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Neurotrophe Faktoren wie Nerve Growth Factor (NGF), Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF), Neurotrophin-3, -4 und -5 (NT-3 bis -5) spielen eine wichtige Rolle bei der Proliferation und Differenzierung von Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem. Sie binden an Tyrosinkinase-Rezeptoren aus der trk-Familie (trkA, trkB und trkC) mit unterschiedlicher Spezifizität wie auch an einen low-affinity receptor (p75LNGFR). Untersuchungen an menschlichen Gliomzellinien haben gezeigt, daß diese in der Mehrzahl verschiedene Neurotrophine exprimieren und auch die aktiven Faktoren sezernieren (Hamel et al., 1993). Im Gegensatz zu anderen Wachstumsfaktor-Tyrosinkinase-Rezeptor-Systemen (z.B. Epidermal Growth Factor (EGF) oder Plateled-derived Growth Factor) exprimieren die Zellinien jedoch keine trk-Rezeptoren, und auch exogen zugesetzte Neutrophine zeigen keine Wirkung auf Zellproliferation und Morphologie, so daß eine autokrine Tumorzellstimulation nicht vorzuliegen scheint (Hamel et al., 1993). Da die Genexpression in Tumorzellinien einem anderen Selektionsdruck unterliegt als der eigentliche Tumor im Patienten, gibt es Unterschiede in der Expression verschiedener Gene, einschließlich solcher, denen man eine wichtige Rolle in der Gliomentstehung und -malignisierung zuschreibt (z.B. Verlust des amplifizierten und deletierten EGF-Rezeptors in etablierten Gliomzellinien; Hamel et al., 1993). Deshalb wurde die Expression von Neurotrophinen und trk-Rezeptoren auch immunohistochemisch an Patientenmaterial untersucht. Dabei zeigte sich, daß neben Neuronen auch Astrozyten (nicht jedoch Oligodendrozyten) trkA, B und C schwach exprimieren (Wang et al., 1998). Die Expression war nicht nur in reaktiven Astrozyten und Glianarben verstärkt, sondern auch in allen astroglialen Tumoren (low-grade Astrozytome und Glioblastome), wobei in Oligodendrogliomen keine Expression nachweisbar war (Wang et al., 1993). In Primärkulturen aus Astrozyten und Gliomen konnte trkA, nicht aber trkB und C, nachgewiesen werden. Das trkA ging mit längerer Kultivierung verloren, in Übereinstimmung mit dem fehlenden Nachweis von trk-Rezeptoren in etablierten Gliomzellinien. Zum besseren Verständnis der Rolle von trk-Rezeptoren in Gliomzellinien wurde eine Gliomzellinie mit trkA transfiziert, was trotz endogener NGF Expression zu keiner wesentlichen Änderung der Zellcharakteristika führte. Durch Zugabe von exogenem NGF hingegen konnte die Zellproliferation fast vollständig inhibiert werden, und die Zellen bildeten zytoplasmatische Vesikel. Dieser Zustand wird in laufenden Untersuchungen molekular charakterisiert. Bisher läßt sich dieses Phänomen noch nicht eindeutig einordnen und entspricht weder Apoptose, noch Nekrose oder Seneszenz. Durch Expression weiterer Transgene läßt sich der Zustand aber insofern aufheben, als Apoptose induziert werden kann.
1. Wang Y, Hagel C, Hamel W, Muller S, Kluwe L, Westphal M (1998) Trk A, B, and C are commonly expressed in human astrocytes and astrocytic gliomas but not by human oligodendrocytes and oligodendroglioma. Acta Neuropathol (Berl) 96, 357-64
2. Westphal M, Hamel W, Zirkel D, Herrmann HD, Bilzer T, Reifenberger G, Schober R, Wechsler W, Albert FK, Behnke J, Fries G, Keller D, Messing M, Stasiecki P (1994) Epidermal growth factor receptor expression in human malignant glioma: in vitro and in vivo effects of application of monoclonal antibodies to the epidermal growth factor receptor. Recent Results Cancer Res 135, 171-84
3. Hamel W, Westphal M, Szonyi E, Escandon E, Nikolics K (1993) Neurotrophin gene expression by cell lines derived from human gliomas. J Neurosci Res 34, 147-57
4. Hamel W, Westphal M, Shepard HM (1992) Proto-oncogene expression in human glioma derived cell lines. Int J Oncol 1, 673-682
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Hans-Dietrich Herrmann Labor |
