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Molekulare Untersuchung von Fett- und Energiestoffwechsel Genetik der Arteriosklerose
PD Dr. med. M. Merkel
Oberarzt
Asklepios Klinik St. Georg
1. Medizinische Abteilung
Lohmühlenstraße 5
20099 Hamburg
Tel: 040 18 18-85 3020
Fax: 040 18 18-85 3029
E-Mail (Klinik): m.merkel@asklepios.com
Die Familiäre Kombinierte Hyperlipoproteinmie (FCHL) ist eine multifaktorielle Erkrankung, die durch erhöhte Plasmakonzentration von Triglyzeriden (TG) und Cholesterol definiert wird. Es wird davon ausgegangen, dass neben Umwelteinflüssen genetische Defekte die Entstehung der FCHL begünstigen können. Eine Assoziation wurde u.a. für Mutationen in den Genen der Lipoproteinlipase (LPL) und des apo AI-CIII-AIV-AV-Lokus beschrieben.
Frühere und laufende Projekte beschäftigen sich mit der Funktion der LPL im Energiestoffwechsel und bei der zellulären Lipoproteinaufnahme.
Neben metabolischen Studien in vivo im Zusammenhang des Gesamtorganismus werden ex vivo Experimente zum Nachweis zellulär aufgenommener Lipoproteine durch Fluoreszenz- und Elektronenmikroskopie durchgeführt. In vitro wird mit einem Transzytosemodell die Lipoprotein-Translokation durch das Endothel und mit primären Muskelzellkulturen die myozytäre Aufnahme der Lipoproteine untersucht.
Ein neuer, interessanter Ansatz für die Entstehung der FCHL bietet das kürzlich charakterisierte Apoprotein A-V. Apo A-V reduziert auf bislang
unbekannte Weise die Plasma-TG; apo A-V-Polymorphismen sind mit der FCHL assoziiert. Erstes Ziel ist der Mechanismus der apo A-V vermittelten TG-Senkung in vitro. Die TG-senkende Funktion von apo A-V wird dann in vivo durch metabolische Studien mit apo A-V-defizienten und apo A-V-transgenen Mäusen untersucht. Hierzu werden Studien zur Untersuchung des VLDL- und des HDL-Metabolismus sowie deren Organaufnahme durchgeführt.
In Weiterführung ist vorgesehen, Interaktionen von apo A-V und LPL in vivo zu untersuchen. Hierbei wird postuliert, dass eine apo A-V-Defizienz
in Kombination mit LPL-Defizienz zu einer überadditiven Erhöhung der TG führt. Andererseits könnte eine Expression aktiver oder inaktiver LPL im Muskel die durch apo A-V-Defizienz vermittelte Hypertriglyzeridämie normalisieren. Umgekehrt soll versucht werden, eine LPL-vermittelte Hypertriglyzeridie durch apo A-V-Überexpression zu vermindern.
Die vorgesehenen Untersuchungen zur Interaktion verschiedener Gene bei der Entstehung der FCHL sollen ein tieferes Verständnis der Pathogenese
der Erkrankung bieten und damit neue Möglichkeiten zur Früherkennung und Therapie eröffnen.
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