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Mutationen im PAH-Gen (OMIM # 612349) können für einen angeborenen Mangel an dem Enzym Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) ursächlich sein. Bei Patienten mit dem Vollbild der Erkrankung wird die mit der Nahrung aufgenommene essentielle Aminosäure Phenylalanin nicht mehr in Tyrosin umgewandelt. Neben einer Einschränkung der von Tyrosin ausgehenden Synthese von Hormonen, Neurotransmittern und Pigment kommt es zu einer Anhäufung von Phenylalanin, dessen Abbauweg über Tyrosin führt.
Das mit PAH-Mangel verbundene Krankheitsbild kann sich sehr variabel äußern. Entsprechend der im Plasma gemessenen Phenylalaninkonzentrationen unterscheidet man schwere und leichtere Formen der PKU (Phenylketonurie: Ausscheidung der aus Phenylalanin gebildeten „Phenylketonkörper“ im Urin) von der milder verlaufenden Hyperphenylalaninämie.
Ein Übermaß an Phenylalanin (Plasmakonzentration > 6 mg/dl) wirkt toxisch auf das Gehirn von Neugeborenen und Kindern und führt ohne therapeutische Maßnahmen zu Mikrozephalie und bleibender geistiger Behinderung. Eine normale Entwicklung dieser Patienten ist jedoch möglich, wenn sie nach gesicherter Diagnose möglichst bald eine spezielle Diät erhalten. Diese sollte sowohl phenylalaninarm sein als auch eine ausreichende Versorgung mit Tyrosin und anderen essentiellen Aminosäuren sicherstellen, ohne dass der Phenylalaninspiegel im Plasma über die Gefahrengrenze steigt. Bei einigen Patienten lässt sich auch durch Gabe des Arzneistoffs Sapropterin eine Erniedrigung des Plasma-Phenylalaninspiegels erzielen . Der enthaltene Wirkstoff Tetrahydrobiopterin (BH4) ist ein essentieller Cofaktor der PAH-Reaktion und stimuliert bei vorhandener Restaktivität des Enzyms die Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin. Vorteil dieser Behandlung ist eine mögliche Lockerung der aufwändigen diätetischen Maßnahmen und Kontrolluntersuchungen.
Im Alter zwischen 8 und 14 Jahren wird das Gehirn unempfänglicher für die toxische Wirkung von Phenylalanin und es kann eine allmähliche Umstellung der Patienten auf normale Ernährung erfolgen. Allerdings sollte der Serumwert für Phenylalanin auch bei Jugendlichen und Erwachsenen unter 20 mg/dl bleiben, da sich andernfalls Werte in psychologischen Tests deutlich verschlechtern könnten. Frauen mit PAH-Mangel müssen während einer Schwangerschaft ihre Diät wieder aufnehmen, da die Gehirnentwicklung des ungeborenen Kindes, auch wenn es selbst gesund ist, durch einen erhöhten Phenylalaningehalt des mütterlichen Blutes Schaden nehmen könnte.
GenetikPhenylalanin-Hydroxylase-Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt. Das PAH-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 12 und umfasst 13 Exons. Bisher wurden mehr als 500 verschiedene Mutationen im PAH-Gen identifiziert. Missense-Mutationen stellen mit 62% die häufigsten Krankheitsallele dar, wobei die Mutation p.Arg408Trp vorherrschend ist. Des Weiteren werden Spleiß-, Same- und Nonsense-Mutationen sowie kleinere Deletionen gefunden.
DiagnostikDie Diagnosestellung erfolgt in der Regel biochemisch im Rahmen des Neugeborenen-Screenings aufgrund eines den Grenzwert überschreitenden Plasma-Phenylalaninspiegels.
Die Mutationsanalyse des PAH-Gens kann aus differentaldiagnostischen Gründen sinnvoll sein, da bei ca. 2% der Patienten eine atypische, nicht mit PAH-Mangel assoziierte PKU vorliegt. Ursache für diese schwere Erkrankung ist eine fehlende Bereitstellung des PAH-Cofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4). Bei Patienten mit PAH-Mangel-bedingter PKU erlaubt häufig eine Kenntnis der spezifischen Mutationen des PAH-Gens, die Erfolgsaussichten einer Therapie mit Sapropterin (BH4) abzuschätzen.
