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In den letzten zwei Jahrzehnten wurden eine Vielzahl von genetischen Veränderungen entdeckt, die bei der Gliomentstehung eine Rolle spielen. Diese haben auch wesentlich zu einem besseren Verständnis der Biologie dieser bösartigen Tumore beigetragen, die durch eine weitgehende Resistenz gegenüber Chemotherapeutika und Strahlentherapie gekennzeichnet sind. Aufgrund der enttäuschenden Resultate bei der Anwendung herkömmlicher adjuvanter Therapien sind gentherapeutische Therapieansätze ein potentiell vielversprechendes Konzept. Ein für unterschiedliche Tumoren verfolgtes gentherapeutisches Prinzip beruht auf der Aktivierung gering toxischer Substanzen (z.B. das Herpesmedikament Ganciclovir; GCV) durch ein sogenanntes Prodrug-aktivierendes Enzym (z.B. Herpes Simplex Virus-Thymidinkinase; HSVtk). Das durch HSVtk phosphorylierte und damit aktivierte GCV wird in replizierende DNA eingebaut und induziert über deren Schädigung Apoptose (Hamel et al., 1996a; 1996b). Vorteile dieses Therapieansatzes sind: 1) die Zytotxizität ist weitgehend unabhängig vom genetischen Profil der Tumoren; 2) es besteht nur eine relativ geringe systemische Toxizität; und 3) die Zytotoxizität erstreckt sich auch auf benachbarte, nicht Transgen (HSVtk)-modifizierte Zellen, die über Gap junctions mit Transgen-modifizierten Zellen kommunizieren. Dieser Therapieansatz wurde in zahlreichen klinischen Studien erprobt, was in einer Phase III Studie in Gliomen kulminierte, leider jedoch ohne daß aber ein therapeutischer Effekt nachgewiesen werden konnte. Das Hauptproblem besteht in der verschwindend geringen Transduktionsrate von Tumorzellen mit dem für die Prodrugaktivierung notwendigen Enzym (HSVtk). Ein Ansatz, der zur Verbesserung dieses Therapieansatzes verfolgt wird, beruht auf der Kombination verschiedener Prodrugsubstanzen (Virostatika), die durch HSVtk selektiv aktiviert werden. Dabei hat sich gezeigt, daß Bromovinyldeoxyuridine (BVDU) die Zytotoxizität von GCV in manchen HSVtk-exprimierenden Zellinien um das Zehnfache verstärken kann (Hamel et al., 1999). Obwohl auch mit anderen Prodrugkombinationen ähnliche synergistische Effekte in Zellinien erzielt werden konnten, gelang es bisher nicht, einen vergleichbaren Effekt in Tierexperimenten nachzuweisen. Pharmakologische Ansätze zur Verstärkung der Zytotoxizität werden mit der Verfügbarkeit neuer Vektorsysteme an Bedeutung gewinnen. Darüberhinaus ist die Verwendung neuraler Stammzellen als Vehikel für eine gentherapeutische Behandlung von Hirntumoren ein vielversprechender Ansatz (Aboody et al., 2006, Brown et al., 2003)
1. Aboody KS, Najbauer J, Schmidt NO, Yang W, Wu JK, Zhuge Y, Przylecki W, Carroll R, Black PM, Perides G (2006) Targeting of melanoma brain metastases using engineered neural stem/progenitor cells. Neuro-oncol 8:119-26. Epub 2006 Mar 8
2. Brown AB, Yang W, Schmidt NO, Carroll RS, Leishear KK, Rainov NG, Black PM, Breakefield XO, Aboody KS (2003) Intravascular delivery of neural stem cell lines to target intracranial and extracranial tumors of neural and non-neural origin. Human Gene Therapy 14: 1777-1785
3. Hamel W, Westphal M (2003) Gene therapy of gliomas. Acta Neurochir Suppl. 88, 125-35
4. Hamel W, Zirkel D, Mehdorn HM, Westphal M, Israel MA (2001) (E)-5-(2-Bromovinyl)-2'-deoxyuridine potentiates ganciclovir-mediated cytotoxicity on herpes simplex virus-thymidine kinase-expressing cells. Cancer Gene Therapy 8, 388-96
5. Hamel W, Magnelli L, Chiarugi VP, Israel MA (1996a) Herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir mediated apoptotic death of bystander cells. Cancer Research 56, 2697-2702
6. Hamel W, Dazin P, Israel MA (1996b): Adaptation of a simple flow cytometric assay to identify different stages during apoptosis. Cytometry 25, 173-181
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Hans-Dietrich Herrmann Labor |
