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Gliomzelleninvasion/Gliomzellenmigration

Ein Hauptproblem der Gliome ist, daß sie das Gehirn betroffener Patienten diffus invadieren. Dadurch können sie, bis auf wenige Ausnahmen (pilozytische Astrozytome, Ependymome), praktisch nie vollständig herausoperiert werden. Dennoch gelingt es meistens, immerhin große Teile neurochirurgisch zu entfernen und Patienten somit Erleichterung ihrer Beschwerden zu verschaffen.
Verantwortlich für die ausgeprägte Neigung der Gliomzellen, das Hirngewebe diffus zu invadieren sind sowohl sogenannte gelöste als auch ungelöste Faktoren. Gelöste Faktoren werden meist von den Tumorzellen selbst produziert und sezerniert und verteilen sich dann diffus im Hirngewebe. Sie können an spezielle Rezeptoren auf den Tumorzellen binden und durch Aktivierung bestimmter Signalkaskaden in den Tumorzellen deren Motilität und Invasivität erhöhen. Auch viele sog. ungelöste Faktoren werden von den Tumorzellen selbst produziert und dann im Gewebe zwischen den Zellen in der sogenannten extrazellulären Matrix abgelagert, wo sie als Anheftungssubstrat und "Leitschiene" für migrierende Tumorzellen fungieren.

Scatter Factor

Sowohl die Bedeutung gelöster als auch ungelöster matrix-inkorporierter Faktoren für die Gliomzellmigration und -invasion werden im Labor für Hirntumorbiologie untersucht. Hierbei zeigte sich, daß Scatter Factor/Hepatocyte Growth Factor (SF/HGF), stärker als irgendein anderer Tumor-assoziierter Faktor die Migration von Gliomzellen stimuliert (Brockmann et al., 2003a; Lamszus et al., 1998a und 1999). Scatter Factor wurde ursprünglich entdeckt als ein Faktor, der Tumorzellen dissoziiert ("scattert"), d.h. Kolonien von Tumorzellen aufgelöst und deren Migration in verschiedene Richtungen bewirkt. Dieses Phänomen ähnelt sehr dem Verhalten der Gliomzellen im Gehirn von Patienten, die dort ebenfalls quasi "scattern", d.h. diffus in das Hirn hineinmigrieren.
SF/HGF stimuliert neben der Migration von Gliomzellen auch deren Proliferation, d.h. die Zellen werden zu schnellerer Teilung angeregt. Außerdem ist SF/HGF ein Angiogenesefaktor, d.h. er stimuliert die Bildung neuer Blutgefäße, die für die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen wichtig sind (vgl. Tumorangiogenese). Hauptbestandteil von Blutgefäßen sind Endothelzellen, die deren Innenraum auskleiden. Wesentliche frühe Komponenten des Angiogeneseprozesses sind die Proliferation und Migration von Endothelzellen. SF/HGF stimuliert sowohl direkt als auch indirekt die Proliferation und Migration von Hirnendothelzellen (Lamszus et al., 1998). Wenn SF/HGF in Gliomzellen überexprimiert wird, bilden diese Zellen sehr viel größere Tumore, die viel mehr Blutgefäße haben als Vergleichstumore (Laterra et al., 1997). Umgekehrt ließ sich im Tiermodell das Wachstum von Gliomen im Hirn von Mäusen um 60% durch den SF/HGF-Antagonisten NK4 hemmen (Brockman et al., 2003b). Mit einem neuen Antikörper gegen den SF/HGF Rezeptor MET erreichten wir sogar eine über 95%ige Hemmung des Tumorwachstums in diesem Modell (Martens et al., 2006). In menschlichen Gliomen ist SF/HGF meist in hoher Konzentration vorhanden, und zwar ist die Konzentration umso höher, je bösartiger der Tumor ist (Lamszus et al., 1998; Schmidt et al., 1999). Das gleiche gilt für den SF/HGF Rezeptor MET, der sowohl auf den Tumorzellen selbst als auch auf den Blutgefäßendothelzellen vorhanden ist (Kunkel et al., 2001). Diese Eigenschaften sprechen dafür, daß eine Antagonisierung des SF/HGF-MET Systems therapeutischen Nutzen für Gliompatienten haben könnte.

RPTPbeta/PTPzeta

Sowohl die Bedeutung gelöster als auch ungelöster matrix-inkorporierter Faktoren für die Gliomzellmigration und -invasion werden im Labor für Hirntumorbiologie untersucht. Hierbei zeigte sich, daß Scatter Factor/Hepatocyte Growth Factor (SF/HGF), stärker als irgendein anderer Tumor-assoziierter Faktor die Migration von Gliomzellen stimuliert (Brockmann et al., 2003a; Lamszus et al., 1998a und 1999). Scatter Factor wurde ursprünglich entdeckt als ein Faktor, der Tumorzellen dissoziiert ("scattert"), d.h. Kolonien von Tumorzellen aufgelöst und deren Migration in verschiedene Richtungen bewirkt. Dieses Phänomen ähnelt sehr dem Verhalten der Gliomzellen im Gehirn von Patienten, die dort ebenfalls quasi "scattern", d.h. diffus in das Hirn hineinmigrieren.
SF/HGF stimuliert neben der Migration von Gliomzellen auch deren Proliferation, d.h. die Zellen werden zu schnellerer Teilung angeregt. Außerdem ist SF/HGF ein Angiogenesefaktor, d.h. er stimuliert die Bildung neuer Blutgefäße, die für die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen wichtig sind (vgl. Tumorangiogenese). Hauptbestandteil von Blutgefäßen sind Endothelzellen, die deren Innenraum auskleiden. Wesentliche frühe Komponenten des Angiogeneseprozesses sind die Proliferation und Migration von Endothelzellen. SF/HGF stimuliert sowohl direkt als auch indirekt die Proliferation und Migration von Hirnendothelzellen (Lamszus et al., 1998). Wenn SF/HGF in Gliomzellen überexprimiert wird, bilden diese Zellen sehr viel größere Tumore, die viel mehr Blutgefäße haben als Vergleichstumore (Laterra et al., 1997). Umgekehrt ließ sich im Tiermodell das Wachstum von Gliomen im Hirn von Mäusen um 60% durch den SF/HGF-Antagonisten NK4 hemmen (Brockman et al., 2003b). Mit einem neuen Antikörper gegen den SF/HGF Rezeptor MET erreichten wir sogar eine über 95%ige Hemmung des Tumorwachstums in diesem Modell (Martens et al., 2006). In menschlichen Gliomen ist SF/HGF meist in hoher Konzentration vorhanden, und zwar ist die Konzentration umso höher, je bösartiger der Tumor ist (Lamszus et al., 1998; Schmidt et al., 1999). Das gleiche gilt für den SF/HGF Rezeptor MET, der sowohl auf den Tumorzellen selbst als auch auf den Blutgefäßendothelzellen vorhanden ist (Kunkel et al., 2001). Diese Eigenschaften sprechen dafür, daß eine Antagonisierung des SF/HGF-MET Systems therapeutischen Nutzen für Gliompatienten haben könnte.

Faktoren der extrazellulären Matrix

Als extrazelluläre Matrix wird das Gemisch aus Substanzen bezeichnet, das im Gewebe den Raum zwischen den einzelnen Zellen ausfüllt. Die Bestandteile der extrazellulären Matrix diffundieren in der Regel nicht frei, sondern sind immobilisiert. Die extrazelluläre Matrix wird von den in ihr eingebetteten Zellen, wie den Tumorzellen und auch den normalen Zellen des Hirns, sezerniert und tritt mit den invadierenden Tumorzellen in Wechselwirkung. Arbeiten aus dem Labor der neurochirurgischen Klinik konnten zeigen, daß hierbei Moleküle wie Laminin, Tenascin und Kollagen eine wichtige Rolle spielen (Giese und Westphal 1996, Kaczmarek et al., 1999). Außerdem sind Tumorzellen in der Lage, entlang von Myelin zu migrieren, was deren Ausbreitung im Gehirn entlang von Markscheiden der Nervenfasern erklären kann (Giese et al., 1996).

 


Ausgewählte Veröffentlichungen zur Gliomzellinvasion/Gliomzellmigration:


1. Martens T, Schmidt NO, Eckerich C, Fillbrandt R, Merchant M, Schwall R, Westphal M, Lamszus K (2006) A Novel One-Armed Anti-c-Met Antibody Inhibits Glioblastoma Growth In vivo. Clin Cancer Res 12:6144-52
2. Ulbricht U, Eckerich C, Fillbrandt R, Westphal M, Lamszus K (2006) RNA interference targeting protein tyrosine phosphatase zeta/receptor-type protein tyrosine phosphatase beta suppresses glioblastoma growth in vitro and in vivo. J Neurochem 98:1497-506
3. Eckerich C, Zapf S, Ulbricht U, Müller M, Fillbrandt R, Westphal M, Lamszus K (2006) Contactin is expressed in human astrocytic gliomas and mediates repulsive effects. Glia 53:1-12
4. Grzelinski M, Urban-Klein B, Martens T, Lamszus K, Bakowsky U, Hobel S, Czubayko F, Aigner A (2006) RNA interference-mediated gene silencing of pleiotrophin through polyethylenimine-complexed small interfering RNAs in vivo exerts antitumoral effects in glioblastoma xenografts. Hum Gene Ther 17:751-66
5. Müller S, Lamszus K, Nikolich K, Westphal M (2004): Receptor protein tyrosine phosphatase zeta as atherapeutic target for glioblastoma therapy. Exp Opin Ther Targets 8:211-20
6. Ulbricht U, Brockmann MA, Aigner A, Eckerich C, Müller S, Fillbrandt R, Westphal M, Lamszus K (2003) Expression and Function of the Receptor Protein Tyrosine Phosphatase and Its Ligand Pleiotrophin in Human Astrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol 62:1265-75
7. Müller S, Kunkel P, Lamszus K, Ulbricht U, Lorente GA, Nelson AM, von Schack D, Chin DJ, Lohr SC, Westphal M, Melcher T (2003) A role for receptor tyrosine phosphatase zeta in glima cell migration. Oncogene 22:6661-8
8. Brockmann MA, Ulbricht U, Grüner K, Fillbrandt R, Westphal M, Lamszus K (2003a) Glioblastoma and cerebral microvascular endothelial cell migration in response to tumor-associated growth factors. Neurosurgery 52:1391-9
9. Lamszus K, Kunkel P, Westphal M (2003) Invasion as limitation to anti-angiogenic glioma therapy. In: Westphal M, Ram Z, Tonn JC (eds.) Local therapies for gliomas: status and developments. Acta Neurochir Suppl 88:169-77, Springer Verlag Wien
10. Brockmann MA, Papadimitriou A, Brandt M, Fillbrandt R, Westphal M, Lamszus K (2003b) Inhibition of intracerebral glioblastoma growth by local treatment with the SF/HGF-antagonist NK4. Clin Cancer Res 9:4578-85
11. Kunkel P, Müller S, Schirmacher P, Stavrou D, Fillbrandt R, Westphal M, Lamszus K (2001) Expression and localization of scatter factor/hepatocyte growth factor in human astrocytomas. Neuro-Oncology 3:82-88
12. Aigner A, Butscheid M, Kunkel P, Krause E, Lamszus K, Wellstein A, Czubayko F (2001) An FGF-binding protein (FGF-BP) induces tumor growth by parallel paracrine stimulation of tumor cell and endothelial cell proliferation through bFGF-release. Int J Cancer 92:510-517
13. Lamszus K, Laterra J, Westphal M, Rosen EM (1999) Scatter factor/hepatocyte growth factor (SF/HGF) content and function in human gliomas. Int J Dev Neurosci 17:517-530
14. Schmidt NO, Westphal M, Hagel C, Ergün S, Stavrou D, Rosen EM, Lamszus K (1999) Levels of vascular endothelial growth factor, hepatocyte growth factor/scatter factor and basic fibroblast growth factor in human gliomas and their relation to angiogenesis. Int J Cancer 84:10-18
15. Kaczmarek E, Zapf S, Bouterfa H, Tonn JC, Westphal M, Giese A (1999) Dissecting glioma invasion: interrelation of adhesion, migration and intercellular contacts determine the invasive phenotype. Int J Dev Neurosci 17:625-41
16. Lamszus K, Schmidt NO, Jin L, Laterra J, Zagzag D, Way D, Witte M, Weinand M, Goldberg ID, Westphal M, Rosen EM (1998) Scatter factor promotes motility of human glioma and neuromicrovascular endothelial cells. Int J Cancer 75:19-28
17. Laterra J, Nam M, Rosen EM, Rao JS, Lamszus K, Goldberg ID, Johnston P (1997) Scatter factor/hepatocyte growth factor gene transfer enhances glioma growth and angiogenesis in vivo. Lab Invest 76:565-577
18. Lamszus K, Joseph A, Jin L, Yao Y, Chowdhury S, Fuchs A, Goldberg ID, Rosen EM (1996) Scatter factor binds to thrombospondin and other extracellular matrix components. Am J Pathol 149:805-819
19. Giese A, Kluwe L, Laube B, Meissner H, Berens ME, Westphal M (1996) Migration of human glioma cells on myelin. Neurosurgery 38:755-64
20. Giese A, Westphal M (1996) Glioma invasion in the central nervous system. Neurosurgery 39:235-50


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Letzte Änderung: Dr. Johannes A. Koeppen, 26.04.2007