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Forschung in der Klinik - Überblick

Die Klinik arbeitet an verschiedenen Projekten, teils eigenständig, teils in Kooperation mit anderen Einrichtungen.

Besondere Bedeutung kommt dabei dem Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg zu, das im Oktober 2006 eingeweiht wurde und von der Fördergemeinschaft über eine gemeinnützige GmbH finanziert wird. Das Forschungsinstitut ist als eigenständige Einrichtung im Heinrich-Pette-Institut, in direkter Nachbarschaft zur Kinderklinik, angesiedelt. Auf über 550 qm stehen uns dort modernste Labor- und Büroräume zur Verfügung.

1966 wurden die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und 1973 die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie als erste Organisationsformen der auf diesen Gebieten tätigen Pädiater, Chirurgen und Strahlentherapeuten gegründet. Sie hatten erkannt, dass die klinische und wissenschaftliche Bearbeitung bösartiger Erkrankungen des Kindesalters ein hohes Maß an Kooperation und Spezialisierung voraussetzt. Diese Erkenntnis wurde in der Universitätskinderklinik Hamburg sehr konsequent - nämlich schon 1969 - durch die Gründung einer entsprechenden Fachabteilung umgesetzt.1992 wurden beide Arbeitsgemeinschaften zur Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie vereinigt. Die Namensgebung bringt zum Ausdruck, dass neben den Leukämien und den Tumorerkrankungen auch die Forschung im Bereich der nichtmalignen Bluterkrankungen zu den Aufgaben dieses pädiatrischen Spezialgebietes gehört.

Bis zum Ende der 70er Jahre bestand die Hauptaufgabe der onkologischen Forschung in Deutschland hauptsächlich in der Erprobung der Wirksamkeit und optimalen Anwendung von zytostatisch aktiven neuen Medikamenten am Krankenbett. Unsere Abteilung war hier vor allem mit innovativen Therapiestudien zur Behandlung des Osteosarkoms und der akuten lymphoblastischen Leukämie federführend. Das Jahr 1980 markiert hier einen deutlichen Einschnitt. In diesem Jahr wurde mit den Platinderivaten die letzte innovative, pharmakologische Substanzgruppe in unser Fachgebiet eingebracht.

Zudem entwickelten sich die biochemischen, immunologischen und molularbiologischen Techniken zu Werkzeugen, die neue Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen eröffneten. So bewegte sich ab 1980 die Forschung in unserer Abteilung folgerichtig zunehmend in die Labore. Die dazu notwendigen Räumlichkeiten und Einrichtungen wurden von der Werner-Otto-Stifung 1979 und in einem weiteren großen Schritt 1996 von der Fördergemeinschaft Kinder-Krebs-Zentrum Hamburg e.V. erstellt.

Seither besteht das Hauptziel der onkologischen Forschung in der Suche nach Molekülen, die ursächlich für die Entwicklung, die Regulation und die Ausbreitung von Tumorzellen sind, in der Hoffnung, in ihnen geeignete Angriffspunkte für innovative diagnostische und therapeutische Strategien zu finden. Dies wird in erster Linie mit Mitteln der Molekularbiologie erreicht, die in der Lage sind, subtilste Veränderungen (Mutationen) in der Genstruktur von Tumoren oder an Tumoren erkrankter Individuen aufzufinden und mit entsprechenden Strukturen der korrespondierenden Normalgewebe oder gesunder mit den Tumorkranken verwandter Individuen zu vergleichen.

In diesem Zusammenhang wird von einer Arbeitsgruppe unserer Abteilung die Rolle von Mutationen der Tumorsuppressorgene p53 und RB1 (Retinoblastomsuppressor) für die Tumorigenese des Osteosarkoms untersucht. Außerdem wurde ein wichtiger Beitrag für die Interaktion von Mutationen im p53-Gen mit der Zytostatikaresistenz beim Neuroblastom geleistet.

Von besonderer Bedeutung für das Verständnis der Entstehung maligner Krankheitsbilder ist die Untersuchung molekulargenetischer Veränderungen bei Individuen mit Krankheiten, bei denen eine weit überdurchschnittliche Veranlagung für das Auftreten von Leukämien und bösartigen Tumoren bekannt ist.

Eines dieser Krankheitsbilder ist die Fanconi-Anämie. Eine Arbeitsgruppe unserer Abteilung untersucht in dem Zusammenhang, ob bestimmte Mutationen in der Fanconi-Gen-Gruppe auch bei nicht an diesem Syndrom leidenden Individuen mit dem Risiko, eine Leukämie zu bekommen, korrelieren. Ein ähnlicher Ansatz wird bei der Untersuchung von Mutationen des Nibrin-Gens verfolgt, die bei Patienten mit einem sogenannten Nijmwegen-Breakage-Syndrom nachweisbar sind - ebenfalls eine Erkrankung mit hohem Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen.

Veränderungen genetischer Strukturen sind, wenn sie bei definierten malignen Erkrankungen regelhaft auftreten, eine ideale Basis für eine Tumorspezifische, und mit den heutigen molekularbiologischen Methoden hochsensitive Diagnostik, mit der es gelingt, eine einzelne unter 10000 Normalzellen versteckte Tumorzelle zu identifizieren. Dies ist mit üblichen mikroskopischen Beurteilungsmaßstäben nur bei einer auf 100 Normalzellen möglich.

Mithilfe solcher Methoden kann der Grad der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease oder MRD) bei einem klinisch gesund erscheinenden Patienten unter oder nach erfolgter Therapie subtil bestimmt werden. Dies wird in der Zukunft erlauben, den Resistenzgrad der vorliegenden Erkrankung besser einzuschätzen und die notwendige Therapie entsprechend an das individuelle Risiko anzupassen. Für die Gruppe der Patienten mit akuten Leukämien wird mit diesen Methoden eine langfristige, prospektive Studie durchgeführt, die in Zukunft bei Hoch-Risiko-Patienten eine effektivere und vice versa bei Niedrig-Risiko-Patienten eine nebenwirkungs-ärmere Behandlung ermöglichen wird.

Ebenfalls der ständigen Verbesserung etablierter Behandlungsprotokolle akuter Leukämien ist ein Forschungsprogramm unserer pharmakologischen Arbeitsgruppe gewidmet, in dem die biochemische Aktivierung der Antimetaboliten Purinethol und Thioguanin untersucht wird. Ein weiteres Projekt verfolgt die biochemische Inaktivierung des Leukämiewachstumsfaktors Asparagin durch das als Medikament einsetzbare spaltende Enzym.

Insgesamt verbessert dies Programm die rationale Basis für die Anwendung bisher nur empirisch erprobter Medikamente.

In jüngster Zeit rückt die Betrachtung körpereigener, immunologischer Tumorkontrollmechanismen in den Mittelpunkt des wissenschaftlich-therapeutischen Interesses. Nachdem wir in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Chemischen Instituts der Universität Hamburg einen auf natürlichen IgM-Antikörpern basierenden zytotoxischen Mechanismus gegen Neuroblastomzellen gefunden haben, befaßt sich diese Arbeitsgruppe mit der Protein-biochemischen Charakterisierung des entsprechenden Zellmembran-ständigen Tumorantigens. Das Ziel ist die Entwicklung einer auf dieser Molekülstruktur basierenden passiven oder aktiven Impfstrategie gegen die Neuroblastomerkrankung.

In diesem Projekt wird somit ein präventiver Ansatz zur Bekämpfung des Neuroblastoms gesucht, ebenso wie in einer weiteren großen Studie, an der unsere Abteilung federführend teilnimmt. Dabei handelt es sich um ein bundesweites Projekt zur Früherkennung des Neuroblastoms auf der Basis einer biochemischen Urinanalyse im frühen Kindesalter. Von dieser Studie werden richtungsweisende Erkenntnisse zur Epidemiologie der unterschiedlichen klinischen und biologischen Verlaufsformen der Neuroblastomerkrankung erwartet.

Insgesamt lebt die Forschung unserer Abteilung von der Nähe zwischen Krankenbett und Labor. Dabei sind die Ziele der Projekte unter Einsatz modernster, molekularbiologischer Methoden stets auf den diagnostischen und therapeutischen Nutzen für unsere Patienten gerichtet. In Kooperation mit den in der Abteilung tätigen Ärzten, die neben ihrem klinischen Alltag alle in die Forschung involviert sind, arbeiten zur Zeit 7 Wissenschaftler, 12 medizinisch-technische Assistentinnen/en und 10 Doktoranden in den Forschungslabors unserer Abteilung. In naher Zukunft wird ein Stiftungsprofessor - finanziert durch den Förderverein Kinder-Krebszentrum Hamburg e. V. - das Forschungsteam verstärken.


Darüber hinaus arbeiten zurzeit 3 Wissenschaftler, 3 Doktoranden und 2 Technische Assistenten in Abordnung am Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg. Unter der von der Fördergemeinschaft finanzierten  Stiftungsprofessur werden dort intensiv drei Schwerpunkte bearbeitet.
Der erste Schwerpunkt befasst sich mit der molekularen Charakterisierung der mit 35% häufigsten bösartigen Erkrankung im Kindesalter, der Leukämie.
Im Mittelpunkt steht die Frage, aus welcher Ursprungszelle akute Leukämien entstehen. Die Existenz einer alles entscheidenden leukämischen Stammzelle wird seit längerem diskutiert. Durch so genannte Transkriptomuntersuchungen, die ein globales Spiegelbild des Aktivitätszustands einer Zelle entwerfen, konnte in Voruntersuchungen in Zellen der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) ein Wiedererwachen von einzelnen Stammzellprogrammen entdeckt werden. Diese Stammzelleigenschaften könnten erklären helfen, warum ALL Zellen sich in einer Endlosschleife der Selbsterneuerung befinden, ohne abzusterben.
Transkriptomuntersuchungen werden darüber hinaus herangezogen, um Patienten ein Risikoprofil ihrer Erkrankung zu geben. Über diese Messungen der Aktivität aller in einer Zelle vorhandenen Gene wird eine Signatur der Leukämie erhoben, die bei der Entscheidung helfen wird, wie viel und welche Therapie ein Patient benötigt.
In ähnlich globaler Weise wird das Signalübertragungsverhalten leukämischer Zellen mit einer neu entwickelten Analyseplattform untersucht. Denn ein Kennzeichen von Krebszellen ist ihre Autonomie; dies bedeutet, sie lösen sich aus der normalen Prozesssteuerung und können nicht mehr von außen durch den Organismus kontrolliert werden. Es wird vermutet, dass auch in Leukämien wichtige Signalübertragungswege gestört sind, die das biologische Verhalten der Leukämiezellen und in letzter Konsequenz die Prognose des Patienten bestimmen. Die gezielte Beeinflussung derartig gestörter Signalwege durch kleinmolekulare Therapeutika ist eines der hoffnungsvollsten therapeutischen Konzepte dieser Zeit.
Der zweite Forschungsschwerpunkt widmet sich grundlegenden Fragen zur Krebsentstehung und seiner möglichen Prävention. In einem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützten Projekt werden Kontroll- und Regelmechanismen in menschlichen Zellen untersucht, die in entscheidender Weise die Trägerin der genetischen Information - die DNA-Doppelhelix - schützen und so das zelluläre Überleben garantieren. Es soll zudem beleuchtet werden, wie Krebszellen diese Fähigkeit für ihre eigenen Zwecke missbrauchen und sich wappnen für den Kampf gegen therapeutische Angriffe.
Der dritte Schwerpunkt liegt in der Erforschung der molekularen Mechanismen unterschiedlicher solider Tumore im Kindesalter. In Analogie zu den akuten Leukämien wird das Signalübertragungsverhalten des so genannten Neuroblastoms - eines der häufigsten soliden Tumore des Kindesalters - untersucht. In der Zukunft sollen parallel die Hirntumore des Kindesalters analysiert werden. Diese Erkrankungen stellen die bei weitem größte Gruppe an soliden Tumoren dar und haben somit neben den Leukämien die wohl größte Bedeutung in der pädiatrischen Onkologie.
Darüber hinaus werden am neuen Forschungsinstitut grundlagennahe Forschungsaspekte der hämophagozytierenden Lymphohistiozytose (HLH) bearbeitet. Die Klinik für pädiatrische Hämatologie und Onkologie am UKE ist seit langem eines der führenden klinischen Kompetenzzentren in Europa, das über eine herausragende Expertise in der Behandlung dieser seltenen, oft tödlich verlaufenden Erkrankung verfügt. Neben der Entwicklung besserer Therapiestrategien dieser Erkrankung, stellt die Molekulargenetik der HLH ein Modell für andere lymphoproliferativen Erkrankungen wie Leukämien und Lymphome dar. Daher können weitere molekularbiologische Untersuchungen innerhalb der HLH auch wichtige Hinweise auf die Entstehung anderer Erkrankungen geben.

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Letzte Änderung: Alexander v. Hugo, 29.09.2009

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