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Arbeitsgruppenleiter: PD Dr. Stefan Kindler
Mitarbeiter: C. Schob, J. Schütt
Das menschliche Gehirn besitzt in etwa 100 Milliarden Neurone, die über ca. 100 Billionen Synapsen genannte Zellkontakte eng miteinander verbunden sind. Das Fragile X-Syndrom und andere Formen mentaler Retardierung scheinen u.a. durch Fehlentwicklungen synaptischer Kontakte verursacht zu werden. Auch das Absterben einzelner Neurone in bestimmten Hirnarealen führt meist zu spezifischen Funktionsverlusten. So bewirken bei den autosomal-dominant vererbten spinocerebellären Ataxien (SCA) verschiedene Mutationen eine Degeneration von Neuronen des Kleinhirns und führen somit zu unterschiedlichen Störungen des Gleichgewichts und der Bewegungskoordination (Ataxien).
Die meisten Synapsen des Säugergehirns sind erregend (exzitatorisch) und nutzen Glutamat als Neurotransmitter. Kleine pilzförmige Ausstülpungen entlang der Dendriten, die dendritischen Dornen, stellen die postsynaptische Komponente dieser Zellkontakte dar. In dendritischen Dornen direkt unterhalb der synaptischen Kontaktregion liegt ein komplexes Proteinnetzwerk, die so genannte postsynaptische Dichte (PSD). Diese ist für die Verankerung von Neurotransmitterrezeptoren und die korrekte Weiterleitung synaptischer Signale im Zytoplasma verantwortlich. Bei Lernvorgängen kommt es häufig zu Modifikationen der Morphologie dendritischer Dornen und zu Veränderungen in der molekularen Zusammensetzung der PSD. Störungen dieser Adaptationsprozesse führen zu Lerndefiziten.
Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit zellulären und molekularen Mechanismen, die an der Entstehung und strukturellen Modifikation von Synapsen beteiligt sind. Für diese Vorgänge scheint u.a. der gezielte Transport einiger weniger mRNA-Moleküle in Dendriten und deren lokale Translation in der Nähe von Synapsen von Bedeutung zu sein. Beim Fragile X-Syndrom wird das mit RNA interagierende Protein FMRP aufgrund eines Gendefekts nicht mehr synthetisiert. Der Ausfall des Proteins führt dann vermutlich zu einer Störung der Proteinsynthese in Dendriten und somit zu einer Fehlentwicklung und -funktion dendritischer Dornen. FMRP scheint u.a. die Synthese von Proteinen der SAPAP Familie zu regulieren. SAPAP sind zentrale Gerüstproteine der PSD, die bei Veränderungen dieser Struktur von zentraler Bedeutung sein könnten.
Einen weiteren Forschungsschwerpunkt bilden die autosomal dominant vererbten spinocerebellären Ataxien (SCA), bei denen eine Neurodegeneration präferentiell im Cerebellum sowie dessen afferenten und efferenten Nervenbahnen auftritt. Genetische Ursache vieler SCA sind Expansionen des Trinukleotids CAG in den betroffenen Genen, die zur Ausbildung von Polyglutaminregionen in den kodierten Proteinen führen. Ataxin-2, das Produkt des bei der SCA2 betroffenen Gens, ist ein zytoplasmatisches Protein, das am trans-Golgi Netzwerk vorliegt. Obwohl seine Fähigkeit mit zwei unterschiedlichen RNA-bindenden Proteinen interagieren zu können, auf eine Funktion im RNA-Metabolismus hindeutet, ist die physiologische Wirkweise und Bedeutung von Ataxin-2 bislang unklar. Über die Isolierung weiterer Interaktionspartner versuchen wir die physiologische Wirkweise von Ataxin-2 besser zu verstehen. Zudem untersuchen wir, wie die pathogene Variante des Proteins den neuronalen Zelltod auslösen kann.
Wesentliche Grundlage unserer Studien sind zahlreiche molekularbiologische (z.B. DNA-Klonierungen, in situ Hybridisierung) und proteinbiochemische Methoden (Affinitätschromatographie, Massenspektrometrie). Funktionelle Untersuchungen werden sowohl in Zelllinie und primären Neuronen (z. B. Expression und subzelluläre Detektion rekombinanter Proteine und RNA-Moleküle) und Tiermodellen (transgene Linien und knock out Mäuse) durchgeführt.
