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Assoziertes Institut: Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Oxidativer Stress, NO und kardiovaskuläres Risiko
Für die Pathogenese vieler Erkrankungen spielt oxidativer Stress eine wichtige Rolle, so auch bei Arteriosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen. Ein Mechanismus der Gefäßschädigung ist hierbei die Oxidation von Lipiden und Lipoproteinen und deren Anreicherung in der Intima der Gefäßwand. Dieser Prozess führt zur Aktivierung von Monozyten und deren Einwanderung in den subendothelialen Raum und weiteren Entzündungsreaktionen, darunter die Freisetzung des akute Phase Proteins C-reaktives Protein (CRP). Neben CRP als Marker der Inflammation stellen Isoprostane einen Marker der Lipidperoxidation dar. Isoprostane finden sich in arteriosklerotischen Plaques und fördern ihrerseits durch ihre biologische Aktivität die Arteriosklerose. Folglich sind die Isoprostane nicht nur ein Risikomarker für die koronare Herzkrankheit, sondern sie spielen auch für die Pathogenese der Erkrankung eine wichtige Rolle. So konnten wir zeigen, dass die Isoprostane den Thromboxanrezeptor aktivieren und über diesen Mechanismus die Neubildung von Gefäßen hemmen. Daneben wirken sie als Vasokonstriktoren, modulieren die Plättchenaggregation und fördern die Monozytenadhäsion. Die nähere Untersuchung der zugrundeliegenden zellulären Signalwege ist Gegenstand der aktuellen Forschung unserer Arbeitsgruppe.
Im Gegensatz zu den Isoprostanen stellt das Stickstoffmonoxid (NO) einen wichtigen endogenen Schutzmechanismus gegen Arteriosklerose dar. So hemmt NO die Plättchenaggregation und die Monozytenadhäsion, wirkt vasodilatierend und ist ein wichtiger Botenstoff der Gefäßbildung. NO wird aus der Aminosäure L-Arginin, durch die NO-Synthase katalysiert, gebildet. Nach seiner Bildung hat NO eine biologische Halbwertszeit von wenigen Sekunden und wird zu Nitrit und Nitrat weiteroxidiert. Die Messung verschiedener Metabolite des NO-Stoffwechsels erfolgt in unserer Arbeitsgruppe durch die Stabile-Isotopen-Technik. Diese Technik beruht auf dem Einsatz von nicht-radioaktiven stabilen Isotopen, mit deren Hilfe Stoffwechselwege verfolgt und aufgeklärt werden können. Zur Unterscheidung der einzelnen Isotope und deren quantitativer Bestimmung dienen in unserer Arbeitsguppe verschiedene massenspektrometrische Verfahren (GC-MS, LC-MS/MS).
