Transplantationslabor
Leitung: Priv. Doz. Dr. rer. nat. Udo Bartsch
Tel. (040) 7410-59752
Fax (040) 7410-55017
ubartsch@uke.uni-hamburg.de
Das visuelle System: Ontogenie, Pathologie und stammzell-basierte Therapieansätze
Die Forschung an zellbasierten Therapieansätzen mit embryonalen oder
gewebespezifischen Stammzellen hat in den letzten Jahren in fast allen
Bereichen der Medizin einen enormen Aufschwung erfahren.
Stammzell-basierte Zellersatzstrategien haben zum Ziel, durch
Transplantationen von in vitro
expandierten Stammzellen oder durch eine Aktivierung endogener
Stammzellen erkrankte oder degenerierte Zelltypen zu ersetzen.
Stammzell-basierte ex vivo
Gentherapieansätze haben zum Ziel, über Transplantationen von genetisch
modifizierten Stammzellen therapeutisch wirksame Genprodukte in
erkrankte Gewebe zu schleusen. Schwerpunkt der Forschungsaktivitäten
des Transplantationslabors ist der Aufbau von Stammzell-basierten
Therapien für Erkrankungen des Auges, insbesondere der Netzhaut. Das
Labor beschäftigt sich außerdem mit molekularen und zellulären Aspekten
der Entwicklung und Pathologie des zentralen Nervensystems, wobei auch
hier das visuelle System im Mittelpunkt des Interesses steht.
Stammzellen und Vorläuferzellen
Stammzellen sind insbesondere aufgrund von zwei Eigenschaften viel
versprechende Kandidatenzellen für den Aufbau zellbasierter
Therapieansätze: sie haben (i) die Fähigkeit der Selbsterneuerung (d.h.
bei jeder Mitose entsteht durch symetrische oder asymetrische Teilungen
mindestens eine neue Stammzelle) und es sind (ii) pluri- bzw.
multipotente Zellen, die in verschiedene spezialisierte Zelltypen
differenzieren können. In der Regel ist es daher möglich, Stammzellen
in Kultur effizient zu expandieren. Praktische Probleme und (von
embryonalen Stammzellen abgesehen) ethische Bedenken, die mit der
Beschaffung von primären Zellen und Geweben für Transplantationen
verbunden sind, lassen sich so zumindest teilweise umgehen. Die
Pluripotenz bzw. Multipotenz von Stammzellen eröffnet zudem die
prinzipielle Möglichkeit, aus einer Zelle verschiedene, jeweils
"erwünschte" spezialisierte Zelltypen abzuleiten. Generell
unterscheidet man zwischen embryonalen und gewebespezifischen
Stammzellen (Abb. 1). Die pluripotenten embryonalen Stammzellen
(ES-Zellen) aus der inneren Zellmasse von Blastozysten sind praktisch
unbegrenzt vermehrbar und können in sämtliche Zelltypen des Körpers
differenzieren. Das Differenzierungspotential der multipotenten
gewebespezifischen Stammzellen ist dagegen auf die spezialisierten
Zelltypen des jeweiligen Ursprungsgewebes begrenzt (Abb. 1).
Das
Labor arbeitet vor allem mit neuralen Stammzellen ("neurospheres" und
adhärent kultivierte neurale Stammzellen; Abb. 2), retinalen
Stammzellen (Abb. 3) und retinalen Vorläuferzellen, und beschäftigt
sich in Kollaborationen mit anderen Arbeitsgruppen außerdem mit
embryonalen, mesenchymalen und hämatopoetischen Stammzellen.
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Abb. 1: Schematische Darstellung von Stammzellen,
Vorläuferzellen und differenzierten Zelltypen. Aus der totipotenten
Zygote entsteht nach Implantation in den Uterus ein komplettes,
lebensfähiges Individuum. Pluripotente embryonale Stammzellen befinden
sich in der inneren Zellmasse von Blastozysten, sind in vitro praktisch
unbegrenzt vermehrbar und können in alle Zelltypen des Körpers
differenzieren. Gewebespezifische Stammzellen sind multipotente Zellen,
aus denen die verschiedenen Zelltypen des jeweiligen Ursprungsgewebes
hervorgehen. Vorläuferzellen schließlich sind determinierte Zellen mit
einer begrenzten Fähigkeit zur Selbsterneuerung, die in die
spezialisierten Zelltypen der Ursprungsgewebe differenzieren.
Abb. 2: Adhärent kultivierte neurale Stammzellen können in
Anwesenheit der Wachstumsfaktoren "epidermal growth factor" und
"fibroblast growth factor-2" in vitro effizient expandiert werden. Auch
nach zahlreichen Passagen differenziert noch ein großer Prozentsatz der
Zellen in Nervenzellen (rot fluoreszierende Zellen).
Abb. 3: Retinale
Stammzellen, die aus dem Ziliarkörperepithel adulter Mäuse isoliert
wurden, wachsen in geeigneten Kulturmedien zu klonalen Zellaggregaten,
sogenannten Neurosphären, heran (a). Immunhistochemische Analysen
dieser Neurosphären zeigen, daß zahlreiche Zellen Nestin (ein Marker
für undifferenzierte neuroektodermale Zellen) exprimieren (b, c).
Zellersatzstrategien und ex vivo Gentherapien
Um
das Integrations- und Differenzierungsverhalten sowie mögliche
therapeutische Effekte der verschiedenen Zelltypen in vivo zu
analysieren, werden Transplantationsexperimente an Tiermodellen für
verschiedene Erkrankungen (s.u.) durchgeführt. Intracerebroventrikulär
transplantierte neurale Stammzellen integrieren beispielsweise in stark
hypomyelinisierte Gehirne von jungen oder adulten transgenen Mäusen und
myelinisieren weite Bereiche der Empfängergehirne. Werden diese Zellen
intraretinal transplantiert, wandern sie in gesunde oder dystrophe
Netzhäute adulter Mäuse ein (Abb. 4) und differenzieren dort in neurale
Zelltypen. Zu den Kandidatenzellen für Zellersatzstrategien an der
Netzhaut gehören neben den embryonalen Stammzellen retinale Stammzellen
aus dem Ziliarkörperepithel adulter Mäuse (Abb. 3) und retinale
Vorläuferzellen aus Netzhäuten embryonaler oder junger Mäuse.
Transplantationsexperimente mit primären retinalen Zellsuspensionen
deuten an, dass ein Zellersatz von Photorezeptoren ein realisierbares
Ziel sein könnte. Wenn primäre retinale Zellsuspensionen in den
subretinalen Raum von Wildtypmäusen injiziert werden, integriert ein
Teil der Spenderzellen in die Photorezeptorschicht und differenziert in
Zelltypen, die eine hohe morphologische Ähnlichkeit zu Photorezeptoren
aufweisen (Abb. 5). Immunhistochemische und ultrastrukturelle Analysen
bestätigen eine Differenzierung der transplantierten Zellen in
authentische Photorezeptoren (z.B.:
Ader et al., 2000;
Ader et al., 2001;
Pressmar et al., 2001;
Stolt et al., 2002;
Schmucker et al., 2003;
Ader et al., 2004).
Abb. 4: Intraretinal
transplantierte "enhanced green fluorescent protein" (EGFP)-transgene
neurale Stammzellen integrieren in die Netzhäute von adulten Mäusen und
differenzieren dort in Zellen mit einer komplexen Zytoarchitektur (grün
fluoreszierende Zellen in a). Immunhistochemische Analysen der
Empfängergewebe identifizieren einige Spenderzellen als "glial
fibrillary acidic protein" (GFAP)-positive Astrozyten (gelbe
Fluoreszenz in b, die aus einer Überlagerung des grünen EGFP- und roten
GFAP-Signals resultiert). in - innere nukleäre Schicht; ip - innere
plexiforme Schicht.
Abb. 5:
Nach einer subretinalen Injektion primärer retinaler Zellsuspensionen
aus EGFP-transgenen Mäusen in adulte Wildtypmäuse finden sich
zahlreiche Spenderzellen in der Photorezeptorschicht der
Empfänger-Netzhäute. Die Spenderzellen weisen hohe morphologische
Ähnlichkeiten zu endogenen Photorezeptoren auf (a, b). Die Zellkörper
(1) der Spenderzellen liegen in der äußeren nukleären Schicht (onl),
die aufsteigenden Fortsätze der Zellen (2) enden in Innensegment- (3)
und Außensegment-ähnlichen (4) Strukturen, und in der äußeren
plexiformen Schicht (opl) bilden die Spenderzellen Synapsen-ähnliche
Strukturen (5) aus. Eine Überlagerung der EGFP-Fluoreszenzbilder mit
den entsprechenden Phasenkontrastbildern (b) macht deutlich, daß die
von den transplantierten Zellen abstammenden Photorezeptoren die
Histoarchitektur der Empfänger-Netzhäute respektieren. iS -
Innensegment; oS - Außensegment.
Das Labor beschäftigt
sich außerdem mit Methoden, die eine effiziente genetische Manipulation
von neuralen Stammzellen erlauben. Ziel dieser Arbeiten ist es, über
genetische Manipulationen die Eigenschaften (Differenzierungsverhalten,
Integrationspotenzial) dieser Zellen zu modifizieren, oder über
Transplantationen genetisch manipulierter neuraler Stammzellen
therapeutische Genprodukte in erkrankte Gewebe zu schleusen. Neben
einer Elektroporations-basierten Methode ("Nucleofection"; Abb. 6)
werden für die Arbeiten lentiviralen Vektoren eingesetzt. Der Einsatz
multigener und bicistronischer Expressionsvektoren erlaubt dabei die
gleichzeitige Expression eines "gene of interest" und eines
Reportergens. Erfolgreich manipulierte Zellen können so identifiziert
werden, über FACS sortiert und anschließend kloniert werden und/oder
nach einer Transplantation in vivo visualisiert werden.
Abb. 6: "Enhanced green
fluorescent protein" (EGFP)-transgene neurale Stammzellen wurden mit
dem Zellerkennungsmolekül L1 transfiziert und in die Netzhaut adulter
Mäuse transplantiert. Einige Wochen nach der Transplantation sind in
den Empfängergeweben EGFP-positive Spenderzellen (a, b) nachweisbar,
die in "glial fibrillary acidic protein" (GFAP) exprimierende
Astrozyten differenziert sind (c, d) und L1 ektopisch auf ihrer
Zelloberfläche exprimieren (e, f). (b, d und f) sind Vergrößerungen der
in (a, c und e) markierten Areale.
Tiermodelle für retinale Erkrankungen
Um das Integrations- und
Differenzierungsverhalten der unterschiedlichen Zelltypen in
pathologisch veränderten Gehirnen und Netzhäuten
in vivo
zu analysieren, und um Einblicke in die Pathogenese verschiedener
Erkrankungen zu erhalten, werden transgene Mäuse oder akut manipulierte
Tiere mit krankheitsrelevanten Phänotypen untersucht. Für diese
Arbeiten verfügt das Transplantationslabor beispielsweise über
transgene Mäuse mit einer apoptotischen Degeneration der
Photorezeptoren (Abb. 7), über Tiermodelle für retinale (Abb. 8) oder
chorioidale Neovaskularisationen, über ein Glaukom-Modell und über
verschiedene akute Läsions-Modelle der Netzhaut oder des optischen
Nerven (z.B.:
Bartsch et al., 1992;
Magyar et al., 1992;
Bartsch et al., 1995;
Molthagen et al., 1996;
Mohajeri et al., 1996;
Weber et al., 1998;
Becker et al., 2000;
Rolf et al.,
2003). Für die Charakterisierungen dieser Tiermodelle und für die
Analysen der Transplantationsexperimente stehen im Labor verschiedenste
Techniken zur Verfügung (z.B.: Immunhistochemie, konventionelle
Elektronenmikroskopie, Immunelektronenmikroskopie,
Dekonvolutionsmikroskopie, in situ Hybridisierung, TUNEL, axonales
Tracing, Proliferations-Assays etc. (z.B.:
Bartsch et al., 1992;
Montag et al., 1994;
Holm et al., 1996;
Bartsch et al., 1997;
Dahme et al., 1997;
Weber et al., 1998;
Biffiger et al., 2000;
Rolf et al., 2001;
Rolf et al., 2002;
Rolf et al., 2003;
Wiencken-Barger et al., 2004;
Ader et al., 2004).
Abb. 7: Eine
ultrastrukturelle Analyse einer Netzhaut einer transgenen Maus (b)
zeigt im Vergleich zu einer gesunden Maus (a) eine Degeneration der
Innen- und Außensegmente der Photorezeptoren. In der dystrophen
Netzhaut der Mutante sind zudem apoptotisch degenerierende
Photorezeptoren (Pfeile in b) nachweisbar. ELM - Membrana limitans
externa; IS - Innensegmente; ONL - äußere nukleäre Schicht; OS -
Außensegmente; P - Pigmentepithel.
Abb. 8: Durch hyperoxische
Haltungsbedingungen wurden in jungen Mäusen retinale
Neovaskularisationen induziert. Die pathologischen Gefäße (Pfeile)
wurden durch immunhistochemische Anfärbungen sichtbar gemacht.
Neuron-Glia Interaktionen
Bei den meisten Säugetieren finden
sich in der Netzhaut keine Oligodendrozyten. Während die intraretinalen
Segmente retinaler Ganglienzellaxone daher unmyelinisiert bleiben,
werden dieselben Axone im optischen Nerven myelinisiert. Intraretinale
Transplantationsexperimente zeigen, daß grundsätzlich auch die
intraretinalen Segmente der retinalen Ganglienzellaxone myelinisiert
werden können. Wenn neurale Stammzellen in die Netzhaut transplantiert
werden, differenziert ein Teil der Spenderzellen in Oligodendrozyten
(Abb. 9), die die Nervenfaserschicht der Netzhaut myelinisieren (Abb.
10). Das Labor setzt dieses Transplantationsparadigma ein, um
molekulare Aspekte der Oligodendrozytendifferenzierung und der
Oligodendrozyten-Axon Interaktion in vivo zu analysieren (z.B.:
Bartsch et al., 1994;
Laeng et al., 1996;
Ader et al., 2000;
Stolt et al., 2002;
Schmucker et al., 2003).
Abb. 9: Nach intraretinaler
Transplantation EGFP-transgener Stammzellen differenzieren einige
Spenderzellen (grün fluoreszierende Zelle) in myelinisierende
Oligodendrozyten. Gezeigt ist ein Oligodendrozyt, der mit seinem
Zellkörper in der inneren plexiformen Schicht (ip) liegt und Fortsätze
zur Nervenfaserschicht (nf) ausgebildet hat, die dort retinale
Ganglienzellaxone myelinisieren.
Abb. 10: Einige Wochen nach
einer intraretinalen Transplantation von neuralen Stammzellen sind in
den normalerweise unmyelinisierten Netzhäuten der Empfängertiere
Faszikel von myelinisierten Ganglienzellaxonen nachweisbar. ip - innere
plexiforme Schicht; nf - Nervenfaserschicht.
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Degeneration
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Therapeutic strategies for hereditary retinal diseases (editorial, part 1).
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Bartsch, U. (1996)
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Bartsch, U. (1996)
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Schachner, M., Taylor, J., Bartsch, U., Pesheva, P. (1994)
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Buchbeiträge
Fritzsch, B., Wahnschaffe, U., Bartsch, U. (1988)
Metamorphic
changes in the octavolateralis system of amphibians. In: The evolution
of the amphibian auditory system. (B. Fritzsch, ed.); John Wiley &
Sons, Inc.; pp. 359-376.
Magnani, D., Kief, S., Brandner, J.M., Bartsch, U., Schachner, M., Moll, I. (2003)
Merkel
cell development is independent of L1 adhesion molecule. (I.K. Baumann,
Z. Halata, I. Moll, eds.): Springer Verlag Berlin; pp. 121-123.
Mitarbeiter und Doktoranden
Einheitliche Vorwahl: (040) 7410-
Mitarbeiter:
| Position |
Name |
Telefon |
Fax |
E-Mail |
| Leitung |
PD Dr. rer. nat. Udo Bartsch |
59752 55945 |
55017 |
ubartsch@uke.uni-hamburg.de |
| Sekretariat |
Claudia-Gabriele Nickels |
54417 |
55017 |
c.nickels@uke.uni-hamburg.de |
| Wissenschaftliche Mitarbeiterin |
Bettina Petrowitz |
59752 |
55017 |
b.petrowitz@uke.uni-hamburg.de |
| Wissenschaftlicher Mitarbeiter |
Dr. Stephan Linke |
59752 |
55017 |
s.linke@uke.uni-hamburg.de |
| Wissenschaftlicher Mitarbeiter |
Christos Skevas |
59751 |
55017 |
|
| Medizinisch-technische Assistentin |
Sabine Helbing |
59751 |
55017 |
s.helbing@uke.uni-hamburg.de |
| Biologisch-technische Assistentin |
Stefanie Schlichting |
59751 |
55017 |
ehmer@uke.uni-hamburg.de |
| Doktorandin |
Nirit Ajose |
59751 |
55017 |
|
| Doktorandin |
Marlen Gebhardt |
59751 |
55017 |
|
| Doktorand |
Patrick Hädicke |
59751 |
55017 |
|
| Doktorandin |
Gila Jung |
59751 |
55017 |
|
| Doktorandin |
Marion Mayr |
59751 |
55017 |
|
| Doktorand |
Wasi Oriyakhe |
59751 |
55017 |
|
| Doktorand |
Christoph Rinn |
59751 |
55017 |
|
| Doktorand |
Frank Schmitt |
59751 |
55017 |
Zusammenarbeiten
Dr. M. Ader
Zentrum für Regenerative Therapien, Dresden
Prof. Dr. T. Braulke
Dr. S. Storch
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, UKE
PD Dr. B. Fehse
K. Weber
Experimentelle Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Frankfurt
Prof. Dr. K. Rüther
Charite-Virchow-Augenklinik, Berlin
Prof. Dr. M. Schachner
Y. Tereshchenko
Zentrum für Molekulare Neurobiologie, UKE
Prof. Dr. C. Wagener
Dr. A. Horst
Institut für Klinische Chemie, UKE
Dr. G. Schuch
II. Medizinische Klinik, UKE
BMBF-Konsortium "Stammzellen für Therapien des ZNS"
Prof. Dr. O. Brüstle
Universität Bonn
Dr. M. Dihne, Prof. Dr. H.-P. Hartung
Universität Düsseldorf
Prof. Dr. A. Faissner
Universität Bochum
Prof. Dr. C. ffrench-Constant
University Cambridge
Prof Dr. V. Gieselmann
Universität Bonn
Prof. Dr. M. Schachner
Universität Hamburg
Förderungen
Bundesministerium für Bildung und Forschung
Förderschwerpunkt: "Zellbasierte, regenerative Medizin."
Ernst und Claere Jung Stiftung
