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Assoziierte Klinik: Universitäres Herzzentrum - Klinik und Poliklinik für Allgemeine und Interventinelle Kardiologie
Asymmetrisches Dimethalyarginin (ADMA) - ein kardiovaskulärer Risikofaktor: from Bench to Bedside
Ein intaktes Endothel und Stickstoffmonoxid (NO) als wichtiger endothelialer, antiarteriosklerotischer Mediator, spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Arteriosklerose. Eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit geht einher mit der Ausbildung einer endothelialen Dysfunktion, dem initialen pathologischem Korrelat der Arteriosklerose. Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) ist ein endogener Inhibitor der NO-Synthase. ADMA-Plasmakonzentrationen sind erhöht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren (sowie bei einer Vielzahl von klinischen Krankheitsbildern (koronare Herzerkrankung, periphere arterielle Verschlußkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie, Niereninsuffizienz, Insult, etc.). In größer angelegten klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass erhöhte ADMA-Werte einen unabhängigen Prädiktor für die Gesamtmortalität und das kardiovaskuläre Risiko darstellen.
Biologisch aktives ADMA wird im Organismus freigesetzt durch die Proteolyse von Protein-gebundenen Argininresten, die zuvor durch Protein Arginin N-Methyltransferasen (PRMTs) methyliert worden sind. Der Abbau von ADMA erfolgt über die hydrolytische Degradation zu L-Citrullin und Dimethylamin durch das Enzym Dimethylarginin Dimethylaminohydrolase (DDAH). Für beide Enzyme - die PRMT und die DDAH - konnte gezeigt werden, dass gesteigerter oxidativer Stress zu einer Beeinflussung der Enzymaktivität mit konsekutiver ADMA-Akkumulation führt.
Durch die Anwendung DDAH-transgener- bzw. DDAH-knock out-Mäuse bieten sich exzellente Tiermodelle zur Überprüfung klinisch relevanter Fragestellungen im Rahmen der Grundlagenforschung an. Unter Einsatz der DDAH1-transgenen Mäuse, die eine gesteigerte NO-Synthase-Aktivität und niedrigere ADMA-Konzentrationen zeigen, konnte die Arbeitsgruppe u. a. zeigen, dass niedrige ADMA-Konzentrationen einhergehen mit einer deutlich geringer ausgeprägten Transplantatvaskulopathie nach heterotoper Herztransplantation, und einer gesteigerten Insulinsensitivität zeigen.
Das Hauptaugenmerk der Grundlagenforschung der Arbeitsgruppe liegt in der Untersuchung möglicher Mechanismen, über die erhöhte ADMA-Konzentrationen arteriosklerotische Prozesse unterhalten. Da die Aktivität der ADMA-regulierenden Enzyme redox-sensitiv reguliert wird, untersuchen wir momentan eine mögliche Interaktion zwischen ADMA und dem leukozytären Enzym Myeloperoxidase (MPO), das bekanntermaßen eine zentrale Rolle in der Generierung von oxidativem Stress im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen spielt. Basierend auf den Daten unserer Microarray-Experimente untersuchen wir darüber hinaus einen Phospholipase-vermittelten Stoffwechselweg als weiteren möglichen Mechanismus.
Das zentrale Ziel der Arbeitsgruppe besteht darin, die im Rahmen der Grundlagenforschung erhobenen Erkenntnisse in den klinischen Alltag zu transferieren. Aktuell untersuchen wir daher die Bedeutung von ADMA im Rahmen des kardialen Remodelings nach stattgehabtem Myokardinfarkt.
