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Das klinische Bild
Der M. Krabbe (OMIM #245200), auch als Globoidzell-Leukodystrophie bekannt, tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1:100.000 auf. Aufgrund einer stark reduzierten oder nicht vorhandenen Aktivität des lysosomalen Enzyms Galactocerebrosidase (GALC) können Galactocerebroside und β-Galactosylsphingosine nicht abgebaut werden. Man vermutet, dass ein toxischer Metabolit (Psychosin) zu einer Zerstörung der Oligodendrozyten, die für Bau und Aufrechterhaltung der Myelinsubstanz zuständig sind, führt. Das Absterben der Zellen führt zum Zerfall von Myelin, wobei sich das Material in Globoidzellen - großen Speicherzellen - ansammelt. Die Folgen bei den Patienten sind schwere mentale und motorische Störungen bis hin zur Dezerebration. In Abhängigkeit vom Manifestationsalter werden zwei klinische Formen unterschieden:
Klassischer, infantiler Typ (85-90%):
Die Erkrankung beginnt bei zuvor unauffälligen Säuglingen im Alter von 4 bis 6 Monaten mit Unruhezuständen, Sehstörungen bis zur Erblindung, Schluckstörungen, Epilepsie und zunehmender Versteifung der Glieder. Die Kinder entwickeln eine auffällige Körperhaltung mit nach hinten überstrecktem Rücken und fortschreitende Bewegungsstörungen. Meist versterben die Betroffenen im Alter von zwei Jahren.
Spät-manifester Typ (10-15%):
Das Erkrankungsalter variiert von 6 Monaten bis über 50 Jahre. Es treten prinzipiell die gleichen schweren Symptome wie bei dem infantilen Typ auf, jedoch schreitet die Erkrankung langsamer voran.
Genetik
Der M. Krabbe wird autosomal rezessiv vererbt. Ursächlich für die Erkrankung sind Mutationen des GALC-Gens (14q31.3), welches die Galactocerebrosidase codiert.
Klassischer, infantiler Typ: Bei Patienten mit europäischer Herkunft macht eine etwa 30 kb große Deletion in der 3'-Hälfte von GALC etwa 45% der Krankheitsallele aus. Desweiteren wurden Missense- und Nonsense-Mutationen sowie kleine Insertionen oder Deletionen gefunden.
Spät-manifester Typ: Die Mutation c.809G>A (p.G270D) stellt etwa 50% der Krankheitsallele dar.
Diagnostik
Wir empfehlen, vor der molekulargenetischen Untersuchung eine Aktivitätsbestimmung der GALC in einem hierfür akkreditierten Labor durchführen zu lassen. Hierzu werden i. A. Leukozyten oder Hautfibroblasten des Patienten benötigt.
Unser Labor bietet sowohl eine Genotypisierung für die häufige 30 kb-Deletion (mittels Junction-Fragment-PCR) als auch für die c.809G>A-Mutation (mittels direkter Sequenzierung) an. Dazu sind 3-5 ml EDTA-Blut erforderlich.
