Tumorangiogenese
Tumore benötigen um wachsen zu können eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen. Dieser Bedarf kann insbesondere bei schnell wachsenden und zellreichen Tumoren nicht mehr durch Diffusion aus dem umgebenden Gewebe gedeckt werden. Daher induzieren Tumore eine Blutgefäßneubildung (Angiogenese), durch die sie ihren Versorgungsbedarf decken. Eine vielversprechende therapeutische Idee besteht darin, diese Blutgefäßneubildung zu hemmen, so daß dem Tumor nicht mehr ausreichend Sauerstoff und Nährstoffe zur Verfügung stehen und er infolgedessen aufhört zu wachsen bzw. idealerweise abstirbt.
VEGF
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gilt als das wichtigste Molekül, das bei menschlichen Tumore für die Angiogenese verantwortlich ist. Die Konzentration von VEGF in menschlichen Gliomen korreliert sowohl mit der Blutgefäßdichte als auch mit dem Malignitätsgrad der Tumore (Schmidt et al., 1999, Lamszus et al., 2003a). Menschliche Hirnendothelzellen werden in ihrer Migration und Proliferation durch VEGF stimuliert (Lamszus 1999a, Brockmann et al., 2003a). Da VEGF als wichtigster Angiogenesefaktor gilt, zielen viele der Versuche die Tumorangiogenese zu hemmen darauf ab, VEGF oder die Bindung an dessen wichtigsten Rezeptor VEGFR-2 zu hemmen. In einer experimentellen Studie fanden wir, daß sich durch eine Antagonisierung von VEGFR-2 mit spezifischen Antikörpern die Angiogenese bei Gliomen sehr stark hemmen ließ und das Tumorwachstum infolgedessen um 80% verringert war (Kunkel et al., 2001a). Dabei zeigten die Tumorzellen allerdings eine Tendenz, verstärkt entlang der präexistenten Hirnblutgefäße zu invadieren. Daraus folgt, daß idealerweise eine anti-angiogenetische Therapie mit einer anti-invasiven Therapie kombiniert werden müßte (Lamszus et al., 2003b). Eine derartige Kombinationstherapie mit einem Antikörper gegen VEGFR-2 und einem Antikörper gegen den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) erwies sich kürzlich im Tiermodell als tatsächlich erfolgreich (Lamszus et al., 2005)
Scatter Factor
Scatter Factor/Hepatocyte Growth Factor (SF/HGF) ist ein Faktor, der sowohl die Gliomzellinvasion/Gliomzellmigration fördert als auch die Angiogenese. Ähnlich wie VEGF ist auch Scatter Factor in der Lage, direkt die Migration und Proliferation von humanen Hirnendothelzellen zu stimulieren, und diese Endothelzellen exprimieren den SF/HGF Rezeptor MET (Lamszus et al., 1998 und 1999a,b, Kunkel et al., 2001b). Die Konzentration von Scatter Factor in Gliomen korreliert mit der von VEGF, und beide Faktoren sind mit der Blutgefäßdichte in Gliomen assoziiert (Schmidt et al., 1999). Aufgrund der vielfältigen Wirkungen von Scatter Factor ist zu erwarten, daß sich durch eine Antagonisierung dieses Faktors gleichzeitig sowohl die Invasion als auch die Angiogenese von Gliomen hemmen läßt. In einer tierexperimentellen Studie fanden wir, daß eine experimentelle Therapie mit dem spezifischen Scatter Factor Antagonisten NK4 nicht nur das Tumorwachstum um ca. 60% hemmte, sondern auch eine deutlich geringere Blutgefäßdichte in den Gliomen zur Folge hatte, was für einen partiell anti-angiogenetischen Wirkmechanismus spricht (Brockmann et al., 2003b). In einer kürzlich durchgeführten Studie mit einem neuen Antikörper gegen den SF/HGF Rezeptor MET erreichten wir sogar eine über 95%-ige Hemmung des Tumorwachstums im Tiermodell (Martens et al., 2006).
Endostatin
Endostatin ist ein Inhibitor der Tumorangiogenese (Ergün et al., 2001). Um die Gefäßneubildung in Hirntumoren effizient zu unterdrücken, müssen Angiogeneseinhibitoren in ausreichender Menge über längere Zeit in angiogenetisch aktiven Tumorarealen vorhanden sein. Bedingt durch die nur kurze biologische Halbwertszeit von Endostatin und anderen Angiogeneseinhibitoren sowie durch den verminderten Blutfluss innerhalb zentraler Tumorregionen, ist die Applikationsform von wesentlicher Bedeutung. Im Rahmen eines Forschungsaufenthaltes von Dr. med. Nils-Ole Schmidt im Hirntumorlabor von Peter Black und Rona Carroll (Brigham & Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston) konnte in einem Glioblastommodell gezeigt werden, daß die intratumorale Infusion von Endostatin wesentlich effektiver war als eine systemische (intraperitoneale) Applikation (Schmidt et al., 2004a). Während die systemische Therapie mit Endostatin kaum einen Therapieeffekt hatte, konnte bei lokaler Infusion von 10-fach niedrigeren Mengen an Endostatin eine Hemmung des Tumorwachstums von ca. 75% erreicht werden.
Die klinische Zukunft einer Anti-Angiogenese-Therapie bei malignen Hirntumoren liegt unter anderem in der Integration mit bereits bestehenden etablierten Therapieschemata. Um zu sinnvollen und zeitlich koordinierten Kombinationen von experimentellen und konventionellen Therapieansätzen zu gelangen, ist es notwendig, im Verlauf nicht-invasiv pathophysiologische Parameter des Tumorwachstums in experimentellen Glioblastommodellen zu untersuchen. Diesbezüglich wurde in Boston eine magnetresonanztomographische (MRT)-Bildgebung für experimentelle Hirntumormodelle etabliert (Schmidt et al., 2004a und 2004b; siehe auch Abb. unten), mit besonderem Schwerpunkt auf der reproduzierbaren Erhebung von Perfusionsparametern und Diffusionsparametern (Sun et al., 2004a und 2004b).
Abbildung: Titelblatt der Fachzeitschrift "Clinical Cancer Research" vom 15. Februar 2004. Titelbild war eine Abbildung aus der Arbeit N.O. Schmidt et al. Antiangiogenic Therapy by Local Intracerebral Microinfusion Improves Treatment Efficiency and Survival in an Orthotopic Human Glioblastoma Model (S. 1255-62). Die nebenstehende Abbildung zeigt dreidimensionale Rekonstruktionen von Glioblastomen, die entweder mit Endostatin behandelt wurden (Bild rechts unten) oder nicht behandelt wurden (Bild links oben).
Ausgewählte Veröffentlichungen zur Tumorangiogenese:
1. Martens T, Schmidt NO, Eckerich C, Fillbrandt R, Merchant M, Schwall R, Westphal M, Lamszus K (2006) A Novel One-Armed Anti-c-Met Antibody Inhibits Glioblastoma Growth In vivo. Clin Cancer Res 12:6144-52
2. Lamszus K, Brockmann MA, Eckerich C, Bohlen P, May C, Mangold U, Fillbrandt R, Westphal M (2005) Inhibition of glioblastoma angiogenesis and invasion by combined treatments directed against vascular endothelial growth factor receptor-2, epidermal growth factor receptor, and vascular endothelial-cadherin. Clin Cancer Res 11:4934-40
3. Schmidt NO, Ziu M, Carrabba G, Giussani C, Bello L, Sun Y, Schmidt K, Albert M, Black PM, Carroll RS (2004a) Antiangiogenic therapy by local intracerebral microinfusion improves treatment efficiency and survival in an orthotopic human glioblastoma model. Clin Cancer Res 10:1255-1262
4. Schmidt KF, Ziu M, Schmidt NO, Vaghasia P, Cargioli TG, Doshi S, Albert MS, Black PM, Carroll RS, Sun Y (2004b) Volume reconstruction techniques improve the correlation between histological and in vivo tumor volume measurements in mouse models of human gliomas. J Neurooncol 68:207-15
5. Sun Y, Schmidt NO, Schmidt K, Doshi S, Rubin JB, Mulkern RV, Carroll RS, Ziu M, Erkmen K, Poussaint TY, Black PM, Albert M, Burstein D, Kieran MW (2004a) Perfusion MRI of U87 brain tumors in a mouse model. Magn Reson Med 51:893-9
6. Sun Y, Mulkern RV, Schmidt K, Doshi S, Albert MS, Schmidt NO, Ziu M, Black P, Carrol R, Kieran MW (2004b) Quantification of water diffusion and relaxation times of human U87 tumors in a mouse model. NMR Biomed 17:399-404
7. Loges S, Fehse B, Brockmann MA, Lamszus K, Butzal M, Guckenbiehl M, Schuch G, Ergün S, Fischer U, Zander AR, Hossfeld DK, Fiedler W, Gehling UM (2004) Identification of the adult human hemangioblast. Stem Cells Dev 13: 229-42
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