• Wir über uns
• Zentren
• Kliniken
• Institute
• Zentrale Dienste
• Medizinische Fakultät

| Home > Zentren > Zentrum für Geburtshilfe, Kinder- und Jugendmedizin > Institut für Humangenetik > Arbeitsgruppe Kreienkamp

Arbeitsgruppe Kreienkamp

Arbeitsgruppenleiter: PD Dr. Hans-Jürgen Kreienkamp
Mitarbeiter: Dr. K. Falley, H.-H. Hönck, Dr. T. Kokkola, K. Menke, C. Sawallisch, S. Sieber, M. Vockel

Synapsenentstehung und mentale Retardierung

Genetisch bedingte Formen der mentalen Retardierung (MR) sind vermutlich durch eine fehlerhafte Bildung von Synapsen während der Entwicklung des zentralen Nervensystems (ZNS) bedingt. Erregende Synapsen enthalten im ZNS in der Regel den Neurotransmitter L-Glutamat; die postsynaptischen Glutamatrezeptoren sind in einen grossen Proteinkomplex (die sogenannte postsynaptische Dichte; PSD) integriert, welcher für die Lokalisation der Transmitterrezeptoren und die korrekte Signalweiterleitung erforderlich ist. Die PSD selbst ist auf Ausstülpungen der Dendriten lokalisiert, den dendritischen Dornen. Ein charakteristisches Merkmal vieler MR-Patienten ist eine Fehlbildung insbesondere dieser dendritischen Dornen.

Die Arbeitsgruppe untersucht die zellulären Mechanismen, die zur Entstehung der PSD sowie der dendritischen Dornen beitragen. Besonderes Augenmerk liegt auf den Proteinen der shank-Familie; diese sind auf Grund ihrer zentralen Stellung innerhalb der PSD über eine Reihe von Interaktionen mit anderen PSD-Proteinen in der Lage, die Reifung der PSD und der dendritischen Dornen und somit die Synapsenbildung positiv zu beeinflussen (1). Verlust einer Kopie des shank3-Gens ist bei Patienten, die am 22q13-Deletionssysndrom erkrankt sind, ursächlich für die mentale Retardierung, die als ein Hauptmerkmal der Erkrankung beschrieben ist: Die Patienten sind insbesondere durch fehlenden frühkindlichen Spracherwerb gekennzeichnet. Shank-Proteine stehen im Mittelpunkt mehrerer Signalwege, die an der Entstehung der neuronalen Morphologie beteiligt sind; u.a. wird die Interaktion zwischen dem Insulinrezeptorsubstrat von 53 kDa (IRSp53) und Shank durch kleine GTPasen vom rho-Typ (cdc42, rac) reguliert (2,3). Von besonderem Interesse ist die Beobachtung, daß nicht nur die shank-Proteine, sondern auch die kodierenden mRNAs prominent in neuronalen Dendriten vertreten sind. Dies ermöglicht die lokale Regulation der shank-Proteinmenge an Synapsen durch lokale Proteinbiosynthese in Dendriten (4). Dies stellt wiederum eine Verbindung zu genetisch bedingter mentaler Retardierung her; bei der bei Männern am häufigsten beobachteten Form der MR, dem fragilen X-Syndrom, geht man von einer durch den Verlust des FMRP-Proteins bedingten Fehlregulation der lokalen Proteinbiosynthese in Dendriten aus.

1. A. Quitsch, K. Berhörster, C.W. Liew, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Postsynaptic shank antagonizes dendrite branching induced by the leucine-rich repeat protein Densin-180. J. Neurosci. 25(2), 479-87 (2005)
2. M. Soltau, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; The insulin receptor substrate IRSp53 links postsynaptic shank1 to the small G-protein cdc42. Mol. Cell. Neurosci. 21, 575-583 (2002)
3. M. Soltau, K. Berhörster, S. Kindler, F. Buck, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Insulin receptor substrate of 53 kDa links postsynaptic shank to PSD-95. J. Neurochem. 90(3), 659-65 (2004)
4. T.M. Böckers, M. Segger-Junius, P. Iglauer, J. Bockmann, E.D. Gundelfinger, M.R. Kreutz, D. Richter, S. Kindler, H.-J. Kreienkamp; Differential expression and dendritic transcript localization of Shank family members: identification of a dendritic targeting element in the 3' untranslated region of Shank1 mRNA. Mol. Cell. Neurosci. 26(1), 182-90 (2004)

Signaltransduktion durch G-Protein gekoppelte Rezeptoren

Viele Neurotransmitterrezeptoren werden (wie oben für die Glutamatrezeptoren der PSD beschrieben) durch assoziierte Proteine in bestimmten Bereichen der Zellmembran verankert; ebenso wird die Signalweiterleitung durch diese Rezeptoren in der Regel durch Assoziation mit anderen Proteinen ermöglicht. Wir untersuchen diese Mechanismen am Beispiel der G-Protein gekoppelten Rezeptoren, die im Rahmen der Signaltransduktion die Aktivität eines intrazellulären GTP-bindenden Proteins (G-Protein) steuern. Für eine Reihe von spezifischen Rezeptoren konnten wir in den letzten Jahren neue Proteine identifizieren, die neben diesen G-Proteinen mit dem Rezeptor assoziiert sind. Die Funktion dieser sogenannten GIPs (GPCR-interagierende Proteine) ist variabel; neben einer direkten Beeinflussung des Signalweges spielen sie offensichtlich auch eine Rolle beim subzellulären targeting der Rezeptoren. So konnten wir für den Somatostatin-Rezeptor vom Subtyp 5 zeigen, daß durch Interaktion mit dem Protein PIST die Verfügbarkeit des Rezeptors an der Zellmembran beeinflusst wird, und somit auch die Fähigkeit, die Insulinsekretion aus β-Zellen des Pankreas zu regulieren (1,2).

1. W. Wente, T. Stroh, A. Beaudet, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; Interactions with PDZ domain proteins PIST/GOPC and PDZK1 regulate intracellular sorting of the somatostatin receptor subtype 5. J. Biol. Chem. 280(37), 32419-25 (2005)
2. W. Wente, A.M. Efanov, I. Treinies, H. Zitzer, J. Gromada, D. Richter, H.-J. Kreienkamp; The PDZ/coiled-coil domain containing protein PIST modulates insulin secretion in MIN6 insulinoma cells by interacting with somatostatin receptor subtype 5. FEBS Lett. 579(28), 6305-10 (2005)

Arbeitstechniken

Zur Charakterisierung molekularer Interaktionen werden verschiedene biochemische und molekular-biologische Arbeitstechniken sowie das yeast-two-hybrid-System eingesetzt. Für funktionelle Analysen stehen verschiedene Zelkulturmodelle zur Verfügung, u.a. die primäre Kultivierung von Neuronen aus Ratte bzw. Maus. Weiterhin werden die Funktionen einzelner synaptischer Proteine durch Erzeugung von transgenen bzw. knock out Mäusen in vivo untersucht.