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Die Arbeitsgruppe untersucht die Rolle des Telomeraseenzyms während der Leberregeneration und beschäftigt sich mit der molekularen Pathogenese von hepatozellulären Karzinomen.
Die Endabschnitte humaner Chromosomen werden von Telomeren gebildet, die aus tausendfacher Wiederholung der Sequenz 5'-TTAGGG-3' bestehen und vor Rekombination und Degradation schützen. In normalen somatischen Zellen kommt es bei jeder Zellteilung zum Verlust von Telomersequenzen, was schließlich zu instabilen Chromosomen und Proliferationsarrest (Seneszenz) führt. Im Gegensatz zu differenzierten somatischen Zellen erreichen Keimbahnzellen eine unbegrenzte Teilungsfähigkeit durch Neutralisierung der replikationsbedingten Telomerverkürzung. In diesen Zellen ersetzt das Ribonukleoprotein Telomerase die verlorenen Sequenzen noch während der Zellteilung. Mittels reverser Transkription synthetisiert das Telomeraseenzym eine DNA-Kopie seines RNA-Strangs, der ein essentieller Bestandteil des Holoenzyms ist, direkt an das 3'-Ende der Chromosomen. Neben der RNA-Komponente besteht der Telomerasekomplex auch aus mehreren Proteinen, von denen die Expression der katalytischen Untereinheit TERT (telomerase reverse transcriptase) aktivitätsbestimmend ist.
Zurzeit werden von der Arbeitsgruppe Kinetik und Dynamik der Regulation des Telomeraseenzyms während der Leberregeneration untersucht. Der hochsensitive RQ-TRAP-Assay (real-time quantitative telomeric repeat amplification protocol) erlaubt das notwendige Monitoring der Telomeraseaktivität.
Beobachtungen in epithelialen Tumoren bestätigen, dass eine effiziente Telomerstabilisierung Voraussetzung für die Entwicklung von Karzinomen aus proliferierenden Zellen ist. In diesem Projekt werden Telomerase-immortalisierte humane Hepatozyten als nicht-malignes Zellkulturmodell für proliferierende Leberzellen eingesetzt. Um die Suszeptibilität immortalisierter Zellklone für eine maligne Transformation zu erfassen und um die verantwortlichen Signalwege zu identifizieren, wird die Entstehung zytogenetischer Veränderungen in Langzeitkulturen spontan und unter Einfluss von oxidativen Stress untersucht. Des Weiteren werden mittels retroviraler Insertionsmutagenese genetische Veränderungen indiziert, die in den immortalisierten Zellen eine maligne Transformation fördern. Transformierte Zellklone werden dann im Vergleich zu nicht-transformierten Zellen molekular und zytogenetisch charakterisiert.
OA Dr. med. Henning Wege
hwege@uke.uni-hamburg.de
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1. Wege H, Heim D, Lütgehetmann M, Dierlamm J, Lohse AW, Brümmendorf TH. Forced activation of #-catenin signaling supports the transformation of hTERT-immortalized human fetal hepatocytes. Mol Cancer Res 2011; in press.
2. Sass G, Klinger N, Sirma H, Hashemolhosseini S, Hellerbrand C, Neureiter D, Wege H, Ocker M, Tiegs G. Inhibition of experimental HCC growth in mice by use of the kinase inhibitor DMAT. Int J Oncol 2011; 39: 433-42.
3. Brassat U, Balabanov S, Bali D, Dierlamm J, Braig M, Hartmann U, Sirma H, Günes C, Wege H, Fehse B, Gontarewicz A, Dikomey E, Borgmann K, Brümmendorf TH. Functional p53 is required for effective execution of telomerase inhibition in BCR-ABL positive cells. Exp Hematol 2011; 39: 66-76.
4. Thill M, Berna MJ, Kunst F, Wege H, Strunnikova NV, Gordiyenko N, Grierson R, Richard G, Csaky KG. VEGFR-2 inhibitor SU5416 down-regulates telomerase activity and induces premature senescence in late-outgrowth endothelial progenitor cells from patients with neovascular AMD. Mol Vis 2011; 17: 85-98.
5. Benten D, Keller G, Quaas A, Schrader J, Gontarewicz A, Balabanov S, Braig M, Wege H, Moll J, Lohse AW, Brümmendorf TH. Aurora kinase inhibitor PHA-739358 suppresses growth of hepatocellular carcinoma in vitro and in a xenograft mouse model. Neoplasia 2009; 11: 934-44.
6. Haker B, Fuchs S, Dierlamm J, Brümmendorf TH, Wege H. Absence of oncogenic transformation despite acquisition of cytogenetic aberrations in long-term cultured telomerase-immortalized human fetal hepatocytes. Cancer Lett 2007; 256: 120-127.
7. Wege H, Müller A, Müller L, Petri S, Petersen J, Hillert C. Regeneration in pig livers by compensatory hyperplasia induces high levels of telomerase activity. Comp Hepatol 2007; 6: 6. (Open Access)
8. Shirahashi H, Wu J, Yamamoto N, Catana A, Wege H, Wager B, Okita K, Zern MA. Differentiation of human and mouse embryonic stem cells along a hepatocyte lineage. Cell Transplant 2004; 13: 197-211.
9. Wege H, Chui MS, Le HT, Strom SC, Zern MA. In vitro expansion of human hepatocytes is restricted by telomere-dependent replicative aging. Cell Transplant 2003; 12: 897-906.
10. Wege H, Chui MS, Le HT, Tran JM, Zern MA. SYBR Green real-time telomeric repeat amplification protocol for the rapid quantification of telomerase activity. Nucleic Acids Res 2003; 31: E3. (Open Access)
11. Wege H, Le HT, Chui MS, Liu L, Wu J, Giri R, Malhi H, Sappal BS, Kumaran V, Gupta S, Zern MA. Telomerase reconstitution immortalizes human fetal hepatocytes without disrupting their differentiation potential. Gastroenterology 2003; 124: 432-444.
12. Wu J, Lizarzaburu ME, Kurth MJ, Liu L, Wege H, Zern MA, Nantz MH. Cationic lipid polymerization as a novel approach for constructing new DNA delivery agents. Bioconjug Chem 2001; 12: 251-257.
1. Wege H, Brümmendorf TH. Telomere und Telomerase in Zellalterung und Karzinogenese. BioSpektrum 2010; 3:271-3.
2. Keller G, Brassat U, Braig M, Heim D, Wege H, Brümmendorf TH. Telomeres in chronic myeloid leukemia: impact for pathogenesis, disease progression and targeted therapy. Hematol Oncol 2009; 27: 123-9.
3. Heim D, Wege H. Hepatic stem and progenitor cells in liver diseases and hepatocarcinogenesis. Minerva Gastroenterol Dietol 2009; 55: 111-121.
4. Wege H, Brümmendorf TH. Telomerase activation in liver regeneration and hepatocarcinogenesis: Dr. Jekyll or Mr. Hyde? Curr Stem Cell Res Ther 2007; 2: 31-38.
5. Denzer U, Guthoff A, Wege H, Hillert C, Krupski-Berdien G. Das hepatozelluläre Karzinom. Hamburger Ärzteblatt 2006;4:207-213.
6. Wege H, Wu J, Santos RM, Zern MA. Hepatocyte-based therapies for liver diseases - novel strategies and updates. Jornal Português de Gastroenterologia 2001;8:134-142.
Wege H, Brümmendorf TH. Telomerase-Inhibitoren. In: Dempke W (Hrsg.). Molekulare Therapie in der Hämatologie/Onkologie. UNI-MED, Bremen, 2009. Seite 145-153.
WegeH, Wu J, Zern MA. Novel therapeutic modalities for hepatic diseases. In: Okita K (Hrsg.). Frontiers in Hepatology/Liver Cirrhosis. Springer-Verlag, Tokyo, 2001; Seite 17-29.
