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Bösartige Weichteiltumoren - Weichteilsarkome

Diese Seite dient der Information von Patienten und niedergelassenen Ärzten. Sie bietet sowohl eine Kurzübersicht als auch eine umfassende Darstellung zu der Erkrankung Weichteilsarkom. Sie ersetzt nicht das persönliche Gespräch des Patienten mit seinem behandelnden Arzt. Zur Beantwortung weiterer Fragen zu diesem Thema stehen Ihnen Mitarbeiter der Klinik zur Verfügung, die Sie über unten angeführte Links per E-Mail erreichen können. Ferner können Sie uns Anregungen und Kritik zu dieser Seite in einem Fragebogen übermitteln.

 

INHALT

KURZÜBERSICHT WEICHTEILSARKOM

ÜBERSICHT WEICHTEILSARKOM

ANSPRECHPARTNER im UKE

LITERATUR u. LINKS

AKTUELLE FORSCHUNGSTÄTIGKEITEN im UKE

 










 

 KURZÜBERSICHT WEICHTEILSARKOM

 

Das Weichteilsarkom ist eine bösartige (maligne) Krebserkrankung der Weichteilgewebe. Zu den Weichteilen zählen verschiedene Körpergewebe, z.B. das Muskel-, Fett- oder Sehnengewebe. Die Ursache der Krankheit ist unklar, es handelt sich aber um eine seltene Erkrankung, die nur 1% aller malignen Tumore im Erwachsenenalter ausmacht (Im Kindesalter sind es 10 - 15 % aller bösartigen Krebserkrankungen).

Die Geschwulste treten zum Hauptteil an den Extremitäten auf (50%). Im Kopf- und Nackenbereich sind 10% der Sarkome ansässig, am Körperstamm ca. 40%.

Weichteilsarkome werden, wie die gutartigen (benignen) Tumoren des Weichteilgewebes als schmerzlose Raumforderung manifest. Die Unterscheidung zwischen benignen und malignen Formen ist nur mit Hilfe einer Gewebeprobe möglich. Daher muss jeder Weichteiltumor, der nicht durch eine Verletzung entstanden ist oder länger als sechs Wochen nach einer Verletzung persistiert einer Gewebeuntersuchung zugänglich gemacht werden.

Wird der Verdacht auf ein Weichteilsarkom ausgesprochen, so wird der behandelnde Arzt in der Krankheitsgeschichte nach erblichen Belastungen fahnden und eine körperliche Untersuchung durchführen. Die weiteren Untersuchungen umfassen zumeist eine Ultraschalluntersuchung und die Anfertigung von Schichtröntgenaufnahmen (Computer-tomographie CT und Magnetresonanztomographie NMR/ MRT).

Bereits die Entnahme für die feingewebliche (histologische) Untersuchung muss von einem auf dem Gebiet erfahrenen Chirurgen vorgenommen werden. Es stehen hierbei mehrere Verfahren zur Verfügung, die von der Lokalisation und Größe des Tumors bestimmt werden. Generell ist die sogenannte Inzisionsbiopsie das Verfahren der Wahl.

Das entnommene Gewebe wird dem Pathologen zur histologischen Untersuchung zugeführt. Dieser bestimmt die Art des Gewebes, den sogenannten histologischen Tumortyp und nimmt eine Einteilung des Tumorgewebes nach der Schwere der Entartung (Grading) vor. Hierbei werden vier Schweregrade G 1-4 differenziert.

Insbesondere aufgrund der körperlichen Untersuchung und der radiologischen Diagnostik wird der Tumor zusätzlich nach einem sog. TNM Schema klassifiziert: Hier finden Größe und Lage des Tumors, eine mögliche Lymphknotenbeteiligung oder Fernmetastasierung einen Einfluss.

Zusammenfassend aus beiden Klassifikationen, dem histopathologischem Grading und dem TNM- Schema wird der Tumor sodann in ein Stadium I-IV eingeteilt, aus welchem heraus sich die Entscheidung über die weitere Therapie ergibt.

Als Therapieoptionen stehen in erster Linie die chirurgische Therapie, desweiteren die Strahlentherapie (Radiatio) sowie die medikamentöse Tumorbehandlung (Chemotherapie) zur Verfügung.

Der operative Eingriff muss von einem in der Tumortherapie erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden. Es ist hierbei wichtig bestimmte Sicherheitsabstände zu wahren und Gewebegrenzen zu beachten. Die Operation ist bei kleinen, gering entarteten Tumoren (Stadium I) als alleinige Therapie ausreichend. Die meisten Patienten hingegen werden einer begleitenden (adjuvanten) Strahlen- und/oder Chemotherapie zugeführt.

Die Radiatio ist besonders effektiv bei G 3-Tumoren und bei Tumoren die nicht ganz vollständig entfernt werden konnten und geht mit einer signifikant geringeren Wiederkehrrate des Lokaltumors einher. Sie kann darüber hinaus auch bei Patienten als alleinige Therapie effektiv sein, die eine Operation ablehnen oder diese nicht tolerieren können. Eine vor der Operation durchgeführte (präoperative) Radiatio kann u.U. zur Tumorverkleinerung und damit Besserung der Operationsbedingungen eingesetzt werden.

Als weiterer Therapiebestandteil steht die Chemotherapie zur Verfügung. Weichteilsarkome sprechen im allgemeinen nur mäßig- bis mittelgradig auf Medikamente an. Allerdings sind deutliche Unterschiede bezüglich des Ansprechens auf eine Chemotherapie in Abhängigkeit vom histologischen Tumortyp festzustellen. Die Chemotherapie findet Anwendung als palliative (Behandlung zur Verbesserung von Lebensqualität und Überlebensrate) Chemotherapie, adjuvante (die Operation begleitende) Chemotherapie oder neoadjuvante (vor der Operation durchgeführte) Chemotherapie.

a) palliative Chemotherapie: Die Ansprechraten des Tumors liegen zwischen 25% und 30%, unter Anwendung von dosisintensivierten Therapieschemata, die entsprechend nebenwirkungsreicher sind und die Gabe von Wachstumsfaktoren erfordern, sind Ansprechraten von bis zu 46 % beschrieben.

b) adjuvante Chemotherapie: Diese wird eingesetzt, um residuale Tumorzellen zu eliminieren und eine Fernmetastasierung zu verhindern. Allgemein wird angenommen, dass z.B. bei Patienten mit G 3-Weichteilsarkomen über eine mittlere Beobachtungszeit von 5 Jahren eine Steigerung des krankheitsfreien Überlebens um 15 % und des Gesamtüberlebens um 10 % erreicht werden kann. In der Regel wird unter Berücksichtigung von Alter und Krankheitsgeschichte ab Stadium IIb eine adjuvante Chemotherapie angeboten.

c) neoadjuvante Chemotherapie: Die präoperative medikamentöse Behandlung wird selten und überwiegend bei großen Extremitätensarkomen mit dem Ziel der Tumorreduktion vor einem operativen Eingriff durchgeführt.

Das Lokalrezidiv ist die erste Re-Manifestation des Tumors und wird bei ca. 10-20% aller Patienten nach erfolgreicher Primärtherapie gesehen Es stellt, wie ein Primärtumor, nahezu immer eine Operationsindikation dar.

Bei ca. 10% aller Patienten sind Tumorabsiedelungen (Metastasen) schon bei der Initialdiagnose präsent. Über 70% dieser Tochtergeschwüre treten in der Lunge auf. Bei G1-Tumoren sollten die seltenen Lungenmetastasen sofort reseziert werden. So ist eine aggressive Resektion von einzelnen oder multiplen Lungenmetastasen bei ca. einem Viertel der Patienten mit einer dauerhaften Heilung verbunden. Patienten mit nicht operablen oder multiplen Lungenmetastasen werden üblicherweise mit Chemotherapie behandelt.

Die Patienten müssen nach erfolgreicher Primärtherapie weiterhin engmaschig kontrolliert werden. Üblich ist in den ersten zwei Jahren eine vierteljährliche Wiedervorstellung in der behandelnden Klinik.

Verschiedene Faktoren haben einen Einfluss auf die Überlebensrate der Patienten. Der klinisch relevanteste prognostische Faktor ist das Grading. In Abhängigkeit vom Grading kann eine 5-Jahres-Überlebensrate bei G1-Tumoren von 80 bis 95 %, bei G2-Tumoren von 50 bis 70 % und bei G3-Tumoren von 20 bis 40 % angenommen werden.

Eine genauere Darstellung der hier angesprochenen Themen findet sich in der folgenden Übersicht. Zu Fragen stehen Ihnen die u.a. Klinikmitarbeiter zur Verfügung.

 


 

 ÜBERSICHT WEICHTEILSARKOM

BESCHREIBUNG DER KRANKHEIT

EPIDEMIOLOGIE

LOKALISATION

DIAGNOSTIK

1. Anamanese und klinische Untersuchung

2. Biopsie und histologische Untersuchung

3. Radiologische Diagnostik

STADIENEINTEILUNG

THERAPIE

1. Chirurgische Therapie:

2. Strahlentherapie

3. Chemotherapie

4. Therapie der Lokalrezidive

5. Therapie von Fernmetastasen

6. Überblick: Therapie nach Stadieneinteilung

WEITER, -NACHBEHANDLUNG

PROGNOSE

AUSBLICK

REFERENZEN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ÜBERSICHT WEICHTEILSARKOM

 BESCHREIBUNG DER KRANKHEIT

Weichteilsarkome sind maligne Tumoren des mesenchymalen Gewebes. Unter dem Begriff Weichteilsarkom werden somit verschiedene histologische Subtypen zusammengefasst (s.u.). Sie werden, wie die benignen Formen, die anteilsmäßig bei weitem überwiegen (97%), meist als schmerzlose Raumforderung manifest. Die Unterscheidung zu den gutartigen Tumoren ist nur mit Hilfe der histologischen Untersuchung möglich.

EPIDEMIOLOGIE

Die bösartigen Weichteiltumoren machen einen Anteil von weniger als 1% aller Malignome im Erwachsenenalter und 10 - 15 % der im Kindesalter aus [2]. Die meisten Sarkome werden ab Beginn des zwanzigsten Lebensjahr diagnostiziert, 40% betreffen aber Personen ab dem 55 Lebensjahr [3]. Somit treten Weichteilsarkome bevorzugt in der 2. Lebenshälfte auf.


In Hamburg werden jedes Jahr circa 60 neue Fälle diagnostiziert. Diese gehen einher mit einer Inzidenzrate von 5,3 für Männer und 2,4 für Frauen. Im Vergleich entspricht das in etwa der europäischen Inzidenzrate mit 4,8 für Männer und 1,9 für Frauen. (Durchschnitt aus den Jahren `92-´94). Männer erkranken hiernach häufiger als Frauen.

Die Ätiologie primärer Sarkome ist weitgehend unklar. Dennoch konnten Faktoren gefunden werden, die mit einer erhöhten Erkrankungswahrscheinlichkeit einhergehen:

Weichteilsarkome kommen gehäuft bei Patienten mit Gardner-Syndrom, Werner-Syndrom, tuberöser Sklerose, Basalzellnävussyndrom, Li-Fraumeni-Syndrom und Morbus von Recklinghausen (Neurofibromatose) vor [5].

Weichteilsarkome können Folge einer Strahlentherapie sein (<5%). Diese Tumoren treten bei weniger als 0,1% der Patienten auf, die aufgrund eines anderen Tumorleidens strahlenbehandelt wurden und manifestieren sich durchschnittlich 10 Jahre nach Ende der Radiatio im ehemals bestrahlten Bereich. Ein durch die Radiotherapie ausgelöstes chronisches Lymphödem kann in seltenen Fällen zur Entstehung eines Lymphangiosarkoms führen (Stewart-Treves-Syndrom) [6].

Weiterhin konnten chemische Faktoren für das Entstehen von Sarkomen festgemacht werden, so werden z.B. für das Entstehen von Lebersarkomen Thorotrast-, Vinylchlorid- und Arsenexpositionen als ätiologische Faktoren angesehen [7].

LOKALISATION

Die Weichteilsarkome sind zumeist in den Extremitäten lokalisiert (50%). Im Kopf- und Nackenbereichs sind 10% der Sarkome ansässig, im Rumpf inklusive des Retroperitoneal-raumes sind ca. 40% der Sarkome zu finden [8].

 

Leider wird die Diagnose zumeist recht spät gestellt. Eine Untersuchung bei 5800 Patienten mit Weichteilsarkomen ergab, dass knapp die Hälfte dieser Patienten mehr als vier Monate wartete, ehe sie einen Arzt aufsuchte, und bei 20% dauerte es mehr als sechs Monate, bis die endgültige Diagnose nach dem Arztbesuch gestellt wurde [9]. Häufig werden diese Patienten mit Fehldiagnosen wie "chronisches Hämatom" oder "Muskelzerrung" versehen. Daher ist bei einem Patienten mit Weichteiltumor, der über kein Trauma berichtet oder bei dem eine mehr als sechs Wochen nach einer Verletzung persistierende Schwellung besteht, eine Biopsie indiziert.

Das seltene Vorkommen und die große Vielfalt der Weichteilsarkome (histologische Subtypen s.u.) verlangt, dass die Therapie solcher Tumoren in speziellen Behandlungszentren durchgeführt wird. Eine enge Zusammenarbeit der zuständigen Fachärzte für Chirurgie, Pathologie, Radiologie u. Strahlentherapie, Onkologie und ggf. Kinderheilkunde ist hierbei erforderlich.

Dies ist insbesondere bereits bei der Entnahme von Gewebe aus dem Tumor zur weiteren Untersuchung wichtig, da sie wegen der Gefahr der tumorösen Aussaat von darauf spezialisierten Ärzten vorgenommen werden muss.





DIAGNOSTIK

1.ANAMNESE und KLINISCHE UNTERSUCHUNG

Neben der üblichen Anamnese sollte genau evaluiert werden, wie lange die Raumforderung schon besteht, ob ein etwaiges Wachstumsverhalten besteht und ob es mit Symptomen assoziiert ist. Ein vorangegangenes Trauma oder eine Bestrahlung sollte ausgeschlossen werden. Die Familienanamnese ist entscheidend, um eine familiäre Belastung wie z.B. beim Li-Fraumeni-Syndrom festzustellen (s.o.).

Die körperliche Untersuchung gibt Aufschlüsse über Tumorgröße oder eine eventuell bestehende Tumorfixierung zu benachbarten Strukturen, kann eine Lymphknotenbeteiligung aufzeigen sowie Hinweise für die weitere Behandlung geben. Bei ca. 10% aller Patienten sind Tumorabsiedelungen schon bei der Initialdiagnose präsent [3].

Hauptlokalisation dieser Fernmetastasen sind die Lungen. (bei Extremitätensarkomen sind dies bei ca. 75% die erste Metastasenlokalisation). Daher ist bei Verdacht auch ein besonderes Augenmerk auf den pulmonalen Auskultations- u. Perkussionsbefund zu richten. Bei allen Patienten mit einem neu diagnostizierten WTS hat somit auch eine Röntgen-Thoraxaufnahme in 2 Ebenen zu erfolgen, bei suspekten Befunden sowie ab Stadium IIc ist ein Thorax-CT angeraten.

Aufgrund Ihrer besonderen Lokalisation bieten Weichgewebstumoren des Körperstammes durch ihre recht unspezifischen Symptome wie z.B. Rückenschmerzen oder gastrointestinale Symptome besondere Schwierigkeiten und mögliche Fehldeutungen. Ebenso schwierig verhält es sich mit den Tumoren, die im Kopfbereich ansässig sind.

2. BIOPSIE und HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

Die zur Verfügung stehenden Biopsietechniken beinhalten die Feinnadelbiopsie, Stanzbiopsie, Inzisionsbiopsie und Exzisionsbiopsie. Die Auswahl des korrekten Biopsieverfahrens wird von der Lokalisation und Größe des Tumors bestimmt, außerdem von der Erfahrung des Pathologen.

Exzisionsbiopsien sollten für kleine (<3-5 cm) und oberflächliche Tumore reserviert bleiben. Ziel ist, dass eine Exzision die eventuelle endgültige Resektion nicht erschwert, sollte ein Sarkom diagnostiziert werden. Daher kommt schon der Biopsie als vermeintlich "kleinem Eingriff" eine wesentliche Bedeutung zu, sie sollte genauestens geplant werden. Die eventuelle Verschleppung von Tumorzellen in andere Kompartimente ist strikt zu vermeiden.

Die Inzisionsbiopsie ist die gerechtfertigte Biopsieart für die meisten Weichteiltumore. Die Inzision sollte entlang der Hauptachse der Extremität erfolgen und genau über dem Tumor lokalisiert sein, an dem Punkt, an dem der Tumor der Hautoberfläche am nächsten liegt. Drainagen sollten hierbei möglichst nicht verwendet werden; sollten sie dennoch notwendig sein, so ist eine Ausleitung durch die Hautinzision anzustreben.

Aufgrund der geringen Präparatgröße hat die Feinnadelbiopsie nur eine beschränkte Bedeutung in der Diagnostik von Weichteilsarkomen [10]. Verwendung findet sie in dem Nachweis von Lokalrezidiven, da hier das Biopsiepräparat direkt mit dem Primärtumor verglichen werden kann. Die Punktion mit der Stanzbiopsie (z.B. TRUCUTâ -Nadel) liefert eine nur etwas größere Gewebeprobe und stellt damit hohe Anforderungen an den begutachtenden Pathologen. Eine seltene Komplikationen der Punktionsnadelbiospie ist die Entstehung eines Hämatoms, welche theoretischerweise eine Tumorzellaussaat bewirken kann.

Eine Schnellschnittuntersuchung kann bei der Bestimmung, ob die gewonnene Gewebsprobe zur histologischen Beurteilung ausreicht, hilfreich sein. So kann beurteilt werden, ob Tumor, nekrotisches Gewebe, reaktive Gewebeareale oder die Pseudokapsel getroffen wurde. Das therapeutische Vorgehen wird natürlich nicht aufgrund eines Schnellschnittbefundes bestimmt, die Entscheidung hierüber wird zurückgestellt, bis eine Diagnose einschl. des Tumorgradings vorliegt.

Aufgrund der pathologischen Beurteilung des entnommenen Gewebes, werden die Weichteilsarkome in histologische Tumortypen eingeteilt, und ein Grading des Tumorgewebes vorgenommen:

Der Pathologe beurteilt die Gewebeprobe anhand der Anzahl der Mitosen, der Anwesenheit von Nekrosen und der Morphologie der Zellen und Zellkerne.


Histopathologisches Grading

G1 Gut differenziert

G2 Mäßig differenziert

G3 Schlecht differenziert

G4 Undifferenziert


Histologische Tumortypen *

Vorkommen

Histologiecode

Alveoläres Weichteilsarkom

<1%

9581/3

Angiosarkom

<1%

9120/3

Epithelioidzelliges Sarkom

<1%

8804/3

Chondrosarkom o.n.A.

3,7%

9220/3

Osteosarkom der Weichteile

1,4%

9180/3

Fibrosarkom o.n.A.

2,7%

8810/3

Leiomyosarkom

16,9%

8890/3

Liposarkom o.n.A.

22,0%

8850/3

Malignes fibröses Histiozytom

25,0%

8830/3

Malignes Hämangioperizytom

2,7%

9150/3

Malignes Mesenchymom

<1%

8990/3

Rhabdomyosarkom

3,0%

8900/3

Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) (malignes Schwannom)

11,2%

9540/3

Malignes melanozytisches Schwannom

<1%

9560/3

"Synovial"-Sarkom o.n.A.

4,4%

9040/3

Sarkom o.n.A.

<2%

8800/3


aus [11]

* Die folgenden histologischen Tumortypen werden nicht in diese Klassifikation einbezo-

gen: Kaposi-Sarkom, Dermatofibrosarcoma (protuberans), sog. Fibrosarkom Grad I (Des-

moidtumor) und Sarkome mit Ursprung in der Dura mater, im Gehirn, in parenchymatösen

oder Hohlorganen.

3. Radiologische Diagnostik

Die Sonographie lässt insbesondere bei oberflächlich lokalisierten Tumoren genaue Angaben zur Größe, zur Lokalisation, zur Konsistenz, zur Beziehung zu Nachbarstrukturen und über ein möglicherweise infiltratives Tumorwachstum zu.

Sie hat somit eine entscheidende Rolle in der Erstdiagnostik einer neu aufgetretenen Weichteilschwellung

Die wichtigsten Verfahren der bildgebenden Diagnostik bei Weichteilsarkomen sind aber CT- oder NMR-Untersuchungen. Die jeweilige Auswahl, welches dieser Verfahren gewählt wird, ist meist von der Verfügbarkeit, den Kosten, sowie der Erfahrenheit der Radiologen abhängig. Wir haben bei uns die Erfahrung gemacht, dass bei Extremitätensarkomen das NMR mit Gadolinium die besten Ergebnisse gibt, während bei intrathorakalen und intraabdominellen WTS die CT-Untersuchungen verlässlicher sind. Der Hauptnachteil der CT-Untersuchung ist die Strahlenbelastung sowie die Notwendigkeit der intravenösen Kontrastmittelgabe. Vorteile des NMR sind die verschiedenen Schichtebenen sowie die bessere Unterscheidungs-möglichkeit von Muskel und Tumor [12]. Bei besonderen Fragestellungen kann ein Angio-NMR wichtige Hinweise zu der Tumorausdehnung liefern.

Knochenröntgenaufnahmen können durchgeführt werden, sind in den meisten Fällen jedoch wenig hilfreich, da Weichteilsarkome nur selten den Knochen infiltrieren.

Insbesondere aufgrund der körperlichen Untersuchung u. der radiologischen Diagnostik wird der Tumor dann nach bekanntem TNM Schema klassifiziert:

T Primärtumor

T1 Tumor £ 5cm im größten Durchmesser

T1a Oberflächlicher Tumor

T1b Tiefer Tumor

T2 Tumor > 5cm im größten Durchmesser

T2a Oberflächlicher Tumor

T2b Tiefer Tumor

N regionale Lymphknotenbeteiligung

N0 Keine bekannte Lymphknotenbeteiligung

N1 Positive regionale Lymphknoten

M Fernmetastasen

M0 Keine bekannten Fernmetastasen

M1 Bekannte Fernmetastasen

aus [11]




STADIENEINTEILUNG

Zusammenfassend aus histopathologischem Grading und TNM- Schema wird der Tumor sodann in ein Stadium eingeteilt, aus welchem heraus sich die Entscheidungen über die weitere Therapie ergeben.

Für die WTS wurde das gebräuchliche TNM System zu einem GTNM-System erweitert (siehe unten). Die Evaluation von prognostischen Parametern in größeren Studien hat kürzlich zu einer entscheidenden Modifikation des Staging-Systems geführt und eine klare Differenzierung hinsichtlich der Einteilung ergeben. Insbesondere die Lokalisation des Tumors hinsichtlich der Muskelkompartimente (oberflächlich versus tief) wurde hierbei berücksichtigt (siehe oben). So ergibt sich jetzt folgende Einteilung: Lokalisierte niedrig- und mäßig differenzierte (G1,2) Tumore werden als Stadium I klassifiziert, sofern sie entweder <5cm oder, wenn T2, subcutan lokalisiert sind. Stadium II sind G1 und G2 Tumore mit subfaszialem Tumorwachstum bzw. G3 und G4 Tumore <5 cm bzw. subcutanem Wachstum bei T2-Tumoren. Bei Stadium I und II wird nochmals in 2 bzw. 3 Subgruppen unterschieden. Stadium III sind alle G3 und G4 Tumore mit subfaszialem Tumorgeschehen.

Regionale Lymphknotenmetastasen sind selten und kommen bei weniger als 4% aller Fälle vor [13,14,15]. Sollten sie präsent sein, so sind sie mit einer ähnlichen Prognose vergesellschaftet wie Fernmetastasen und werden wie das Vorkommen dieser immer als Stadium IV klassifiziert.

 

STADIUM

Grading

TNM Staging

   

Stadium IA

G1,2

T1a

N0

M0

 

G1,2

T1b

N0

 

Stadium IB

G1,2

T2a

N0

M0

Stadium IIA

G1,2

T2b

N0

M0

Stadium IIB

G3,4

T1a

N0

M0

 

G3,4

T1b

N0

 

Stadium IIC

G3,4

T2a

N0

 

Stadium III

G3,4

T2b

N0

M0

Stadium IV

Jedes G

Jedes T

N1

M0

 

Jedes G

Jedes T

Jedes N

M1

aus [11]

 



THERAPIE

Die Therapie der Weichteilsarkome richtet sich danach, in welches Stadium der Tumor klassifiziert wurde (siehe oben).

Zur Verfügung stehen in erster Linie die chirurgische Therapie, desweiteren die Radiatio sowie die Chemotherapie.

1. Chirurgische Therapie des Primärtumors

Eines der Hauptprobleme der Sarkombehandlung ist die Neigung zur lokalen Rezidivierung. WTS bilden charakteristischerweise eine Pseudokapsel aus [16]. Diese Pseudokapsel lädt gerade den in der Sarkomchirurgie nicht so erfahrenen Kollegen ein, den Tumor entlang dieser Schicht auszuschälen, so dass noch mikroskopisch, ja in vielen Fällen sogar makroskopisch, Tumorrest in situ verbleibt [17]. Das chirurgische Standardvorgehen ist somit die weite Resektion,

im Gegensatz zur lokalen Ausschälung des Tumors [14]. Dabei sollte weder der Tumor noch seine Pseudokapsel verletzt werden, da dieses mit einer signifikant schlechteren Prognose verhaftet ist [18]. Die Exzision eines Weichteilsarkoms entlang der Pseudokapsel ist eine inadäquate Therapie und resultiert in Lokalrezidivraten von bis zu 90%. Deswegen sollten Patienten, die primär mit einer Exzisionsbiopsie versorgt wurden prinzipiell radikal nachreseziert werden. Hierbei gilt es bei der Sarkomchirurgie im Vergleich zu anderen Tumoren umzudenken. Ein ausreichender Sicherheitsabstand ist nicht allein durch die Längenangabe in cm definiert. Innerhalb eines Muskelkompartments sollte der Sicherheitsabstand 3-5 cm in alle Richtungen betragen. Dieses ist natürlich bei den Extremitätensarkomen oft nicht erreichbar, hier reicht es aus, wenn die benachbarte Faszie reseziert wird. Bei G3-Tumoren kann dieses auch die Resektion einiger größerer Nerven beinhalten. Nur G1- und G2-Tumoren können auch lokal von den Strukturen entfernt werden. Dabei sollte sich postoperativ eine Strahlentherapie anschließen. Bei Erreichen weiter Sicherheitsabstände bei kleinen G1-Tumoren ist eine postoperative Strahlentherapie nicht notwendig [19,20]. Dagegen wird bei T2-Tumoren und/oder G2/G3-Tumoren eine multimodale Therapie in vielen Zentren angestrebt. Die weite Exzision mit postoperativer Strahlentherapie scheint für alle Sarkome mit einem maximalen Durchmesser von weniger als 10 cm bei Erlangen eines ausreichenden Sicherheitsabstandes adäquat zu sein. Bei Sarkomen größer als 10 cm oder bei fixierten Extremitätentumoren erfordert die Extremitäten-erhaltende Therapie oft eine präoperative Therapie. Diese kann sowohl in der Bestrahlung als auch in der Chemotherapie liegen.

Die chirurgische Therapie beispielsweise der im Retroperitonealraum lokalisierten Weichteilsarkome wird in vielen Fällen durch späte Diagnosestellung bei schon fortgeschrittenem Tumorwachstum erschwert. Eine lokale Resektion mit weitem Sicherheitsabstand ist aufgrund der Nähe vital wichtiger Strukturen selten möglich. Auch die Strahlentherapie ist aus diesen Gründen in ihrer Dosis limitiert und ähnlich wie eine Chemotherapie nur in Ausnahmefällen erfolgreich [21].

Noch in den 70er Jahren wurden bis zu 50% der Sarkome mit einer primären Amputation der betroffenen Extremität therapiert [22]. Es stellte sich jedoch in einer prospektiven, randomisierten Studie heraus, dass die weite Exzision, kombiniert mit postoperativer Strahlentherapie, als gleichwertig anzusehen war [23]: Patienten mit primärer Amputation hatten eine gleich hohe Überlebensrate wie die mit weiter Exzision und Radiatio behandelten Patienten.

Amputationen sollten daher heutzutage nur noch bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Tumor den Knochen weitläufig umfasst oder arrodiert oder bei Lokalrezidiven nach Extremitäten-erhaltender Resektion, bei denen der Tumor nicht lokal exzidiert werden kann.

2. STRAHLENTHERAPIE

Für Patienten mit kleinen, hochdifferenzierten Tumoren ist die alleinige weite Resektion mit einer niedrigen Lokalrezidivrate verbunden [19,24]. Die meisten Patienten hingegen werden einer adjuvanten Strahlen und/oder Chemotherapie zugeführt. Die Radiatio kann darüber-hinaus auch bei Patienten als primäre Therapie effektiv sein, die eine Operation ablehnen oder diese nicht tolerieren können. Die postoperative Strahlentherapie nach weiter Resektion ist darüber hinaus in vielen Sarkomen mit einem Durchmesser von über 10 cm indiziert, da deren erhöhtes Rezidivrisiko dadurch signifikant gesenkt werden konnte [25,26]. Üblicherweise ist eine Dosis von 60 Gy oder mehr anzustreben. Bei dieser Strahlendosis muss auch nicht die gesamte Zirkumferenz der Extremität bestrahlt werden (schon um dem Lymphödem vorzubeugen), sondern ein Streifen wird aus dem Strahlenfeld herausgenommen oder es wird ausschließlich das Tumorbett bestrahlt. Dabei sollte ein Abstand von mindestens 5 cm um die Narbe oder dem Tumorbett herum bestrahlt werden [27]. Die Strahlentherapie kann weiterhin als Brachytherapie durchgeführt werden, die den Vorteil der rascheren Beendigung hat (normalerweise weniger als 1 Woche verglichen mit 6-7 Wochen bei externer Bestrahlung). Sie ist jedoch technisch schwieriger und der Strahlentherapeut sollte bei der Operation anwesend sein. In einer randomisierten Studie konnte die Lokalrezidivrate bei G3-Tumoren nach Resektion gefolgt von postoperativer Brachytherapie im Vergleich zur Resektion allein signifikant gesenkt werden [28]. Dies gilt auch für die konventionelle Strahlentherapie.

Durch Untergruppenanalysen konnte kürzlich gezeigt werden, welche Patientenpopulation am meisten von einer postoperativen Strahlentherapie profitiert [19]. So sind es insbesondere GIII-Tumore sowie WTS, die R1-reseziert wurden, bei denen eine postoperative Radiatio mit einer signifikant geringeren Lokalrezidivrate behaftet sind. Für R0-resezierte Tumore sowie die mittel- und hochdifferenzierten WTS bleibt der Nutzen der Strahlentherapie umstritten und sollte in prospektiv angelegten Multicenterstudien evaluiert werden. In einer randomisierten Studie wurde kürzlich der Benefit einer adjuvanten Strahlentherapie von High-grade-Weichteilsarkomen der Extremitäten untersucht [24]. Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 9,6 Jahren konnte durch die Strahlentherapie eine hoch signifikante Abnahme von Lokalrezidiven erreicht werden, hatte aber keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Zur Zeit gilt, dass nur dann nachbestrahlt werden soll, wenn eine inadäquate Exzision erfolgt ist, d.h. bei R1-Resektion oder bei einem Sicherheitsabstand von < 2 cm, vorausgesetzt, die den Tumor eingrenzende Faszie ist nicht infiltriert. Außerdem wird von einigen Onkologen postuliert, dass eine Strahlentherapie immer dann erfolgen sollte, wenn initial eine inkomplette Exzision erfolgt war und erst durch eine Nachoperation eine R0-Resektion erreicht werden konnte.

Der Stellenwert der präoperativen Strahlentherapie bleibt umstritten, wenn sie auch in vielen Fällen die extremitätenerhaltende Resektion ermöglichen kann [29]. Doch ist sie mit einer hohen Rate an Wundheilungsstörungen verbunden [30]. Darüber hinaus gibt es eine Studie, bei der die Rate der Lokalrezidive nach präoperativer Strahlentherapie bei T2-Tumoren höher war als bei der postoperativen Strahlentherapie [30].

3. CHEMOTHERAPIE

Generell gilt, dass die Weichteilsarkome einen nur mäßig- bis mittelgradig chemosensitiven Tumortyp repräsentieren. Allerdings sind deutliche Unterschiede bezüglich des Ansprechens auf eine Chemotherapie in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp festzustellen. Die multivariate Analyse der Daten von mehr als 2000 Patienten, die im Rahmen verschiedener Studien der EORTC mit Anthrazyklin-haltigen Therapiekontrollen behandelt worden sind, hat gezeigt, dass mit dem Gesamtüberleben positiv korrelieren ein guter Allgemeinzustand, das Fehlen von Lebermetastasen, ein niedriges Grading, ein langes rezidivfreies Intervall und ein jugendliches Alter [31].

3a) Palliative Chemotherapie

Die Liste der wirksamen Zytostatika ist kurz. Mit Ansprechraten zwischen 25 % und 30 % in der Monotherapie ist die Aktivität von Ifosfamid und Doxorubicin etwas vergleichbar; eine etwas geringere Aktivität zeigt das DTIC. In zahlreichen Phase II-Studien ist postuliert worden, dass die Ansprechraten durch eine Dosisintensivierung von Doxorubicin und/oder Ifosfamid gesteigert werden können. Diese Fragestellung ist durch mehrere randomisierte EORTC-Studien untersucht worden. Die Ansprechraten liegen meist zwischen 25-30%, unter Anwendung von dosisintensivierten Therapieschemata, die entsprechend nebenwirkungs-reicher sind und die Gabe von Wachstumsfaktoren erfordern, sind Ansprechraten von bis zu 46 % beschrieben. Zusammengefasst muss festgestellt werden, dass initial vielversprechende Ergebnisse in Nachfolgestudien unter Anwendung der identischen Dosierung oft nicht reproduziert werden konnten. Diese Diskrepanz ist jedoch nicht auf eine schlechte Qualität der jeweiligen Studien zurückzuführen, sondern kann am ehesten durch die Heterogenität des Patientenguts erklärt werden. Die Identifizierung neuer Prognosefaktoren, die bei der Auswertung künftiger Studien in die Analyse einfließen sollten, ist daher dringend erforderlich. Die Expression des P-Glykoproteins, eine Aneuploidie des Tumors sowie eine hohe Expression des Proliferationsmarkers Ki-67 konnten kürzlich in einer kleineren Studie als negative prognostische Marker identifiziert werden [32].

3b) Adjuvante Chemotherapie

Sechzig Prozent der Patienten mit G III-Tumoren >5 cm entwickeln innerhalb von fünf Jahren Fernmetastasen und 40 - 60 % dieser Patienten versterben innerhalb dieses Zeitraumes. Eine multifaktorielle Analyse der Daten von 994 Patienten mit primären Weichteilsarkomen des Extremitäten, die im Memorial Sloan Kettering Cancer Center operiert worden waren, hat gezeigt, dass bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten bei 23 % dieser Patienten Fernmetastasen auftraten, wobei überwiegend, nämlich bei 73 % der Patienten, pulmonale Filiae nachgewiesen wurden. Bei 90 % dieser Patienten war primär ein High-grade-Weichteilsarkom diagnostiziert worden, bei 79 % war der Primarius > 5 cm [33]. Das mittlere Überleben nach Diagnose der Fernmetastasierung lag bei 11,6 Monaten. Die Patienten sterben also nicht am Lokalrezidiv, sondern an der Fernmetastasierung.

Eine postoperative adjuvante Chemotherapie wird eingesetzt, um residuale Tumorzellen zu eliminieren und eine Fernmetastasierung zu verhindern. In zahlreichen kleineren Studien konnte nur selten ein Benefit einer adjuvanten Chemotherapie gezeigt werden. Metaanalysen haben aber immer wieder einen Überlebensvorteil für die Chemotherapiegruppe gezeigt. So wurde in Lancet 1997 [34] eine große Metaanalyse veröffentlicht, in der die Daten von mehr als 1500 Patienten eingeschlossen worden sind, bei denen in randomisierten Studien eine Doxorubicin-haltige Therapie gegen eine Kontrollgruppe verglichen wurde. Obwohl im Rahmen dieser Metaanalyse naturgemäß ein sehr heterogenes Patientengut ausgewertet wurde und bei 15 % der eingeschlossenen Patienten nur initial eine R1-Resektion durchgeführt worden war, ergab sich nach einer mittleren Beobachtungszeit von zehn Jahren für die Chemotherapiegruppe eine Reduktion von Lokalrezidiven und Fernmetastasen um jeweils 10 % und eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 4 %. Allgemein wird angenommen, dass in der rein adjuvanten Situation bei Patienten mit GIII-Weichteilsarkomen über eine mittlere Beobachtungszeit von 5 Jahren eine Steigerung des krankheitsfreien Überlebens um 15 % und des Gesamtüberlebens um 10 % erreicht werden kann. Von der EORTC wird seit 1993 eine randomisierte Studie durchgeführt, um den Benefit einer adjuvanten Chemotherapie bei GII- und GIII-Weichteilsarkomen zu überprüfen. Die Rekrutierung für diese Studie verläuft zögernd, da in der Regel jüngere Patienten den 0-Arm nicht akzeptieren, während die älteren Patienten den Chemotherapie-Arm ablehnen. Hieran wird die Schwierigkeit eines solchen Unterfangens deutlich.

Patienten, die nicht im Rahmen von Studien behandelt werden, sollte unter Berücksichtigung von Alter und Komorbidität ab Stadium IIB eine adjuvante Chemotherapie angeboten werden, wobei an den meisten Zentren 4-6 Zyklen einer Kombinationstherapie von Doxorubicin und Ifosfamid verabreicht wird.

3c) Neoadjuvante Chemotherapie

Die präoperative Chemotherapie, auch als neoadjuvante Therapie bekannt, wurde überwiegend bei großen Extremitätensarkomen verwendet. Die intravenöse und -arterielle Anwendung von Doxorubicin wurde in einigen Studien als Bestandteil multimodaler Therapiekonzepte verwendet [35]. Alternativ wird die hypertherme Extremitätenperfusion verwendet, hier insbesondere bei Patienten mit extrem großen oder rezidivierenden Sarkomen [36]. Die isolierte Extremitätenperfusion wird nach Kanülierung der A. Iliaca oder der A. Subclavia und der entsprechenden Vene nach Anlegen eines Bypasses durchgeführt [37]. Kürzlich wurde berichtet, dass die Verwendung von Interferon Gamma zusammen mit Melphalan die Tumorresponserate dramatisch erhöht habe [36,38]. Die Vielzahl der Studien mit unterschiedlichen Regimen macht deutlich, dass ein "Goldstandard" noch nicht gefunden ist, sei es durch präoperative Strahlen- oder Chemotherapie. Dennoch kann das Einhalten einiger weniger Prinzipien als suffizient für eine adäquate Sarkomtherapie angesehen werden.

 

4. Therapie der Lokalrezidive

Das Lokalrezidiv ist die erste Re-Manifestation des Tumors und wird bei ca. 10-20% aller Patienten nach erfolgreicher Primärtherapie gesehen [15,19,39). Es stellt, wie ein Primärtumor, nahezu immer eine Operationsindikation dar. Selbst bei Vorliegen von Fernmetastasen ist die Entfernung des lokalen Tumors oftmals von palliativem Wert. Diese Patienten haben häufig noch mehrere Monate bis wenige Jahre zu leben und leiden unter dem oft sichtbaren Tumorwachstum oder bekommen zunehmende funktionelle Probleme. Prognostische Faktoren sind Tumorgröße, histologisches Grading des Primärtumors, subfasziale im Gegensatz zu subcutanen Tumoren, sowie vorhergegangenes Lokalrezidiv [14,40,41]. Bei Fehlen von Fernmetastasen können auch Rezidive durch Extremitäten-erhaltende Resektionen geheilt werden. Bei Patienten, die primär nur chirurgisch therapiert wurden, kann ein multimodales Therapieschema mit erneuter Resektion, Strahlentherapie und bei High-grade Sarkomen einer Chemotherapie, zu einer Prognose ähnlich der gleichermaßen behandelter Primärtumore verhelfen [39]. Patienten mit adjuvanter Strahlentherapie nach primärer Resektion bedürfen häufiger der Amputation bei Auftreten eines Lokalrezidives, auch wenn die erneute lokale Resektion zur dauerhaften Heilung in einigen Fällen ausreicht.

Die Extremitätenerhaltung und Bestrahlung des Resttumors sollte Patienten mit Fernmetastasen vorbehalten bleiben.

5. Therapie von Fernmetastasen

Über 70% der Metastasen von Weichteilsarkomen treten in der Lunge auf. Bei der Therapie ist zu unterscheiden zwischen Auftreten von Lungenmetastasen bei Diagnosestellung oder Follow-up, außerdem muss das Tumorgrading berücksichtigt werden. Werden Primärtumor und Metastasen gleichzeitig diagnostiziert, sollte prinzipiell sollte der Primarius sofort reseziert werden, gefolgt von einer Chemotherapie bei G2/G3 Tumoren. Bei G1-Tumoren, bei denen fast nie bei Diagnosestellung Lungenmetastasen auftreten, sollten die seltenen Lungenmetastasen sofort reseziert werden. Treten bei schlecht differenzierten WTS im weiteren Verlauf Lungenmetastasen auf, so sollte primär eine Chemotherapie erfolgen. Verzeichnet man eine Tumorreduktion bzw. eine Stase des Tumorwachstums, so ist eine Thorakotomie mit Metastasenresektion indiziert. So ist eine aggressive Resektion von einzelnen oder multiplen Lungenmetastasen bei ca. einem Viertel der Patienten mit einer dauerhaften Heilung assoziiert [42]. Auch Patienten mit bilateralen Metastasen können chirurgisch therapiert werden, entweder durch zeitlich versetzte laterale Thorakotomien oder durch eine Sternotomie, die erlaubt, beide Lungen in einer Sitzung zu explorieren.. Patienten mit irresektablen Lungenmetastasen, Anzahl der Metastasen >5 sowie bei gleichzeitig vorliegenden extrapulmonalen Metastasen werden üblicherweise mit Chemotherapie behandelt. Nach Abschluss der Chemotherapie wird nach erfolgtem Re-Staging eine Metastasenresektion angestrebt, sofern kein Tumorprogress vorliegt.

Auch wenn gelegentlich Patienten mit Fernmetastasierung durch die chirurgische Intervention und/oder Chemotherapie geheilt werden können, so liegt die meiste Hoffnung doch in der Optimierung der Therapie des Primärtumors und damit der Prävention von Fernmetastasen.

So sind Metastasen im Peritoneum, welche meist im Rahmen einer Operation eines retroperitoneal gelegenen Tumors bei lokalem Rezidiv entdeckt wurden wahrscheinlich Folge einer Tumorzellkontamination bei vorausgegangenen Operationen [43,44].

6. ÜBERBLICK: Therapie nach Stadieneinteilung:

Die folgenden Abbildungen liefern eine Übersicht über das therapeutische Vorgehen bei Weichteilsarkomen. Sie zeigen aber nicht spezielle Probleme auf, die z.B. bei Gefäß- oder Nerveninfiltration der Tumoren entstehen. Diese individuellen Fälle bedürfen stets auch der individuellen Therapieentscheidung des Spezialistenteams.

Abb. folgen in Kürze! 


WEITER, -NACHBEHANDLUNG

Patienten , bei denen eine Therapie aufgrund eines Weichteilsarkoms durchgeführt wurde, müssen weiterhin engmaschig kontrolliert werden.

Dies umfasst traditionell in den ersten 2 Jahren eine vierteljährliche Wiedervorstellung in der behandelnden Klinik. (Aus Gründen der Kostenerstattung durch die veränderten Strukturen im Gesundheitssystem findet dies zunehmend durch den Hausarzt statt.) Es soll im Regelfall eine klinische Untersuchung durchgeführt, ein MR (CT) Kontrollbild vom Lokalbefund und ein Thorax- Röntgenbild angefertigt werden.

Leider gibt es bei den bösartigen Weichteiltumoren (noch) keine etablierten Labormarker, die dem behandelnden Arzt Hinweise zu einem ab- oder zunehmendem Tumorwachstum oder Hinweise zum Entstehen von Lokalrezidiven liefern könnten, wie es zum Beispiel beim Leberzellkarzinom mit dem Tumormarker AFP möglich ist.


 

PROGNOSE

 

 In Hamburg sterben durchschnittlich jährlich 1,5 bis 2 Personen auf 100.000 Einwohner an einem bösartigen Weichteiltumor. Das entspricht einer absoluten Zahl von 30 Patienten. Das Geschlechterverhältnis ist nahezu ausgeglichen, es bestehen aber eindeutige Altersunterschiede.

Seit über 10 Jahren werden die Behandlungsstrategien für Weichteilsarkome in unserem Hause von einem eingespielten Team festgelegt. In einer Patientengruppe, in der 101 aufeinanderfolgende Patienten mit Weichteilsarkom eingeschlossen waren, wurden prognostische Faktoren für die Überlebenszeit und für die Entstehung von Lokalrezidiven untersucht. Nach einem mittleren Follow-up von 35 Monaten war die Lokalrezidivrate 13,5%, die durchschnittliche Überlebenszeit 68 Monate und die 5-Jahres- Überlebensrate 83%.

Univariate Faktoren für die Mortalität waren der Tumorgrad, die Tumorgröße, das Vorhandensein von Fernmetastasen und die Qualität der chirurgischen Therapie. Multivariate Faktoren für die Mortalität beinhalteten das Grading, der Lymphknotenstatus und die Resektionsqualität. In dieser homogenen Gruppe von Patienten konnten somit exzellente Überlebensraten u. geringe Lokalrezidivraten erreicht werden. [45]

Der klinisch relevanteste prognostische Faktor ist das Grading. In Abhängigkeit vom Grading kann eine 5-Jahres-Überlebensrate bei G1-Tumoren von 80 bis 95 %, bei G2-Tumoren von 50 bis 70 % und bei G3-Tumoren von 20 bis 40 % angenommen werden. Ebenfalls einen prognostischen Einfluss zeigt der histologische Tumortyp. So haben zum Beispiel Patienten mit Leiomyosarkom und malignem fibrösen Histiozytom eine schlechte Prognose, relativ gute Prognosen haben Patienten mit Synovialsarkom und Liposarkom. Die schlechte Prognose der Leiomyosarkome beruht auf dem hohen Anteil der bei diesem Patientenkollektiv auftretenden Lebermetastasierung, der bei 38% der Patienten gesehen wird. Beim Synovialsarkom hingegen werden Lebermetastasen nur bei 1% der Patienten gesehen. Hier wird auch nochmals der Zusammenhang mit dem Grading deutlich: Beim malignen fibrösen Histiozytom finden sich in 68% der Fälle GIII-Tumoren im Vergleich zu nur 28% beim Liposarkom.

Der Resektionsqualität kommt somit als zu beeinflussender Faktor die wichtigste Bedeutung beim Überleben zu. Aus diesem Grund, und dies sei zu guter letzt nochmals angemerkt, sollte jedes Weichteilsarkom schon während der initialen Behandlung vom Spezialisten behandelt werden.


AUSBLICK

Besondere Hoffnung in der Behandlung und Diagnostik maligner Tumoren liegt in der Entwicklung immunologischer Methoden. Trotz der Vielfalt der histologischen Subtypen des Weichteilsarkoms wurden Antikörper entdeckt, die gegen Tumorantigene der malignen Sarkome binden.

In einer Phase I Studie wurden an 16 Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom mit der Zielsetzung Tumorlokalisationen festzumachen radiomarkierte monoklonale Antikörper verwendet. Ferner fanden Versuche mit Mäusen statt, in denen Antikörper mit Zytostatika gegeben wurden.

Große Beachtung finden derzeit Therapieansätze mit immunmodulierenden Substanzen wie TNF, Interleukinen u. Interferon (s.o.).



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Teile aus dieser Homepage-Veröffentlichung wurden dem Aufsatz "Aktuelle Diagnostik und Therapie bei Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter", Schweiz.Med.Wochenschr. 1999, S. 1545-1553 (Autoren: M. Peiper, S. Hegewisch-Becker, T. E. Langwieler, C. Blöchle, J. R. Izbicki) entnommen.


 

 

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