Translationale Forschung

Weitere Forschungaktivitäten am UCCH

-Tumorstammzellen und Einzelzell-Metastasen machen nur einen Bruchteil einer Tumor-Zellpopulation aus, entscheiden jedoch über das Schicksal des Patienten. Auf Grundlage der Expertise bei der Entdeckung und Isolation Tumor-initiierender und mikrometastatischer Zellen (Deppert, Lamszus, Pantel, Stocking, Westphal) können Tumor-initiierende Zellen von jeder Haupt-Tumorentität isoliert und charakterisiert werden. Ziel ist die molekulare Charakterisierung dieser Zellen zur Entwicklung neuer Strategien, um diese Zellpopulationen zuverlässig nachweisen zu können und Methoden zu entwickeln, um Tumorstammzellen zu zerstören. Des weiteren sollen Tumorstammzellen und mikrometastatsiche Zellen auf molekularer Ebene verglichen werden, um Therapie-relevante Unterschiede ausfindig zu machen.

-Deskriptive und funktionelle Einzelzell-Analysen: Bedeutende Expertise konnte in der Analyse mikrometastatischer Zellen erlangt werden (Brandt, Pantel und klinische Partner).  In Ergänzung zu herkömmlichen Methoden wie Immunzytometie und in-situ Hybridisierung werden Protein Domänen zur Analyse verwendet, die mit funktional relevanten Proteinen und post-translationalen Veränderungen in einzelnen Zellen interagieren können. Bisher sind hierzu menschliche SH2-Domänen und Lektine in einem systembiologischen Ansatz untersucht worden (Nollau, Wagener).

-Präklinische Tiermodelle: Im UCCH sind sowohl spontane Tumormodelle als auch Xenotransplantations-Modelle verfügbar (Schuhmacher). So eignet sich das WAP-T-Modell der Mamma-Karzinomgenese  hervorragend, um die Initiierung und das Fortschreiten von Brustkrebs zu untersuchen. Ergänzend wird der Einfluss des Mikromilieus analysiert, indem man diese Mäuse mit solchen Tieren kreuzt, die genetisch modifizierte Merkmale dieses Mikromilieus aufweisen (Deppert, Horst).
Durch die vorhandene Expertise mit Xenotransplantationsmodellen konnten Metastasierungs-Modelle durch Übertragung zahlreicher menschlicher Tumor-Zelllinien in genetisch modifizierte, immundefiziente Mäusen untersucht werden (Schuhmacher). Diese Modelle bieten die Möglichkeit zur  Erforschung neuer Methoden zielgerichteter Therapien. Daneben werden auf Grundlage der Expertise mit Glioblastom- (Westphal) und Mammakarzinom- (Deppert) Stammzellen, Tumorstammzellen allgemein sowie o.g. Mikrometastasen in entsprechenden Tiermodellen untersucht

-Krebs Genetik: Genetische Veränderungen in bösartigen Tumoren sind extrem heterogen. Aus diesem Grund wird eine sehr große Zahl von Tumoren benötigt, um eine Mutation oder Mutationskombinationen mit Tumorstadium und Metastasierungswahrscheinlichkeiten zu korrelieren. Um exakte prognostische Voraussagen treffen zu können, sind zudem präzise protokollierte klinische Daten erforderlich. Im UCCH existieren Gewebedatenbanken, beispielsweise für Prostatakarzinome (Huland) oder Neurofibromatosen beziehungsweise MPNST (Mautner), deren Ausmaß weltweit konkurrenzfähig ist.  Diese und andere Gewebedatenbanken werden durch die "Gewebe-Microrray-Einrichtung" ergänzt (Simon, Sauter), die ebenfalls zahlreiche Proben verschiedenster Tumorgewebe enthält. Diese Verfügbarkeit von Gewebeproben und die vorhandene exakte Dokumentation klinischer Verläufe ermöglicht die erfolgreiche Untersuchung des "Krebsgenoms". Um die komplexen Zusammenhänge dieser riesigen Datenmengen zu analysieren, wurde eine enge Zusammenarbeit mit dem Hamburger Zentrum für Bioinformatik initiiert.

-Molekulare Diagnostik: Einer der Hauptschwerpunkte der Krebsdiagnose wird die Bestimmung von Biomarkern und bildgebender Verfahren sein, um so ein Ansprechen auf bestimmte Therapien vorhersagen und verfolgen zu können. Hierfür werden Verfahren wie die Immunhistochemie und die Analyse genetischer Imbalancen verwendet (Sauter, Simon) und neue Verfahren entwickelt, wie die Verwendung von SH2-Domänen (Nollau). Um konventionelle und zielgerichtete Therapien zu verfolgen, kommt Biomarkern in Körperflüssigkeiten eine wachsende Bedeutung zu. Massenspektometrische Verfahren, die die Quantifizierung von nicht markierten Proteinen erlauben, wurden etabliert und werden kontinuierlich weiter entwickelt. Durch diese und verwandte Methoden werden neue Biomarker charakterisiert. Präklinische Studien können ebenso mit Hilfe des Kleintier-PET (Mesters) durchgeführt werden, während die PET-CT bereits Einzug in zahlreiche klinische Studien gefunden hat. Daneben existieren Forschungsansätze im Bereich der molekularen Bildgebung (MRT, Adam), wobei der Nachweis magnetisch markierter Einzelzellen einen Schwerpunkt darstellt. Derartige Techniken erlauben nicht nur eine bessere Tumordarstellung, sondern versprechen zudem neue Möglichkeiten im Bereich der minimal invasiven Tumortherapie (Adam, Molecular Imaging Network North, MOIN).

-Molekulare (targeted) Therapie: Die Identifizierung und Erforschung neuer therapeutischer Ziele für die Krebsbehandlung stellen einen weiteren Schwerpunkt der UCCH Krebsforschung dar.  Forschungsaktivitäten dieser Art am UKE widmen sich definierten molekularen Zielen, einschließlich Serin-Threoninkinasen (Brümmendorf, Fiedler, Strebhardt), Tyrosinkinasen (Brandt, Brümmendorf, Fiedler, Horst, Knecht, Nollau, Sauter, Wagener), Phosphatasen (Westphal) oder B-Zell-Rezeptoren im Hinblick auf Lymphomzellen (Trepel). Neben anderen, arbeiten wir sehr intensiv auf den Gebieten epithelialer Tumor-assoziierter Antigene (Atanackovic, Wagener), der Telomer/Telomerasebiologie (Brümmendorf, Günes, Wege)  Hypusinierungsinhibitoren (Brümmendorf, Hauber) sowie an der Identifizierung von Abwehr- und Resistenzmechanismen und der Identifizierung potentieller neuer Zielmoleküle und -proteine unter Verwendung von Molekulargenetik und Phosphoproteomics (Balabanov, Honecker, Nollau, Sauter).