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Projektbeschreibung:
Ziel der Studie: Der Fokus des Projekts liegt in der Etablierung einer Methode zur Analyse und Charakterisierung von Tumorzellen im Blut von Patientinnen mit Mammakarzinom.
Kurzbeschreibung: Bei Patientinnen mit Mammakarzinom kommt es bereits früh im Krankheitsverlauf zu einer hämatogenen Streuung von Tumorzellen. Eine solche, in der Metastasierungskaskade frühe Tumorzelldissemination kann mit Hilfe sensitiver Nachweisverfahren im Blut und Knochenmark erfasst werden. Der immunzytochemische Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark ist bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom mittlerweile als ein unabhängiger Prognosefaktor anerkannt. Dies ist ein Beweis für die biologische Relevanz dieser Zellen. Trotzdem hat sich die Erhebung des Knochenmarkstatus in der Routinediagnostik bis dato nicht etabliert. Disseminierte Tumorzellen lassen sich auch im Blut nachweisen und werden als zirkulierende Tumorzellen (CTC) bezeichnet. Der Tumorzellnachweis im Blut ist einfach durchzuführen und erlaubt auch serielle Bestimmungen.
Bislang konnte die prognostische Wertigkeit des Nachweises von CTC zum Zeitpunkt der Primärdiagnose nicht eindeutig belegt werden. Erst mit der jüngsten Entwicklung neuer Anreicherungs- und Detektionsverfahren stehen Techniken zur Verfügung, die einen validen Nachweis von CTC ermöglichen. Ein wichtiger Fortschritt konnte mit der Entwicklung eines Systems (CellSearchT) zur automatisierten Anreicherung und zum immunzytochemischen Nachweis von CTC erzielt werden. Dieses System wird derzeit in zwei Zentren in Deutschland (UKE Hamburg, und LMU München) im Rahmen von klinischen Studien eingesetzt. In der neoadjuvanten Therapiestudie "GEPARQUINTO" werden Blutproben ebenfalls mit dem CellSearchT-System vor Beginn und nach Ende der Chemotherapie untersucht. Im Rahmen dieses primär-systemischen Ansatzes ist das Ansprechen des Tumors auf eine Therapie messbar und kann mit dem Nachweis zirkulierender Tumorzellen korreliert werden. Zusätzlich erhalten in dieser Studie HER-2/neu-positive Patientinnen eine Therapie mit dem Antikörper Herceptin. Die CTC können auf ihre Expression von HER-2/neu untersucht werden, und darüber hinaus kann eine mögliche Eliminierung dieser Zellen durch eine Antikörper-Therapie evaluiert werden.
Die Identifikation von Zielstrukturen für Therapieansätze, wie beispielsweise HER-2/neu für eine Therapie mit Trastuzumab (Herceptin®), ist für Therapieentscheidungen von großer Relevanz. Bislang ist es weitgehend unklar, ob disseminierte Tumorzellen die Eigenschaften des Primärtumors besitzen und ob sich unter Therapie der Phänotyp ändern kann. HER-2/neu als eine Zielstruktur mit klinischer Relevanz kann mittels Immunfluoreszenz, immunzytochemischen Verfahren oder PCR evaluiert werden. Eine Reihe von Untersuchungen an DTC im KM weisen auf eine erhöhte Inzidenz HER-2/neu-positiver DTC hin, die auch mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Interessanterweise konnten Meng et al. auch bei Patientinnen mit HER-2/neu-negativem Primärtumor HER-2/neu-positive CTC nachweisen. Diese Patientinnen wurden mit Herceptin behandelt und zeigten hierauf eine Tumorremission. Die Datenlage für die prognostische und prädiktive Relevanz des Nachweises von HER-2/neu auf CTC ist insgesamt allerdings noch nicht als gesichert anzusehen. Hierfür sind weitere Studien notwendig und in Vorbereitung.
Drittmittel: Förderung durch: Industriemittel
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Dr. V. Müller, Dr. I. Witzel, Dr. S. Mahner, Dr. M. Ihnen
Kooperationspartner: Prof. Dr. C. Thomssen, Dr. J. Dittmer, Universitätsklinikum Halle; Prof. K. Pantel, Institut für Tumorbiologie UKE
Projektbeschreibung: Der epidermal growth factor receptor (EGFR) ist Zielmolekül neuer Therapieansätze beim Mammakarzinom. Dabei ist der klinische Stellenwert verschiedener Nachweisverfahren für den EGFR noch nicht geklärt. Genauso wie HER-2/neu kann EGFR am Paraffinschnitt mittels Immunhistochemie und im Serum mittels ELISA bestimmt werden. In einem Kollektiv von Patientinnen, die im Rahmen einer AGO-Studie zur first-line Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms behandelt wurden, haben wir den Einfluß von HER-2/neu auf Überleben und Therapieansprechen untersucht. Es soll an diesem Kollektiv mittels Untersuchungen an archiviertem Tumor- und Serummaterial geprüft werden, ob die EGFR-Expression bzw. Erhöhung/Erniedrigung eine Vorhersage über die Prognose und den Erfolg bestimmter adjuvanter Therapien bei Patientinnen mit Mammakarzinom ermöglicht. Hierzu stehen Serumproben zum Zeitpunkt der Metastasierung aus verschiedenen Studienzentren und Material von Primärtumoren von den im UKE operierten Patientinnen zur Verfügung.
Drittmittel: Industriemittel
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Dr. Sven Mahner
Kooperationspartner: Burkhart Brandt (Institut für Tumorbiologie, UKE), Robert Zeillinger (Med.Univ.Wien ), Jalid Sehouli, (Gynäkologie der Charité, Berlin), Ignace Vergote (Division of Gynaecologic Oncology, Univ. Hospital Leuven, Belgien), Jean-Paul Borg (Inserm-Institut Marseille, Frankreich), Peter Altevogt (DKFZ Heidelberg), Mina Fogel (Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel), Ralf Kobus (Biofocus GmbH, Recklinghausen), CharlesTheillet (Inserm-Institut, Montpellier, Frankreich), Viktoria Weber (Centre for Biomedical Technology, Donau-Univ. Krems, Österreich), Michaele Hetzel (Dermabel GmbH, Münster), Bernd Mayer (Emergentec Business Analytics GmbH, Wien), Petronella Margaretha Jacoba Jose (Els) Berns (Labordiagnostika GmbH, EMC Rotterdam, Niederlande), Hans Dieplinger (Vitateq Biotechnology GmbH, Innsbruck, Österreich)
Projektbeschreibung: OVCAD ist ein multizentrisches Forschungsprojekt zur frühzeitigen Erkennung von "minimal residual disease" (MRD) beim Ovarialkarzinom. Ziel ist die Entdeckung klinisch anwendbarer molekularer Marker, die zum Zeitpunkt der Primäroperation platinresistente Patientinnen erkennen. Diesen kann hierdurch zum einen eine toxische und ineffektive Therapie erspart werden, in einem zweiten Schritt könnten sie einer für sie passenden Therapie zugeführt werden.
Hierzu werden im Rahmen des OVCAD-Projektes zum Zeitpunkt der Primäroperation Frischgewebeproben des Tumors, Aszites und Blut der Patientin gewonnen. Die Blutkontrollen werden nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie fortgesetzt. Das Konzept des Projektes sieht vor, dass die einzelnen Proben möglichst umfassend auf potenzielle Tumormarker hin untersucht werden, die zum Krankheitsverlauf in Beziehung gesetzt werden können. Deshalb werden sowohl DNA und mRNA, als auch Proteine mit hochentwickelten Methoden mit folgenden Zielen analysiert:
Drittmittel: Europäische Union "Specifically Targeted Research Project" (STREP)
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Dr.rer.nat. K. Milde-Langosch, Dr. V. Müller
Kooperationspartner: Prof. Dr. U. Schumacher und Dr. C. Schröder, Institut für Anatomie II, Dr. Th. Streichert, Institut für Klinische Chemie, UKE
Projektbeschreibung: Frühere Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass die Progression von Mammakarzinomen oft mit Veränderungen in der Expression und Aktivierung von Transkriptionsfaktoren der AP-1-Familie (Fos- und Jun-Proteine) einhergeht. Ziel dieses Forschungsgebiets ist es, Ursachen und Wirkung dieser Veränderungen näher zu analysieren. Hierzu wurden ausgehend von den Brustkrebs-Zelllinien MCF7 und MDA-MB231, stabile Tochter-Zelllinien hergestellt, die eine erhöhte Expression von der Fos-Faktoren c-Fos, FosB, Fra-1 und Fra-2 aufweisen. In einem parallelen Versuchsansatz wurden mit Hilfe der RNA-interference (RNAi)-Technik die entsprechenden Gene "ausgeschaltet". Um die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Tumorinvasion in vivo abzuschätzen, erfolgen gleichzeitig auch Untersuchungen an menschlichem Tumor- und Gewebsmaterial. Die bisherigen Untersuchungen haben gezeigt, dass insbesondere dem Transkriptionsfaktor Fra-2 (Fos-related antigen 2) eine wichtige Rolle bei der Metastasierung zukommt. Durch die Regulierung von Genen, die an der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktion beteiligt sind, ermöglicht es das Loslösen von Tumorzellen aus dem Zellverband und die Bildung von Metastasen. Welche Fra-2-regulierten Gene hierbei vor allem eine Rolle spielen, wird zur Zeit untersucht. Insgesamt erhoffen wir uns so näheren Aufschluss über den Vorgang und die Regulation der Metastasierung im humanen System und damit Hinweise auf mögliche therapeutische Ansätze.
Drittmittel: Deutsche Krebshilfe (2005-07)
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Dr. K. Milde-Langosch, Dr. M. Ihnen, Dr. S. Hein, Dr. V. Müller
Kooperationspartner: Prof. U. Schumacher und Dr. C. Schröder, Institut für Anatomie II, Dr. R. Wirtz, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Dr. E. Kilic, Institut für Pathologie, Dr. H. Wikman, Institut für Tumorbiologie
Adhäsionsproteine an der Zelloberfläche spielen eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung von Kontakten der Zellen untereinander und mit der extrazellulären Matrix. Während der Ausbreitung von Brustkrebs beeinflusst die Art der vorhandenen Adhäsionsproteine unter anderem das Loslösen von Tumorzellen aus dem Zellverband, ihr Wanderungsverhalten im umliegenden Gewebe, das Eindringen in Blut- und Lymphgefäße sowie das Verlassen dieser Gefäße vor der Ausbildung von Tochtergeschwulsten (Metastasen). In Forschungsprojekten der Klinik wird untersucht, welche Adhäsionsmoleküle hierbei eine Rolle spielen, wobei das Schwergewicht auf Molekülen der Immunglobulin-Superfamilie liegt. Durch Untersuchungen an klinischem Tumormaterial sowie in experimentellen Systemen wird zur Zeit analysiert, welche Rolle das Adhäsionsmolekül ALCAM (activated leukocyte cell adhesion molecule) in Mammakarzinom-Zellen spielt. Hierzu wird die Expression dieses Proteins in Brustkrebszellen künstlich an- oder abgeschaltet und die Auswirkung dieser Veränderung u.a. für die Invasivität, das Adhäsionsverhalten und die Resistenz der Zellen gegenüber Chemotherapeutika untersucht. Die geplanten Untersuchungen sollen einen näheren Einblick in die Funktion dieses Faktors bei der Ausbreitung von Brustkrebs geben. Dabei soll auch ermittelt werden, ob sich ALCAM klinisch zur Optimierung der Brustkrebstherapie nutzen lässt.
Drittmittel: Wilhelm-Sander Stiftung (2009-2011), Burkhard-Meyer-Stiftung
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Prof. Dr. F. Jänicke
Kooperationspartner: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg
Projektbeschreibung: Die Frauenklinik beteiligt sich an großangelegten, multizentrischen Studien, die den möglichen Zusammenhang zwischen der Entstehung von Brustkrebs bei Frauen jenseits der Wechseljahre und der Einnahme von Präparaten zur Hormonersatztherapie, der in den letzten Jahren sehr kontrovers diskutiert wurde, umfassend untersuchen sollen. Zusätzlich ist auch die Identifizierung von genetischen Risikofaktoren für die Entstehung von Mammakarzinomen unter Hormonersatztherapie Inhalt unserer Untersuchungen .
Ziel der MARIE-Studie (MARIE = Mammakarzinom-Risikofaktoren-Erhebung) ist es, den Einfluss postmenopausaler Hormonsubstitution auf das Brustkrebsrisiko differenziert nach Art der Hormonsubstitution, Dauer, Dosis und Form der Behandlung, zeitlicher Beziehung zwischen Behandlung und dem Auftreten eines Mammakarzinoms, histologischen Typen und modifizierenden Faktoren wie z. B. BMI, Rauchen, Alkoholkonsum, Ernährung, körperliche Aktivität zu bestimmen (nähere Informationen unter www.uke.uni-hamburg.de/extern/marie/)
Drittmittel: Deutsche Krebshilfe, Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Dr. S. Mahner, Dr. K. Milde-Langosch, Dr. L. Wölber, Dr. D. Mury, Prof. Dr. F. Jänicke, Dr. rer. nat. S. Hein
Kooperationspartner: Prof. Dr. H. Brandt, I. Alpers, K. Effenberger, Institut für Tumorbiologie, Dr. E. Kilic und Prof. Dr. G. Sauter, Institut für Pathologie
Projektbeschreibung: Die Klinik besitzt eine langjährige Erfahrung in dem operativen Vorgehen und der adjuvanten Therapie bei Ovarialkarzinom-Patientinnen. Im Rahmen einer Tumorbank stehen uns tiefgefrorene Gewebsproben sowie operative Daten und klinische Verläufe einer großen Zahl von Ovarialkarzinomen zur Verfügung. Ausgehend von der Tatsache, dass die normalen Regulationsmechanismen, welche das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung steuern, in bösartigen Tumorzellen ausgeschaltet sind oder umgangen werden, werden mit Hilfe dieser Ressourcen mögliche prognostische und prädiktive Marker bei Ovarialkarzinomen näher untersucht. Hierzu gehören z.B. Zellzyklus-regulierende Faktoren und Proteine der intrazellulären Signaltransduktion, Transkriptionsfaktoren und Adhäsionsmoleküle. Die Expression dieser Faktoren wird auf Protein-Ebene (Western blot, Immunhistochemie) analysiert, und die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden mit den vorhandenen klinisch-pathologischen Parametern sowie dem rezidivfreien Intervall und Gesamtüberleben korreliert.
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Dr. F. Gieseking, Dr. L. Wölber, Dr. L. Kock
Kooperationspartner: Industriepartner, Institut für Pathologie
Projektbeschreibung: Der Schwerpunkt der "Dysplasiesprechstunde" der Klinik für Gynäkologie liegt in der Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Erkrankungen des Muttermunds, der Scheide sowie des äußeren Genitaltrakts. Diese Erkrankungen werden häufig durch humane Papillomaviren (HPV) verursacht, wobei sogenannte "low-risk"-HPV-Typen vor allem genitale Kondylome (Feigwarzen) verursachen, während die "high-risk"-HPV-Typen sog. Zervixdysplasien (präkanzeröse Läsionen), hervorrufen können, welche zu einem geringen Prozentsatz zum Gebärmutterhalskrebs entarten können. In den letzten Jahren wurden gegen die häufigsten dieser HPV-Typen Impfstoffe entwickelt, welche im Rahmen multizentrischer Studien in unserer Klinik erprobt werden (z.T. als Kombination mit anderen Impfstoffen). Hierzu gehört die regelmäßige Nachuntersuchung geimpfter Patientinnen, um das Auftreten möglicher HPV-induzierter Läsionen zu überprüfen. In einer weiteren Studie wird die Wirksamkeit von HPV-Impfstoffen für die Behandlung bereits existierender Dysplasien des Gebärmutterhalses getestet.
Daneben werden im Rahmen weiterer Studien neue Methoden zur Optimierung der Behandlung genitaler Kondylome erprobt.
Drittmittel: Industriepartner
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Dr. L.Wölber, Dr. S. Mahner, Dr. K. Milde-Langosch, Prof. Dr. F. Jänicke
Kooperationspartner: Institut für Pathologie, Institut für Tumorbiologie
Projektbeschreibung: Unsere Klinik besitzt langjährige Erfahrung auf dem Gebiet der operativen und konservativen Therapie des Vulvakarzinoms. Im Vergleich zu anderen Klinken in Deutschland wird bei uns eine hohe Zahl von Patientinnen mit dieser seltenen Krebserkrankung pro Jahr behandelt. So stehen uns sowohl eine große Anzahl von Gewebeproben als auch operative Daten und klinische Verläufe zur Verfügung. Wir beschäftigen uns zum einen mit rein klinischen Fragestellungen, wie der Wertigkeit verschiedener operativer Verfahren (z.B. Sentinelmethode) zum anderen auch mit molekularen Markern des Vulvakarzinoms. Ausgehend von der Tatsache, dass normale Regulationsmechanismen, die Zellwachstum und die Zelldifferenzierung steuern, in bösartigen Tumorzellen ausgeschaltet sind oder umgangen werden, untersuchen wir mit Hilfe der vorhandenen Ressourcen mögliche prognostische und prädiktive Faktoren. Hierzu gehören z.B. Zellzyklus-regulierende Faktoren und Proteine der intrazellulären Signaltransduktion. Die Expression dieser Faktoren wird auf Protein-Ebene analysiert und die Ergebnisse mit den vorhandenen klinisch-pathologischen Parametern korreliert.
Beteiligte Wissenschaftler der Klinik: Dr. V. Müller, Dr. B. Lisboa, PD Dr. J. Schwarz, Dr. S. Mahner sowie zahlreiche Prüfärzte der Klinik und drei Studienassistentinnen
Es werden eine Vielzahl klinischer Studien angeboten, die es den Patientinnen ermöglichen, von den neuesten Therapieansätzen zu profitieren. Näheres hierzu finden Sie unter http://www.uke.de/kliniken/brustzentrum/index.php
Drittmittel: Industriepartner
