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Arbeitsgruppenleiter: Dr. Georg Rosenberger
Mitarbeiter: F. Kortüm, S. Meien
Der Nachweis von Mutationen in Genen für erblich bedingte Erkrankungen des Menschen dient einerseits dazu, um ein Krankheitsgen überhaupt zu identifizieren, zum anderen, um eine klinisch gestellte Diagnose zu bestätigen. Darüber hinaus beschäftigt sich ein Zweig der Humangenetik mit den Auswirkungen einer krankheitsrelevanten Mutation auf die Funktion des von dem entsprechenden Gen kodierten Proteins. Es ist bekannt, dass Mutationen unterschiedliche Konsequenzen auf die Proteinfunktion haben. So verstärken manche Mutationen die Eigenschaften eines Proteins, man spricht von "gain-of-function"-Mutationen (im Deutschen kann man auch Funktionsgewinnmutationen sagen). Im Gegensatz dazu können andere Mutationen die Proteinfunktion eher einschränken bzw. zum kompletten Funktionsverlust führen - es handelt sich dann um "loss-of-function"-Mutationen (Funktionsverlustmutationen). In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir mittels diverser biochemischer und zellbiologischer Analysemethoden, wie sich pathogene Mutationen auf die Eigenschaften der zu untersuchenden Proteine auswirken, um so Einblicke in die molekulare und zelluläre Pathogenese der jeweiligen Erkrankung zu erhalten.
Beim Costello-Syndrom (CS) handelt es sich um ein angeborenes Fehlbildungssyndrom, das durch eine schwere postnatale Gedeihstörung, eine grobe Fazies, überschüssige und weiche Haut mit tiefen Palmar- und Plantarfurchen, geistige Behinderung, Herzfehler und eine Tumorprädisposition charakterisiert ist. Bemerkenswerterweise führen aktivierende, heterozygot vorliegende Keimbahnmutationen in HRAS zu diesem Erkrankungsbild. HRAS (H-Ras oder Ha-Ras) gehört zur Gruppe der monomeren GTPasen, die als molekulare Schalter in der Zelle wirken, indem sie zwischen einem aktiven, GTP-gebundenen und einem inaktiven, GDP-gebundenen Zustand wechseln können. Diverse zelluläre Signaltransduktionskaskaden wie der RAF-MEK-ERK- und der PI3K-PKB/AKT-Signalweg sind von der Aktivität von HRAS abhängig. Um die dieser Erkrankung zugrunde liegenden molekularbiologischen Pathomechanismen aufzuklären verwenden wir als Modellsystem für unsere Analysen primäre Hautfibroblasten von Patienten mit CS. Andererseits untersuchen wir auch mittels ektopischer Expression von pathogenen HRAS-Proteinvarianten in heterologen Zelllinien deren biochemische und zelluläre Auswirkungen.
Über die physiologischen Funktionen des HRAS-Proteins ist schon sehr viel bekannt, sodass Analysen an pathogenen HRAS-Proteinvarianten sehr gezielt durchgeführt werden können. Sind jedoch die Aufgaben, welche ein Protein normalerweise in der Zelle erfüllt, unzureichend untersucht, müssen diese erst charakterisiert werden. Dies ist der Fall für das ARHGEF6 (αPIX)-Protein, dessen normale biologische Funktionen wir in unserer Arbeitsgruppe aufklären wollen.
Mutationen im ARHGEF6-Gen führen zu einer Form der X-chromosomal vererbten unspezifischen geistigen Behinderung (NS-XLMR) beim Menschen. ARHGEF6 codiert für einen Guanosin-Nukleotid-Austausch-Faktor (GEF) für die Rho-GTPasen Rac1 und Cdc42. Rho-GTPasen gehören zur Gruppe der monomeren GTPasen, die u.a. RAS-Proteine einschließt (siehe auch Costello-Syndrom). GEF-Proteine überführen die kleinen GTPasen von der inaktiven, GDP-gebundenen in die aktive, GTP-gebundene Form. Die Aktivität von Rho-GTPasen spielt eine wichtige Rolle bei der Reorganisation des Aktinzytoskeletts allgemein und während der neuronalen Morphogenese im speziellen. Neben der Regulation der Rho-GTPasen gibt es Hinweise auf eine regulatorische Funktion von ARHGEF6 bei der Internalisierung von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen: Das zu ARHGEF6 homologe Protein ARHGEF7 (βPIX) interagiert mit bestimmten Ubiquitin-Ligasen, welche eine Mono-Ubiquitylierung und dadurch Internalisierung von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen vermitteln. Wir analysieren daher in unserer Arbeitsgruppe eine mögliche Rolle von ARHGEF6 bei der Modulation der Aktivität von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen. Eine Störung dieser fein abgestimmten Regelkreise könnte durchaus, neben einer gestörten Reorganisation des Aktinzytoskeletts, eine Erklärung für die durch ARHGEF6-Mutationen verursachte geistige Behinderung beim Menschen darstellen. Als Modellsysteme für diese Untersuchungen dienen uns neuronale und Fibroblasten-Zellen von Arhgef6-defizienten Mäusen sowie verschiedene heterologe Zelllinien.
