Modelling
Ziel der quantitativen Auswertung der Pharmakokinetik bei SPECT- oder PET-Untersuchungen (tracer kinetic modelling) ist die Berechnung physiologischer Parameter in absoluten Einheiten. Anwendungen sind z.B. die Berechnung der lokalen Perfusion (in ml Blut / ml Gewebe / min), der lokalen Glukoseumsatzrate (in mmol Glukose / ml Gewebe / min) oder der lokalen Bindungspotentiale von Rezeptor-Liganden-Systemen (in ml Blut / g Gewebe).
Eine weit verbreitete Methode zur Berechnung der lokalen Glukoseumsatzrate ist das graphische Verfahren nach Gjedde und Patlak. Dieses Verfahren erfordert dynamische Untersuchungen mit einer relativ großen Anzahl von Einzelaufnahmen, typisch 20 und mehr. Dies bedingt einen großen Speicherplatzbedarf und einen großen Zeitaufwand für die Bildrekonstruktion. Die gleichzeitige Anwendung von 3d-Akquisition zur Reduktion der Strahlenbelastung für den Probanden und / oder die Anwendung von Gating-Techniken, z.B. zur Untersuchung der Herzwandbewegung und der Wanddickenzunahme während eines Herzzyklus, sind daher selbst mit den modernsten PET-Systemen nicht möglich. Gemeinsam mit dem Forschungszentrum Rossendorf wurde eine Variante des graphischen Verfahrens entwickelt, die mit nur 3 Einzelaufnahmen die korrekte und stabile Bestimmung metabolischer Raten ermöglicht (69). Dieses Verfahren erlaubt den gleichzeitigen Einsatz von Modelling, 3D-Akquisition und / oder Gating.
Viele Modelling-Methoden erfordern die Messung der arteriellen Inputfunktion durch die fortlaufende Entnahme von arteriellen Blutproben während der Akquisition. Diese "invasiven" Verfahren werden von vielen Probanden nicht akzeptiert. Darüber hinaus sind sie wegen der Vielzahl der Messungen und Kalibierungen, die mit den Blutproben verbunden sind, relativ fehleranfällig. Daher wurden Referenzgewebemethoden entwickelt, bei denen die PET-Zeitaktivitätskurve eines rezeptorfreien Referenzgewebes die Rolle der Inputfunktion übernimmt, auf arterielle Blutentnahmen also verzichtet werden kann. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass insbesondere lineare Referenzgewebeverfahren eine deutlich höhere Test-Retest-Stabilität aufweisen als invasive Verfahren. Es hat sich allerdings auch gezeigt, dass lineare Referenzgewebeverfahren zu einer systematischen Unterschätzung von Bindungspotentialen von Rezeptor-Liganden-Systemen führen. Ursprünglich wurde angenommen, dass diese Unterschätzung durch die Verletzung von Modellannahmen verursacht wird. Wir konnten zeigen, dass dies nicht der Fall ist, sondern dass die Unterschätzung des Bindungspotentials durch den Effekt statistischen Rauschens zu erklären ist (74, 76). Darüberhinaus konnten wir zeigen, dass die Test-Retest-Stabilität durch die Anwendung von Regularisierungsverfahren (z.B. truncated singular value decomposition) noch deutlich gesteigert werden kann, und dass durch die Einführung physiologischer Randbedingungen die Unterschätzung des Bindungspotentials weitgehend vermieden werden kann (74, 76).
Für die Bestimmung des Bindungspotentials spezifischer Neurorezeptorliganden wird zunehmend ein Referenzgewebeverfahren eingesetzt, dessen Operationsgleichung mittels multilinearer Regression gelöst wird. Wir konnten zeigen, dass die multilineare Regression zu einer Unterschätzung des Bindungspotentials führt, die unter realistischen Bedingungen 50% erreichen kann (70, 71). Der Fehler steigt mit zunehmendem Rauschniveau. Der relative Fehler ist umso größer je größer das Bindungspotential selbst ist, d.h. es besteht kein linearer Zusammenhang zwischen der Schätzung durch die multilineare Regression und dem wahren Bindungspotential. Dies wiederum führt bei Untersuchungen zur Rezeptorbesetzung durch Neuroleptika zu einer Unterschätzung der Rezeptorbesetzung von 15-40% bei realistischem Rauschniveau. Der Fehler ist umso größer je größer das Bindungspotential vor Neuroleptikagabe und umso kleiner je größer die Rezeptorbesetzung nach Neuroleptikagabe. Wir schlossen daraus, dass multilineare Regression nicht für die Untersuchung der Wirkung von Psychopharmaka oder anderen Stimulationen der Neurorezeptoren geeignet ist.
Referenzgewebeverfahren setzen die Existenz eines Referenzgewebes voraus. Daher wurden Referenzgewebeverfahren bisher nur im Rahmen von Untersuchungen der Neurorezeptorsysteme eingesetzt, für die sich ein geeignetes, d.h. u.a. rezeptorfreies, Referenzggebiet im Gehirn angeben lässt. In Zusammenarbeit mit den Philips Forschungslaboratorien Aachen untersucht unsere Gruppe gegenwärtig die Möglichkeit, Referenzgewebeverfahren so zu verallgemeineren, dass sie auch für andere Neurorezeptorsysteme, z.B. das muskarinerge System, und auch im Rahmen onkologischer Untersuchungen, z.B. mit dem Hypoxiemarker FMISO, eingesetzt werden können (108).
Die manuelle Auswertung dynamischer SPECT- oder PET-Untersuchungen ist ausgesprochen zeit- und arbeitsaufwendig. Daher wurde von unserer Gruppe eine SPM Toolbox "Modelling" entwickelt, zur vollautomatischen Quantifizierung dynamischer PET Neurorezeptoruntersuchungen auf Voxelbasis inklusive aller Vorverarbeitungsschritte und einer nachfolgenden VOI-Auswertung (120). SPM ist ein frei erhältliches Softwarepaket, das neben umfangreichen statistischen Verfahren auch Routinen für verschiedenste Bildbearbeitungsprozeduren zur Verfügung stellt. Für die Modelling Toolbox wurden SPM Routinen angepasst und eigene Matlab-Routinen entwickelt. Die Toolbox ist gegenwärtig für den Einsatz von PET-Untersuchungen mit dem 5-HTT-Liganden [11C](+)McN5652 optimiert. Die automatische Quantifizierung dynamischer PET Studien mit dem Modelling Tool hat sich in der Praxis sehr bewährt. Der Arbeitsaufwand zur Auswertung einer Untersuchung wurde ganz erheblich reduziert. Weitere Zeitersparnis bringt der Batchmode des Tools, der ermöglicht mehrere Untersuchungen, z.B. alle Untersuchungen einer gesamten Studie, in einem Durchgang im Batchmode zu bearbeiten. Durch die Automatisierung wurden eine Vielzahl von möglichen Fehlerquellen bei der interaktiven Bearbeitung ausgeschlossen. Das Modelling-Tool wird auf der SPM-Homepage zur allgemeinen Nutzung zur Verfügung gestellt (siehe "Dynamic PET" unter
http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/toolbox-new/). Es wurde bisher von 15 verschiedenen Institutionen weltweit angefordert.
Mathematisches Modelling von Bewegungen wurde in der Auswertung von herzphasen-getriggerten FDG-PET-Untersuchungen des Herzens bei Kindern nach arterieller Switch-Operation eingesetzt. Durch die quantitative Berechnung der lokalen Amplitude der Herzwandbewegung und der Dickenänderung während eines Herzzyklus konnte die Zuverlässigkeit für die Detektion von Infarktarealen insbesondere im Septum gesteigert werden (112-114).
