierung von primären Zelllinien durchführen, gefolgt von komplementären in-vitro-Analysen einschließlich Analysen in Genom-editierten Zellen. Darüber hinaus planen wir aufzuklären, ob die Hemmung von CHAMP1 in der Krebstherapie im Sinne eines synthetischen Letalitätsansatzes genutzt werden kann.

    Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft

  • ATP-abhängige RNA-Helicasen sind für den Umbau von RNA-Sekundärstrukturen und von RNP-Partikeln verantwortlich. Unter Anwendung eines Trio-Whole-Exome-Sequenzierungsansatzes haben wir, in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Hans-Jürgen Kreienkamp, pathogene Varianten in DHX30 als eine neue monogene Ursache einer neurologischen Entwicklungsstörung identifiziert. Unsere ersten funktionellen Untersuchungen zeigten, dass die ursächlichen Varianten zu Defiziten entweder in der RNA-Bindung oder der Hydrolyse von ATP führt. Auf zellulärer Ebene löste dies die Bildung von Stress-Granulae und eine reduzierten Protein-Synthese aus. Die funktionelle Bedeutung von DHX30 im RNA-Metabolismus der Zelle, sowie der molekulare Mechanismus dieses neuartigen Krankheitsbildes bleiben jedoch unklar. Das hauptziel dieses Projektes ist es, in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Hans-Jürgen Kreienkamp, den Mechanismus der DHX30-assoziierten neuronalen Entwicklungsverzögerung zu ermitteln, die Rolle der Translation bei der neuronalen Entwicklung näher zu beleuchten, und eventuelle Zielstrukturen für eine Neu-Indikation bekannter Medikamente zu finden.

    Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft

  • Testikuläre Keimzelltumore (TKZT) stellen die häufigste Krebserkrankung bei jungen Männern dar. TKZTs entstehen vermutlich während der fetalen Entwicklung aus primordialen Keimzellen und werden durch das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen verursacht, wobei die molekulare Pathophysiologie der Tumorentwicklung noch weitestgehend unverstanden ist. Bisher durchgeführte epidemiologische Studien zeigen eine außergewöhnlich starke genetische Komponente, tatsächlich stellen TKZTs die Tumorerkrankung mit der dritthöchsten Heritabilität dar. Dennoch wurden mögliche hoch-penetrante Risikogene für TKZT bislang nicht identifiziert.

    Vor kurzem konnten wir mit pathogenen Varianten im CHEK2 die ersten moderat-penetranten Risikovarianten für TKZT identifizieren.

    Durch Kombination von Hochdurchsatzsequenziertechnologien, komplementären Analysen am Tumorgewebe und ergänzende biochemische und zellbiologische Analysen versuchen wir jetzt auch die hoch-penetrante Risikogene für TKZT zu identifizieren. Die Identifizierung und funktionelle Analyse von krankheitsverursachenden und prädisponierenden genetischen Faktoren für TKZT soll ihre Anwendung in neuen molekulargenetischen Tests für Risikoprädiktion, Entwicklung neuer therapeutischer Strategien und neuen Einblicken in die Pathogenese der TKZT finden.

    Förderung durch die Deutsche Krebshilfe