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Abb. 1: Lipide aus der Nahrung werden im Darm in Triglyzerid-reiche Lipoproteine (TRL) eingebaut. Diese gelangen ins Blut und werden von der Lipoprotein Lipase (LPL) gespalten, so dass Fettsäuren zur Energiespeicherung oder Energiegewinnung in die Gewebe aufgenommen werden. Die bei der Spaltung gebildeten Remnant-Lipoproteine (TRLR) werden schnell in die Leber aufgenommen. Als Energielieferant für die Wärmeproduktion werden Fettsäuren und Remnant-Lipoproteine in das braune Fettgewebe aufgenommen.

Projekt 1. Regulation der Lipoprotein-Aufnahme in braunes Fettgewebe

Abb.2: Die negative Kontrastierung zeigt die Aufnahme Nanopartikel-markierter Lipoproteine in die Leber und das aktivierte braune Fettgewebe.

Mit Hilfe moderner Methoden der molekularen Bildgebung ist kürzlich gezeigt worden, dass - im Gegensatz zu früheren Vermutungen – das Braune Fettgewebe (BAT) auch bei erwachsenen Menschen eine hohe metabolische Aktivität hat. Bei Patienten mit Adipositas und mit Diabetes mellitus Typ 2 scheint die BAT-Aktivität reduziert zu sein; BAT bleibt aber auch in dieser Population durch Kälte aktivierbar. Die physiologische Bedeutung dieser Beobachtung für die Entstehung dieser Erkrankungen und die molekularen Zusammenhänge sind jedoch ungeklärt. Aufgrund der potentiellen Bedeutung der BAT-Aktivität für die Entstehung von Krankheiten haben wir die metabolische Funktion von BAT insbesondere im Zusammenhang mit dem Lipidstoffwechsel im Mausmodell untersucht. Dabei konnten wir mit Hilfe der Nanotechnologie (gefördert durch Landesexzellenzinitiative Nanotechnology in Medicine) zeigen, dass bei Kälteaktivierung eine höhere Lipidaufnahme in das BAT als in die Leber erreicht werden kann (Abbildung 2). Durch BAT-Aktivierung konnte Hyperlipidämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie bei adipösen Mäusen (DIO-Modell) normalisiert werden. Im Rahmen des GRK1459 Programms wird die Bedeutung der unterschiedlichen Mechanismen der Lipide-Aufnahme in braune Adipoyzten untersucht.

Projekt 2. Regulation der Lipoprotein-Aufnahme in die Leber

Abb.3: Das Hormon Insulin bewirkt den Transport von LRP1 (in rot) an die Plasmamembran, so dass die postprandialen Lipoproteine effizient in die Zellen aufgenommen werden. Zellkerne sind in blau dargestellt.

Nach der Lipolyse im Fettgewebe,Muskel und Knochen verbleiben im Plasma sogenannte Remnant-Lipoproteine (siehe Abbildung 1). Diese proatherogen Lipoproteine werden normalerweise schnell und effizient durch die Apolipoprotein E (ApoE)-vermittelte Bindung an Lipoprotein-Rezeptoren wie LDL-Rezeptor-related Protein 1 (LRP1) und LDL-Rezeptor (LDLR) in die Leber aufgenommen. Wir konnten zeigen, dass LRP1 im Ruhezustand paradoxerweise nicht an der Zellmembran sondern in endosomalen Kompartimenten lokalisiert ist. Erst die Stimulation durch das postprandial von den β-Zellen des Pankreas sezernierte Hormon Insulin induziert die Translokation von LRP1 an die Plasmamembran (Abbildung 3), so dass Remnant Lipoproteine aus dem Blut entfernt werden können. Im Rahmen des im GRK1459 geförderten Projektes wurde untersucht, welche Adaptorproteine die Rezeptor-Funktionen von LRP1 beeinflussen. Dabei konnte gezeigt werden, dass das neu-identifizierte Adaptorprotein phosphotyrosine interaction domain-containing 1 (PID1) spezifisch an das distale NPxY-Motiv der cytoplasmatischen LRP1-Domäne bindet. In Zellkultur führte die Depletion des PID1-Proteins zu einer fehlerhaften Sortierung von LRP1, welche mit einer eingeschränkten LRP1-Funktion in Bezug auf die TRL-Aufnahme in Hepatozyten in vitro assoziiert war. Die physiologische Bedeutung dieser Interaktion für den Lipoproteinstoffwechsel ist allerdings noch nicht geklärt.

Projekt 3. Immunregulatorische Funktionen von Lipiden nach Leberschädigung

Abb.4: Eine ektope Speicherung von Lipiden (gelb) kann in Leberzellen entzündliche Veränderungen verursachen.

Adipositas, Diabetes und Hyperlipoproteinämie führen zur Speicherung von Lipiden in Hepatozyten und diese Lipidakkumulation ist ursächlich mit der entzündlichen Entwicklung zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) und den damit assoziierten Komorbiditäten verknüpft. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass Lipidstoffwechsel und Entzündung durch Lipid-regulierte Transkriptionsfaktoren eng miteinander verbunden sind. Die molekularen Mechanismen bei der pathologischen Einlagerung von Lipiden in Hepatozyten (Abbildung 4) sind noch nicht verstanden. Diese Arbeiten werden im Rahmen des SFB841 mit dem Thema "Leberentzündung: Infektion, Immunregulation und Konsequenzen" durchgeführt.

Projekt 4. Nanotechnologie zur Visualisierung des Lipidstoffwechsels

Abb.5: Fluoreszierende Nanopartikel (Qdots) können zur Markierung der milchig-trüben Lipoproteinen mit UV-Licht sichtbar gemacht werden.

Seit der Entwicklung der Nanotechnologie hat sich die Untersuchung der Interaktionen von Nanopartikeln mit biologischen Systemen zu einem herausfordernden Forschungsgebiet der grundlegenden und angewandten Forschung in der Biologie und Medizin entwickelt. In unserem Institut nutzen wir diese Technologie, um Lipoproteine mit fluoreszierenden und superparamagnetischen Nanopartikeln zu markieren (Abbildung 5), so dass wir den Lipoprotein-Stoffwechsel dynamisch mittels hochauflösender mikroskopischer Verfahren bzw. Magnetresonanztomographie analysieren können. Diese Methodik wird mittlerweile in verschiedenen Studien genutzt, um z.B. atherosklerotische Veränderungen in der Gefäßwand sichtbar zu machen (gefördert durch Landesexzellenzinitiative Nanotechnology in Medicine). Um die potentielle Toxizität von Nanopartikeln im Körper zu untersuchen, werden im Rahmen des DFG-Schwerpunktprogrammes SPP1313 die grundlegenden Wechselwirkungsprozesse zwischen Nanopartikeln und dem Organismus auf der zellulären und molekularen Ebene untersucht. Dies beinhaltet die Aufklärung des Transports von Nanopartikeln in den verschiedenen Zellen der leber.

Projekt 5. Bedeutung der Lipide für den Knochenstoffwechsel
In enger Kooperation mit PD Dr. med. Andreas Niemeier wird die Bedeutung der Lipide und lipophile Vitamine für den Knochenstoffwechsel untersucht (Orthopädie, UKE). Wir haben im Rahmen unserer bisherigen Arbeiten gezeigt, dass zentrale Moleküle des systemischen Lipoproteinstoffwechsels, insbesondere Low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) und Apolipoprotein E (ApoE), eine wichtige Rolle für die anabolen Knochenzellen, die Osteoblasten, spielen. Diese bezieht sich speziell auf die Lipoprotein-vermittelte Versorgung von Osteoblasten mit Vitamin K, welches wiederum für den Stoffwechsel des osteoblastenspezifischen Proteins Osteocalcin mit Funktion in der Mineralisierung der Knochenmatrix essentiell ist.

• Ein DAAD Projekt zum wissenschaftlichen Austausch wird bis Ende 2009 finanziert. Projektpartner ist Prof. Dr. Carlos Enrich aus Barcelona, Spanien. 
• Ein DFG-Antrag (Merkel / Heeren) mit dem Titel: Apolipoprotein A5: Funktion im Fettstoffwechsel und Bedeutung bei der Entstehung der Arteriosklerose ist im November 2007 bewilligt worden. 
• Das Projekt "Regulation des endosomalen LRP1-Transportes" wird im Rahmen des von der DFG neu eingerichteten Graduiertenkollegs "Sortierung und Wechselwirkung zwischen Proteinen subzellulärer Kompartimente" (Sprecher Prof. Thomas Braulke) untersucht.

Nationale Kooperation

• PD Dr. med. Andreas Niemeier, Zentrum für Operative Medizin, UKE
• Dr. med. Martin Merkel, Asklepios Klinik St. Georg
• Dr. rer. nat. Johannes Herkel, Zentrum für Innere Medizin, UKE
• Prof. Dr. med. Franz Rinninger, Zentrum für Innere Medizin, UKE
• Prof. Dr. Paul Saftig, Institut für Biochemie, Universität Kiel

Internationale Kooperationen

• Dr. Thomas Grewal, University of New South Wales, Sydney, Australien
• Prof. Carlos Enrich, Universität Barcelona, Spain
• Prof. Gunilla Olivecrona, Universität Umea, Schweden
• Prof. Philippa Talmud, Royal free and University College Medical School London, Great Britain

Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance. Bartelt A, Bruns OT, Reimer R, Hohenberg H, Ittrich H, Peldschus K, Kaul MG, Tromsdorf UI, Weller H, Waurisch C, Eychmüller A, Gordts PL, Rinninger F, Bruegelmann K, Freund B, Nielsen P, Merkel M, Heeren J. Nat Med. 2011 Feb;17(2):200-5. Epub 2011 Jan 23. ...Abstract

Real-time magnetic resonance imaging and quantification of lipoprotein metabolism in vivo using nanocrystals. Bruns OT, Ittrich H, Peldschus K, Kaul MG, Tromsdorf UI, Lauterwasser J, Nikolic MS, Mollwitz B, Merkel M, Bigall NC, Sapra S, Reimer R, Hohenberg H, Weller H, Eychmüller A, Adam G, Beisiegel U, Heeren J. Nat Nanotechnol. 2009 Mar;4(3):193-201. Epub 2009 Jan 25. ...Abstract

Insulin stimulates hepatic low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) to increase postprandial lipoprotein clearance. Laatsch A, Merkel M, Talmud PJ, Grewal T, Beisiegel U, Heeren J. Atherosclerosis. 2009 May;204(1):105-11. Epub 2008 Aug 29. ...Abstract

Impaired recycling of apolipoprotein E4 is associated with intracellular cholesterol accumulation. Heeren J, Grewal T, Laatsch A, Becker N, Rinninger F, Rye KA, Beisiegel U. J Biol Chem. 2004 Dec 31;279(53):55483-92. Epub 2004 Oct 12. ...Abstract

Apolipoprotein AV accelerates plasma hydrolysis of triglyceride-rich lipoproteins by interaction with proteoglycan-bound lipoprotein lipase. Merkel M, Loeffler B, Kluger M, Fabig N, Geppert G, Pennacchio LA, Laatsch A, Heeren J. J Biol Chem. 2005 Jun 3;280(22):21553-60. Epub 2005 Mar 17. ...Abstract