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Arbeitsgruppe Kreienkamp

PD Dr. rer. nat. Hans-Jürgen Kreienkamp
Margarete Bamann
Kristin Bobsin
Yannick Gerhard
Hans-Hinrich Hönck
Judith Koliwer
Angelo Russo

Postsynaptische Proteine und mentale Retardierung

Genetisch bedingte Formen der mentalen Retardierung (MR) sind vermutlich durch eine fehlerhafte Bildung von Synapsen während der Entwicklung des zentralen Nervensystems (ZNS) bedingt. Erregende Synapsen enthalten im ZNS den Neurotransmitter L-Glutamat. Die postsynaptischen Glutamatrezeptoren sind in einen großen Proteinkomplex (die sogenannte postsynaptische Dichte; PSD) integriert, welcher für die Lokalisation der Transmitterrezeptoren und die korrekte Signalweiterleitung erforderlich ist. Unser besonderes Augenmerk liegt auf PDZ-Domänen haltigen Proteinen, wie z.B.der Shank-Familie (Shank1-3); diese sind auf Grund ihrer zentralen Stellung innerhalb der PSD über Interaktionen mit anderen PSD-Proteinen in der Lage, die Reifung der PSD und der dendritischen Dornen und somit die Synapsenbildung positiv zu beeinflussen. Mutationen in den SHANK2- oder SHANK3- Genen führen zu verschiedenen neurologischen Erkrankungen wie Autismus, mentaler Retardierung oder auch Schizophrenie.

Die Arbeitsgruppe untersucht die funktionelle Bedeutung der Shank-Proteine sowie damit assoziierter Proteine wie Densin-180 (1) oder das Insulinrezeptorsubstrat von 53 kDa (IRSp53) (2). IRSp53 verbindet Shank mit PSD-95, einem weiteren zentralen Gerüstmolekül der PSD (2). Während IRSp53 in nichtneuronalen Zellen und auch in neuronalen Axonen an der Regulation der zellulären Morphologie beteiligt ist (3,4), steuert es in der Postsynapse sie Verfügbarkeit von NMDA-Rezeptoren und ist daher wichtig für die korrekte Ausbildung der synaptischen Plastizität. Verhaltensexperimente mit IRSp53-defizienten Mäusen zeigten starke Defizite im Erinnerungsvermögen dieser Tiere (5).

1. A. Quitsch, K. Berhörster, C.W. Liew, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Postsynaptic shank antagonizes dendrite branching induced by the leucine-rich repeat protein Densin-180. J. Neurosci. 25(2), 479-87 (2005)
2. M. Soltau, K. Berhörster, S. Kindler, F. Buck, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Insulin receptor substrate of 53 kDa links postsynaptic shank to PSD-95. J. Neurochem. 90(3), 659-65 (2004)
3. A. Disanza, S. Mantoani, M. Hertzog, S. Gerboth, E. Frittoli, A. Steffen, K. Berhoerster, H.-J. Kreienkamp, F. Milanesi, P.P. Di Fiore, A. Ciliberto, T.E. Stradal, G. Scita; Regulation of cell shape by Cdc42 is mediated by the synergic actin-bundling activity of the Eps8-IRSp53 complex. Nat. Cell Biol. 8(12), 1337-47 (2006)
4. E. Menna, A. Disanza, C. Cagnoli, U. Schenk, G. Gelsomino, E. Frittoli, M. Hertzog, N. Offenhauser, C. Sawallisch, H.-J. Kreienkamp, F.B. Gertler, P.P. Di Fiore, G. Scita, M. Matteoli; Eps8 regulates axonal filopodia in hippocampal neurons in response to brain-derived neurotrophic factor (BDNF). PLoS Biol. 7(6), e1000138 (2009)
5. C. Sawallisch, K. Berhörster, A. Disanza, S. Mantoani, M. Kintscher, L. Stoenica, A. Dityatev, S. Sieber, S. Kindler, F. Morellini, M. Schweizer, T.M. Boeckers, M. Korte, G. Scita, H.-J. Kreienkamp; The insulin receptor substrate of 53 kDa (IRSp53) limits hippocampal synaptic plasticity. J. Biol. Chem. 284(14), 9225-36 (2009)

Lokale Translation in Dendriten und das fragile X-Syndrom

Von besonderem Interesse war für uns die Beobachtung, daß nicht nur die Shank-Proteine, sondern auch die kodierenden mRNAs prominent in neuronalen Dendriten vertreten sind (1). Dies ermöglicht die lokale Regulation der Shank-Proteinmenge an Synapsen durch lokale Proteinbiosynthese in Dendriten. In Zusammenarbeit mit der AG von Dr. Stefan Kindler untersuchen wir die zellulären Mechanismen der dendritischen Lokalisierung von mRNAs (1,2,3). Dies stellt wiederum eine Verbindung zu genetisch bedingter mentaler Retardierung her; bei einer sehr häufigen Form der MR, dem fragilen X-Syndrom, geht man von einer durch den Verlust des FMRP-Proteins bedingten Fehlregulation der lokalen Proteinbiosynthese in Dendriten aus. Wir beobachteten, daß die Shank1-mRNA eine Ziel-mRNA von FMRP ist (4); zur Zeit gehen wir in einem von der amerikanischen FRAXA-Stiftung geförderten Projekt der Frage nach, ob die so entstandene Überexpression von Shank1 zur Pathologie des fragilen X-Syndroms beiträgt (5).

1. T.M. Böckers, M. Segger-Junius, P. Iglauer, J. Bockmann, E.D. Gundelfinger, M.R. Kreutz, D. Richter, S. Kindler, H.-J. Kreienkamp; Differential expression and dendritic transcript localization of Shank family members: identification of a dendritic targeting element in the 3' untranslated region of Shank1 mRNA. Mol. Cell. Neurosci. 26(1), 182-90 (2004)
2. K. Falley, J. Schütt, P. Iglauer, K. Menke, C. Maas, M. Kneussel, S. Kindler, F.S. Wouters, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Shank1 mRNA: dendritic transport by kinesin and translational control by the 5'untranslated region. Traffic 10(7), 844-57 (2009)
3. S. Kindler, D.C. Dieterich, J. Schütt, J. Sahin, A. Karpova, M. Mikhaylova, C. Schob, E.D. Gundelfinger, H.-J. Kreienkamp, M.R. Kreutz; Dendritic mRNA targeting of Jacob and N-methyl-d-aspartate-induced nuclear translocation after calpain-mediated proteolysis. J. Biol. Chem. 284(37), 25431-40 (2009)
4. J. Schütt, K. Falley, D. Richter, H.-J. Kreienkamp, S. Kindler; Fragile X mental retardation protein regulates the levels of scaffold proteins and glutamate receptors in postsynaptic densities. J. Biol. Chem. 284(38), 25479-87 (2009)
5. S. Kindler, H.-J. Kreienkamp; The role of the postsynaptic density in the pathology of the fragile x syndrome. Results Probl Cell Differ 54, 61-80 (2012)

Zielsteuerung von Membranrezeptoren durch PDZ-Domänenproteine

PDZ-Domänen haltige Proteine spielen nicht nur für die Verankerung von  Neurotransmitterrezeptoren in der PSD eine Rolle (wie oben für PSD-95 und Shank beschrieben), sondern sie sind auch in nicht-neuronalen Zellen daran beteiligt, Membranproteine in Signaltransduktionskomplexen zu integrieren. So benötigt der cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Verankerung durch die PDZ-Domänenproteine der NHERF-Familie an der Membran. Andererseits wird der CFTR durch das am trans-Golgi Netzwerk lokalisierte Protein PIST/GOPC zum lysosomalen Abbau dirigiert. Wir haben Interaktionspartner für eine Reihe von G-Protein gekoppelten Rezeptoren identifiziert (1,2,3,4,5) und dabei in mehreren Fällen PDZ-Domänen vermittelte Interaktionen gefunden. Zur Zeit untersuchen wir in einem Projekt des Graduiertenkollegs 1459, wie PIST und andere Interaktionspartner dieser Rezeptoren die verschiedenen Schritte des biosynthetischen Weges sowie der postendozytotischen Sortierung solcher Rezeptoren beeinflussen. Dabei kommen sowohl biochemisch/zellbiologische als auch moderne mikroskopische (live imaging) Methoden zum Einsatz (6).

1. W. Wente, T. Stroh, A. Beaudet, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Interactions with PDZ domain proteins PIST/GOPC and PDZK1 regulate intracellular sorting of the somatostatin receptor subtype 5. J. Biol. Chem. 280(37), 32419-25 (2005)
2. W. Wente, A.M. Efanov, I. Treinies, H. Zitzer, J. Gromada, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; The PDZ/coiled-coil domain containing protein PIST modulates insulin secretion in MIN6 insulinoma cells by interacting with somatostatin receptor subtype 5. FEBS Lett. 579(28), 6305-10 (2005)
3. M. Christenn, S. Kindler, S. Schulz, F. Buck, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Interaction of brain somatostatin receptors with the PDZ domains of PSD-95. FEBS Lett. 581(27), 5173-7 (2007)
4. C.W. Liew, M. Vockel, G. Glassmeier, J.M. Brandner, G.J. Fernandez-Ballester, J.R. Schwarz, S. Schulz, F. Buck, L. Serrano, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Interaction of the human somatostatin receptor 3 with the multiple PDZ domain protein MUPP1 enables somatostatin to control permeability of epithelial tight junctions. FEBS Lett. 583(1), 49-54 (2009)
5. T. Kokkola, C. Kruse, E.M. Roy-Pogodzik, J. Pekkinen, C. Bauch, H.H. Hönck, H. Hennemann, H.-J. Kreienkamp; Somatostatin receptor 5 is palmitoylated by the interacting ZDHHC5 palmitoyltransferase. FEBS Lett. 585(17), 2665-70 (2011)
6. A. Chen, E.K. Gößling, L. Witkowski, A. Bhindi, C. Bauch, G. Roussy, P. Sarret, H.-J. Kreienkamp, T. Stroh; Regional and subcellular distribution of the receptor-targeting protein PIST in the rat central nervous system. J. Comp. Neurol. , (2011)