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Heart disease is the most important noninfectious health problem in the world. It is the leading cause of death in industrialized nations and most probably soon in the whole world. Heart failure is the consequence of many severe insults to the heart, its mortality at 5 years is as high as 50%.
The heart uniformly reacts to increased workload with hypertrophic growth. Protein synthesis is enhanced and cardiomyocytes increase in size. This reaction leading to improved systolic function is physiological and beneficial in states of higher demand like adolescence, pregnancy or exercise.
Permanently increased workload however leads to pathological hypertrophy characterized by disorganized sarcomeres (the basic unit of a muscle), fibrosis, alterations in metabolism and calcium handling and reactivation of a previously switched off fetal gene programme. Ultimately systolic and/or diastolic function deteriorates irreversibly, accompanied by thinning of the ventricular walls and dilation which clinically manifests as heart failure. Hence, it is not surprising that left ventricular hypertrophy is the most important antecedent for heart failure. The challenge is now to further characterize pathological hypertrophy and to elaborate the molecular mechanisms leading to cardiac failure.
In our institute we have the unique opportunity to study cardiomyocytes in a 3-dimensional culture format. This engineered heart tissue was established in our institute in 1994 and has been consistently improved. Its histological properties are remarkably close to native heart tissue. However most fascinating is the fact that engineered heart tissues (EHTs) beat spontaneously. In contrast to simple cell cultures of cardiomyocytes EHTs provide the opportunity to assess the essential cardiac properties frequency and force. By increasing the workload of EHTs we have created a model of cardiac hypertrophy which enables us to investigate the underlying mechanisms by means of genetics, proteomics, pharmacological treatment, confocal microscopy and automated video-assisted analysis.
MicroRNAs (miRNAs) are a family of small endogenous RNAs that act as negative regulators of gene expression by inhibiting mRNA translation or promoting mRNA degradation. Despite their recent discovery they have a great impact on the biology of a cell. The human genome encodes around 1000 miRNAs that are predicted to regulate a third of all genes.
Thus an involvement of miRNAs in numerous facets of heart disease is not astonishing. Vital processes as arrhythmia (miR-133), apoptosis (miR-21, miR-195), angiogenesis (miR-126), contractility (miR-208), hypertrophy (miR-21, miR-133, miR-150, miR-195, miR-214) and fibrosis (miR-21, miR-29) have been linked to miRNAs. An especially powerful feature of miRNAs is the ability of a single miRNA to regulate a multitude of mRNAs, often functionally related. This is an important difference to most pharmacological agents and of great therapeutic interest.
We take advantage of EHTs to study the role of individual miRNAs in a functional manner with similar methods as mentioned above. Synthetic miRNAs can be introduced into EHT-embedded cardiomyocytes to evaluate their function and we can knockdown endogenous miRNA by modified antisense oligonucleotides.
Contact/Information: Dr. Marc Hirt, Email: m.hirt@uke.uni-hamburg.de
Applications for a medical doctoral thesis: Prof. Dr. Eschenhagen, Email: t.eschenhagen@uke.uni-hamburg.de
Erkrankungen des Herzens sind die größte nichtinfektiöse Herausforderung für das Gesundheitssystem. Sie sind die Todesursache Nummer eins in den Industriestaaten und in naher Zukunft wahrscheinlich auch weltweit. Herzinsuffizienz ist die Folge schwerer Einschränkungen der Herzfunktion und hat eine 5-Jahres-Sterblichkeit von etwa 50%.
Das Herz reagiert sehr einheitlich auf einen Anstieg der Arbeitslast mit hypertrophem Wachstum.
Es werden vermehrt Proteine gebildet und die Herzmuskelzellen werden größer. Dies führt als physiologische Reaktion zu einer verbesserten systolischen Funktion, die sich positiv bei erhöhtem Bedarf wie Adoleszenz, Schwangerschaft oder sportlicher Betätigung auswirkt. Jedoch führt eine dauerhaft erhöhte Arbeitslast zu pathologischer Hypertrophie, die sich durch unstrukturierte Sarkomere (die Grundeinheiten der Muskeln), Fibrose, Veränderungen im Glucose- und Calcium-Stoffwechsel und Reaktivierung einer eigentlich abgeschalteten Gruppe fetaler Gene auszeichnet. Letztendlich verschlechtert sich die systolische und/oder diastolische Funktion des Herzens irreversibel, einhergehend mit einer Verdünnung der Ventrikel und Dilatation des Herzens, was sich klinisch als Herzinsuffizienz manifestiert. Es ist somit nicht verwunderlich, dass die Linksherzhypertrophie den wichtigsten Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz darstellt. Die Herausforderung besteht nun darin, die pathologische Hypertrophie weiter zu charakterisieren und die molekularen Mechanismen herauszuarbeiten, die den Übergang von Hypertrophie zur Herzinsuffizienz charakterisieren.
In unserem Institut haben wird die einmalige Möglichkeit, Herzmuskelzellen in einem dreidimensionalen Kulturformat zu untersuchen. Dieses künstliche Herzmuskelgewebe (engineered heart tissue = EHT) wurde in unserem Institut 1994 entwickelt und seitdem kontinuierlich verbessert. Die histologischen Eigenschaften sind natürlichem Herzmuskelgewebe bemerkenswert ähnlich. Am faszinierendsten ist aber sicherlich dessen Eigenschaft spontan zu schlagen. Im Gegensatz zu einfachen zweidimensionalen Herzmuskelzellkulturen bieten EHTs die Möglichkeit, die wesentlichen Parameter des Herzens, Frequenz und Kraftentwicklung, zu studieren. Durch eine Erhöhung der Arbeitslast der EHTs haben wir ein Modell für Herzhypertrophie erzeugt, mit dessen Hilfe wir die der Hypertrophie zugrunde liegenden Mechanismen untersuchen können. Dafür stehen uns Methoden der Genetik, Proteomik, pharmakologischen Behandlung, konfokalen Mikroskopie und automatisierten Videoauswertung zur Verfügung.
MicroRNAs (miRNAs) sind eine Familie von kleinen endogenen RNA-Molekülen, die als negative Regulatoren der Genexpression durch eine Hemmung von mRNA-Translation oder durch verstärkten mRNA-Abbau wirken. Auch wenn sie erst kürzlich entdeckt wurden, ist schon jetzt klar, dass sie eine sehr wichtige Rolle in der Biologie einer Zelle spielen. Das menschliche Genom kodiert für etwas 1000 miRNAs, die etwa ein Drittel aller Gene regulieren sollen. Somit ist auch ein Einfluss von miRNAs bei zahlreichen Teilaspekten von Herzerkrankungen nicht verwunderlich. Zentrale Prozesse wie Arrhythmien (miR-133), Apoptose (miR-21, miR-195), Angiogenese (miR-126), Kontraktilität (miR-208), Hypertrophie (miR-21, miR-133, miR-150, miR-195, miR-214) und Fibrose (miR-21, miR-29) werden durch miRNA mit beeinflusst. Eine besondere Eigenschaft von miRNAs ist die Fähigkeit einer einzelnen miRNA, zahlreiche oftmals funktionell verwandte mRNAs zu beeinflussen. Dies ist ein wichtiger Unterschied zu den meisten pharmakologischen Substanzen und ist von großem therapeutischem Interesse.
Auch hier arbeiten wir wieder mit künstlichem Herzmuskelgewebe und den bei der Herzhypertrophie beschriebenen Methoden, um die Funktion einzelner miRNAs zu erforschen. Wir können nicht nur synthetische miRNA in Herzmuskelzellen einbringen, um deren Funktion zu untersuchen, sondern auch endogene miRNA durch modifizierte antisense Oligonukleotide reduzieren.
Kontakt/Informationen: Dr. Marc Hirt, Email: m.hirt@uke.uni-hamburg.de
Bewerbungen für eine experimentelle medizinische Doktorarbeit: Prof. Dr. Eschenhagen, Email: t.eschenhagen@uke.uni-hamburg.de
