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X-Inaktivierungsanalyse

Bei der X-Inaktivierung handelt es sich um einen epigenetischen Mechanismus, der in weiblichen Säugetierzellen zu einer Dosiskompensation X-chromosomaler Gene führt. Während des Blastozysten-Stadiums wird in jeder weiblichen Zelle per Zufall (random) das paternale oder das maternale X-Chromosom transkriptionell inaktiviert. Das auf diese Weise embryonal festgelegte X-Inaktivierungsmuster bleibt in der Regel zeitlebens bestehen und wird bei jeder nachfolgenden Zellteilung konstant an die Tochterzellen weitergegeben.

Einige X-chromosomal dominant vererbte Erkrankungen wie beispielsweise die Incontinentia pigmenti Typ II (OMIM #308300), das MLS (microphthalmia with linear skin defects)-Syndrom (OMIM #309801) oder das OFCD (oculofaciocardiodental)-Syndrom (OMIM #300166) sind durch in utero Letalität bei männlichen Individuen charakterisiert. Dementsprechend sind - bis auf seltene Ausnahmen - ausschließlich weibliche Individuen klinisch betroffen. Unabhängig von der Schwere des Phänotyps weisen diese Patientinnen typischerweise ein verschobenes bzw. einseitiges (skewed, nonrandom) X-Inaktivierungsmuster in Blutzellen auf. Da bei Patientinnen mit einer der o.g. Erkrankungen eine hohe inter- und intrafamiliäre phänotypische Variabilität zu beobachten ist, kann dies die Stellung der richtigen klinischen Diagnose erschweren. Auch phänotypische Überlappungen mit anderen Syndromen, die u.U. jedoch nicht mit einer verschobenen X-Inaktivierung im Blut einhergehen, können bei der Diagnosestellung ein Problem darstellen. Besteht somit bei einer Patientin der Verdacht auf das Vorliegen einer der o.g. Erkrankungen, kann es differentialdiagnostisch sinnvoll sein, zunächst das X-Inaktivierungsmuster zu analysieren und - sofern dieses verschoben sein sollte - nachfolgend eine Mutationsanalyse des entsprechenden Krankheitsgens durchzuführen.

Bei Erkrankungen mit sog. X-chromosomal rezessivem Erbgang sind v.a. männliche Personen Merkmalsträger. Anlageträgerinnen sind häufig im Vergleich zu Männern mild betroffen, können aber auch klinisch unauffällig sein. Bei Erkrankungen wie der Immunschwächekrankheit SCID (severe combined immunodeficiency; OMIM #300400), dem Wiskott-Aldrich-Syndrom (OMIM #301000), dem Borjeson-Forssman-Lehmann (BFL)-Syndrom (OMIM #301900) oder dem Coffin-Lowry-Syndrom (OMIM #303600) weisen Anlageträgerinnen meist ein verschobenes bzw. einseitiges X-Inaktivierungsmuster in Blutzellen auf. Auch wenn in einer Familie die krankheitsverursachende Mutation in dem entsprechenden Krankheitsgen noch nicht identifiziert wurde, kann die X-Inaktivierungsanalyse somit bei klinisch unauffälligen Frauen einen ersten Hinweis auf eine Konduktorinneneigenschaft liefern.

Die durch unser Labor angebotene molekulargenetische Untersuchung beinhaltet eine methylierungsspezifische PCR am AR-Locus (Xq12). Hierfür werden 3-5 ml EDTA-Blut benötigt.

Der Methylierungstest kann auch für die X-chromosomalen Loci PGK und MAOA durchgeführt werden. Da wir diese Untersuchung jedoch nicht routinemäßig anbieten, kann sie etwas längere Zeit in Anspruch nehmen.